Az optikailag aktív GVL szintézise

Az optikailag aktív GVL előállítását a LA aszimmetrikus redukciójával kívántam megvalósítani. Ehhez előzetesen biztató eredmény volt, hogy a LA redukciója a Ru/BINAP katalizátorrendszerrel sikeres volt (24. táblázat #8). Ennek alapján elvégeztem 1 mL (9,85 mmol) LA hidrogénezését királis (R)-BINAP ligandumot (15,6 µmol) és 1,56 µmol Ru(acac)3 prekurzort felhasználva, 60 bar H2 nyomáson és 140 °C-on. A reakció végén teljes konverziót értem el, azonban az ee értéke csupán 26%-nak adódott. Katalizátor hozzáadása nélkül nem tapasztaltam konverziót. Ez a reaktor anyagának inaktivitását mutatja, ami különösen fontos, ha enantioszelektív redukciót vizsgálunk, mivel a rendszerben található akirális hidrogénező aktivitás hibás eredményhez vezetne. Annak eldöntésére, hogy az ee érték változik-e az idő függvényében, a reakciót megismételtem egy mintavételezésre alkalmas, propeller keverővel ellátott 120 mL térfogatú nagynyomású reaktorban. A kísérlet alapján igazolódott, hogy a konverzió előrehaladtával az elért 23% ee érték közel állandónak tekinthetők (60. ábra).

Ismeretes, hogy királis aminok jelenlétében a Ru/BINAP katalizátorrendszerek aktivitása és szelektivitása jelentősen növelhető.^{289 , 290} Azonban esetemben a korábban NOYORI által használt, (1R,2R)-1,2-difeniletán-1,2-diamin ((R,R)-DPEN) alkalmazása nem vezetett eredményre, az ee érték a megismételt kísérletben 26,4% volt. Figyelembe véve a LA és az amin közötti sóképződéssel járó lehetséges reakciót, az elért eredmény érthető.

Annak ellenére, hogy a 23% ee értékek nem mondható kiemelkedően magasnak, legjobb ismereteim szerint a LA Ru-katalizált, segédoldószer-mentes aszimmetrikus redukcióját elsőként közöltem a szakirodalomban.

Irodalmi adatok alapján nemcsak az in situ előállított, hanem az előre preparált Ru-komplexekből kialakuló aktív specieszek is alkalmasak a különféle ketonok sztereoszelektív hidrogénezésére, továbbá tapasztalat, hogy ezek a rendszerek lényegesen nagyobb aktivitással és szelektivitással rendelkeznek. NOYORI megfigyelései alapján különböző poláris protikus oldószerekben (pl. alkoholokban) egyértelműen nagyobb enantioszelektivitás mutatható ki, mint poláris aprotikus közegekben. Például

4-fenil-2-60. ábra. A LA konverziójának és a termék ee értékének időfüggése

butanon redukciója során RuCl2[(R)-XylBINAP][(R,R)-DPEN] (1) (XylBINAP: 2,2′-bisz[bisz(3,5-dimetilfenil)foszfino]-1,1′-binaftil) alkalmazásával, etanolban 51%-os ee érhető el.²⁹⁰ Hasonlóan nagy szelektivitás értéket közöltek ciklopropil ketonok redukciójára RuCl2[(S)-XylBINAP][(R-DAIPEN] (2), [(R)-DAIPEN: (2R)-1,1-bisz(4-metoxifenil)-3-metilbután-1,2-diamin)] segítségével.²⁸⁹ Ezek alapján megkíséreltem a LA redukcióját különböző alkoholokban, valamint NOYORI eredményei alapján (CH3)3COK bázis jelenlétében, ill. annak elhagyásával, 140 °C-on és 60 bar nyomáson. Katalizátor prekurzorként az előre preparált (R,R)-DPEN- és (R,R)-DAIPEN-módosított Ru komplexeket használtam. Segédoldószer és (CH3)3COK nélkül noha 100% konverziót értem el, az enantioszelektivitás nagyon kicsi maradt (ee = 11%), ami metanol mint segédoldószer alkalmazásával és bázis jelenlétében sem mutatott emelkedést. A királis amin cseréje nem volt hatással az eneatioszelektivitásra (25. táblázat #1–4). Hasonlóképpen nem tapasztaltam érdemi változást iPrOH, magasabb szénatomszámú alkoholok és alkohol keverék bevezetésével sem. Az eredményeket a 25. táblázat #5–10 soraiban összegzem.

25. táblázat. A LA redukciója különböző királis XylBINAP-módosított Ru-katalizátorokkal^a

# Katalizátor Oldószer Bázis X_LA (%) Y_GVL (%) ee (%)

1 Ru/XylBINAP/DPEN (1) - - 100 100 11

2 Ru/XylBINAP/DPEN (1) metanol - 100 100 13

3 Ru/XylBINAP/DPEN (1) metanol (CH3)3COK 100 100 14

4 Ru/XylBINAP/DAIPEN (2) metanol - 100 100 13

5 Ru/XylBINAP/DPEN (1) etanol (CH3)3COK 50 50 17

6 Ru/XylBINAP/DPEN (1) iPrOH (CH3)3COK 96 96 1

7 Ru/XylBINAP/DPEN (1) iPrOH - 100 100 13

8 Ru/XylBINAP/DPEN (1) butanol (CH₃)₃COK 68 68 13

9 Ru/XylBINAP/DPEN (1) heptanol (CH3)3COK 100 100 3.6 10 Ru/XylBINAP/DPEN (1) etanol/iPrOH (CH3)3COK 100 100 10

a Körülmények: 1 mL (9,8 mmol) LA, 1,4 mL oldószer, T = 140 °C, t = 20 h, p = 60 bar, katalizátor: 0,006 mmol, S/C = 1600.

Az egyfogú ligandumokhoz hasonlóan a királis difoszfinok esetében is a biaril váz elektronikus és sztérikus tulajdonságai befolyásolhatják a katalizátor aktivitását és szelektivitását. ²⁹¹ SAITO igazolta, hogy a hidroxiaceton mint dialkilketon modellvegyület hidrogénezése során az enantioszelektivitást a ligandumszerkezet döntően befolyásolja.

BINAP esetében 89%, BIPHEMP esetében 92,5% és MeO-BIPHEP esetében 96% ee értékeket ért el. A kutatócsoport egy új ligandum, a SEGPHOS (61. ábra (3)) kifejlesztése után a SEGPHOS-módosított Ru-katalizátorokkal a fenti reakcióra kiemelkedő enantioszelektivitást (ee = 99,5%) közölt.²⁹² Ezek alapján megvizsgáltam a különböző előre

kereskedelemben beszerezhető SEGPHOS-módosított Ru katalizátorok aktivitását és szelektivitását a LA redukciójában. Az irodalmi előzmények szerint az összehasonlító reakciókat metanolban végeztem MeOH:LA = 1,4:1 (V/V) aránynál. A mononukleáris komplexek esetében sem a SEGPHOS, sem DM-SEGPHOS, sem pedig a DTMB-SEGPHOS (61. ábra (4–8)) alapú katalizátorokkal nem lehetett jelentősebb enantioszelektivitást elérni. Az ee értékek egyetlen esetben sem haladták meg a 20%-ot (26.

táblázat #1–6). Abban az esetben, amikor a dinukleáris (R)-[(RuCl(SEGPHOS))2(µ-Cl)3]^– [NH2Me2]⁺ katalizátor prekurzort alkalmaztam (61. ábra (9)), 56%-os enantiomertöbbletet értem el hasonló körülmények között (26. Táblázat #7). Ez az érték 4,5-szer, ill. 2,5-szer nagyobb mint a Noyori-katalizátorral metanolban, ill. a Ru/BINAP rendszerrel segédoldószer-mentes körülmények között elértek. p = 60 bar, katalizátor: 0,004 mmol, S/C = 2400. A LA hozam minden esetben 100% volt.

Ismert, hogy a reakcióközeg jellege, azaz az oldószer jelentős hatással van a homogén királis katalizátorok sztereoszelektivitására. Ennek megfelelően összehasonlítottam a különböző oldószerek hatását az ee értékekre 60 bar H2 nyomást és 140 °C hőmérsékletet alkalmazva. Minden oldószer esetében 100% konverziót értem el, azonban az enantioszelektivitás értékeket jelentősen befolyásolta az oldószer. Az irodalmi adatokkal

61. ábra. SEGPHOS ligandum és SEGPHOS ligandum-alapú katalizátorok

O

egyezően alkoholokban nagyobb ee értékeket kaptam. Aprotikus közegekben, pl. etilén-, vagy propilén-karbonát, valamint segédoldószer-mentes rendszerben a reakció gyakorlatilag racém GVL képződéséhez vezetett. A legmagasabb ee értéket (56%) metanolban értem el.

Abban az esetben, ha a MeOH:LA térfogatarányt 1,4-ről 0,7-re csökkentettem, az ee érték kismértékben, 56%-ról 43%-ra csökkent. 3 mL oldószer esetén az ee gyakorlatilag nem változott (55%). Feltételezhető tehát, hogy a protikus közegnek kulcsszerepe van a katalitikusan aktív speciesz képződésében és/vagy stabilitásának megtartásában. Az eredmények egyeznek SAITO alifás ketonokra közölt megfigyeléseivel.²⁹² Az oldószerek hatását tovább vizsgálva (62. ábra)

megállapítható, hogy segédoldószer-mentes körülmények, diklórmetán és scCO2 közegekben gyakorlatilag nem megy végbe reakció. Metanol helyett magasabb szénatomszámú alkoholok alkalmazása során pedig kisebb ee értékek voltak kimutathatók. Az eredmények összhangban vannak SAITO

ketonok hidrogénezésére közölt eredményeivel.²⁹²

A hőmérséklet szintén jelentős befolyásoló tényező. Irodalmi adatok alapján a Ru-katalizált aszimmetrikus redukciók jellemzően alacsonyabb (20–

40 °C), a SEGPHOS tartalmú rendszerek ettől kissé magasabb (65–90 °C) hőmérséklet tartományban mennek végbe. Megjegyzendő, hogy a metil- és etil-levulinát Noyori-katalizátorral végzett redukciója már 30 °C-on is végbement. ²⁹³ Esetemben 80 °C alatt

gyakorlatilag nem történt átalakulás és 80 °C-on is 20 h alatt csupán 8%-os volt a konverzió.

120 °C-on már 60% konverzió és 43% ee volt kimutatható. A maximális ee eléréséhez ilyen körülmények mellett 150 °C-on volt lehetőség, további hőmérsékletemelkedés már szelektivitáscsökkenéshez vezetett (63. ábra).

62. ábra. A különböző oldószerek hatása az enantiomertöbbletre p = 60 bar, RPM = 400,

[Ru] = 0,004 M

63. ábra. A hőmérséklet hatása a konverzióra és az enantiomertöbbletre LA = 9.8 mmol, MeOH = 1,4 mL,

p = 60 bar, RPM = 400, [Ru] = 0,004 M

VINOGRADOV és csoportja a LA redukcióját Ru/BINAP-HCl katalizátorrendszer segítségével EtOH oldószerben vizsgálta. Igazolta, hogy a reakció a várakozásoknak megfelelően, az in situ képződő metil-levulináton keresztül megy végbe.²⁹⁴ Nem teljes konverzió esetén a reakcióelegyben csak észtert, GVL-t és etanolt mutatott ki. Annak eldöntésére, hogy esetemben a reakció a LA direkt redukcióján, vagy metil-levulináton keresztül történik, 9,8 mmol metil-levulinátot redukáltam 1,4 mL metanolban (S)-[(RuCl(SEGPHOS))2(µ-Cl)3]^–[NH2Me2]⁺ katalizátorral azonos körülmények között (140 °C, 60 bar). A LA-hoz hasonlóan, a levulinát teljes konverzióját elértem, azonban a metil-[(S)-4-hidroxipentenoát] ee értéke csupán 27%-nak adódott. Fontos megemlíteni továbbá, hogy a LA redukcióját követően a reakcióelegyben metil-levulinát, ill. metil-(4-hidroxipentenoát) jelenléte nem volt kimutatható. Hozzáteszem, hogy a metil-levulinát redukciója már alacsonyabb hőmérsékleten is teljes konverzióval megvalósítható.^295,296 Ezek alapján megállapítható, hogy a LA aszimmetrikus redukciója a bemutatott körülmények mellett, metil-levulinát képződése nélkül, közvetlenül megy végbe, amelyre vonatkozólag korábban nem közöltek adatokat az irodalomban.

A reakció optimálásának befejező lépéseként a katalizátorkoncentráció szelektivitásra gyakorolt hatását vizsgáltam meg [Ru] = 0,002–0,016 M tartományban. Meglepő módon azt tapasztaltam, hogy a koncentráció emelésével az enantioszelektivitás növekszik, amelynek eredményeképpen az optimalizált rendszer 100% LA konverzió mellett 82%

enantiomertöbblettel rendelkező (S)-GVL előállítását tette lehetővé. A katalizátor mennyiségét 0,016 M érték fölé emelve további ee emelkedést nem lehetett kimutatni.

Annak eldöntéséhez, hogy a katalizátor alkalmas-e nem analitikai tisztaságú LA enantio-szelektív redukciójára, a korábbiakban bemutatottak szerint 4 g (22,2 mmol) D-fruktózt 2 M kénsavban 170 °C hőmérsékleten átalakítottam LA-vá. A keletkezett barna termékből 1 mL-t 1,4 mL metanolban feloldva (S)-[(RuCl(SEGPHOS))2(µ-Cl)3]^–[NH2Me2]⁺ katalizátorral [Ru]

= 0,016 M, 60 bar H2 nyomáson, 20 h reakcióidővel, 150 °C-on redukáltam. A reakció során 100% konverzió mellet 75% enantiomertöbblettel rendelkező (S)-GVL tudtam előállítani.

Hasonló eredményt kaptam biomassza hulladék feldolgozásával előállított LA átalakítása során is. Az optimált körülmények mellett a termék ee értéke 78% volt.

A kísérletek reprodukálhatóságát mind a 26. táblázat #7 alatt megadott, mind pedig a 64.

ábrán bemutatott ee = 82% eredményt szolgáltató kísérletek megismétlésével ellenőriztem.

A kontroll mérésekben 55% és 83% enantiomertöbbletet kaptam, így az eredményeket reprodukálhatónak ítéltem. Utóbbi esetben a (S)-GVL desztillációval történő izolálása 62%

hozammal történt.

Összegzésként megállapítható, hogy a LA segédoldsószer nélkül Ru(acac)3

prekurzorból és (S)-BINAP ligandumból in situ előállított katalizátorrendszerrel, 140 °C hőmérsékleten és 60 bar H2

nyomáson 100% konverzió és ee = 26%

mellett alakítható (S)-GVL-ná. Az in situ előállított katalizátor helyett az előre preparált (S)-[(RuCl(SEGPHOS))2 (µ-Cl)3]^–[NH2Me2]⁺ segítségével 150 °C hőmérsékleten és szintén 60 bar H2

nyomáson 100% konverzió mellett a

termék enantiomertöbblete 82%-ra emelhető. A katalizátor az ee érték jelentős csökkenése nélkül alkalmas nem analitikai tisztaságú LA redukciójára is azonos körülmények között. A LA direkt, segédoldószer-mentes redukcióját elsőként közöltem a szakirodalomban.

5.2.3 A levulinsav heterogén katalitikus hidrogénezése folyamatos áramlásos reaktorban