Aszimmetrikus hidroformilezés vizsgálata

A GVL homogén katalitikus reakciókban oldószerként való alkalmazhatóságát egy gyógyszeripari szempontból is releváns reakció, az enantioszelektív hidroformilezés vizsgálatával kezdtem. A termékként kapott optikailag aktív aldehidek királis építőelemekként használhatók további szintézissémákban.³⁵¹ Ezek között a legfontosabbak a különböző vinil aromásokból származtatott királis aldehidek, melyek a nem-szteroid típusú gyulladáscsökkentő hatóanyagok pl. ibuprofén, ketoprofén, szuprofén vagy naproxén potenciális alapanyagai lehetnek.^{352 , 353} Az átalakításra a különböző királis foszfinokkal módosított platina- és ródium-alapú katalizátorrendszerek a legalkalmasabbak. ^{354 , 355} Megfelelő ligandummódosítással a reakció alternatív oldószerekben pl. víz ³⁵⁶ és CO2357 is kivitelezhető, azonban biomassza alapú oldószerben a reakciót ezidáig még nem vizsgálták.

Ennek lehetőségét C2 szimmetriájú ditercier foszfin- ((S,S)-BDPP, (R)-BINAP, (R,R)- DIOP, (R)-QUINAP, (R)-SEGPHOS, (S)-DM-SEGPHOS, (S)-DTMB-SEGPHOS) és centrális, valamint planáris kiralitással rendelkező (Rc,Sp)-JOSIPHOS ligandumok (93. ábra) segítségével módosított Pt- és Rh-alapú katalizátorrendszerrel, sztirol modellvegyületen végeztem.

Elsőként a Pt-alapú rendszereket vizsgáltam. A hidroformilezési kísérletek előtt a PtCl2(PhCN)2 prekurzor és a megfelelő foszfinligandumok reakciójában keletkező PtCl2(P2) komplexek (94. ábra 1.) szerkezeteit vizsgáltam meg GVL-ban. A ³¹P NMR kétséget kizáróan igazolta, a síknégyzetes szerkezetű PtCl2(P2) komplexek keletkezését. Kihasználva mind a PtCl2(P2) komplexek, mind pedig az SnCl2 kiváló oldhatóságát GVL-ben, a továbbiakban előállítottam a megfelelő PtCl(SnCl3)(P2) triklorosztannáto-komplexet (94.

ábra 2.). Képződésüket a ³¹P NMR spektrumban egyértelműen jelzi a megfelelő foszforatom

magasabb kémiai eltolódása, valamint az ónnal transz helyzetű foszfor (PB) és a Pt között mért, a tisztán klorokomplexekhez képest kisebb ¹⁹⁵Pt–³¹P csatolási állandója. JOSIPHOS ligadummal a két izomer mólaránya (95. ábra I. és II.) oldatfázisban I:II = 2:1 volt. A

várakozásnak megfelelően a GVL Pt központi atomhoz történő koordinációját a vizsgálati körülmények között nem lehetett kimutatni. A komplexek adatait a 39. táblázatban foglaltam össze. A GVL-ban meghatározott kémiai eltolódások és a csatolási állandók a BDPP ligandum alkotta komplexek esetében (39. táblázat #1 és 5 ill. #4) kiváló egyezést mutatnak a korábban klórozott szénhidrogénekben, pl. d2-diklórmetánban vagy d-kloroformban meghatározott értékekkel, amelyeket a táblázatban szintén feltüntettem.^358,360

Az eredmények alapján javasolható, hogy a GVL megfelelő biomassza alapú oldószer lehet átmenetifém-komplexek szerkezetének meghatározására, mellyel kapcsolatos további kutatómunka jelenleg is folyamatban van.

Miután a katalitikusan aktív Pt-komplexek prekurzorainak keletkezését igazoltam, elvégeztem a sztirol (1 mmol) aszimmetrikus hidroformilezését GVL-ban (5 mL). A katalizátor PtCl2(PhCN)2 (0,005 mmol), a megfelelő királis difoszfin (0,005 mmol) és SnCl2

(0,01 mmol) reakciójából in situ keletkezett. A konvencionális oldószerrel történő

94. ábra. A PtCl2(P2) és PtCl(SnCl3)(P2) komplexek előállítása

95. ábra. PtCl(JOSIPHOS)(SnCl3) komplexek szerkezete

PtCl2(PhCN)2 + PA PA

PtCl(SnCl₃)(R_c,S_p)-JOSIPHOS Cl Pt SnCl3

PtCl(SnCl3)(Rc,Sp)-JOSIPHOS SnCl3 Pt Cl

(I) (II)

összehasonlításhoz, a hidroformilezéshez leggyakrabban használt oldószert, a toluolt választottam. A különböző ligandumokkal elért eredményeket a 40. táblázatban foglaltam össze a következők szerint: BDPP #1–4, BINAP #5–18, SEGPHOS #19–20, DM-SEGPHOS #21–26, DTMB-DM-SEGPHOS #27–31 és JOSIPHOS #32–36.

Általánosan megállapítható, hogy standard oxo-körülmények alatt (80 bar CO:H2 = 1:1, DTMB-SEGPHOS tartalmú katalizátor aktivitása mindkét oldószerben jelentősen elmaradt a Pt-alapú rendszerekhez képest.^361–364

40. táblázat. A sztirol Pt-katalizált aszimmetrikus hidroformilezése^a

# Ligandum oldószer T

39. táblázat. A Pt(II)-komplexek ³¹P NMR adatai GVL-ban^a

# Komplex d(P_A) képest transz helyzet, ^cPA: a szerkezetből adódóan kémiailag különböző foszforatomok. ^dRef: 361,362, ^eRef: 363

96. ábra. A sztirol Pt-katalizált aszimmetrikus hidroformilezése

P_B

# Ligandum oldószer T

B: 2-fenilpropanal, C: 3-fenilpropanal, D: etilbenzol.

aReakciókörülmények: Pt/sztirol = 1/100, Pt/SnCl2 = 1/2; p(CO) = p(H2) = 40 bar, sztirol 1 mmol, oldószer: 5 mL. összehasonlítva mindkét oldószer esetén a 80–88% közötti tartományban voltak.

Alacsonyabb hőmérsékleten BDPP ligandum alkalmazásával azonban GVL-ban ennél kismértékben nagyobb értékek voltak kimutathatók (#2 és 4). A hidrogén parciális

nyomásának hatása jelentősen függ a ligandumtól. Míg BINAP esetében kétszeres hidrogén parciális nyomás esetén – 40 bar CO nyomás mellett – kisebb aldehid szelektivitást kaptam (#12 és 15), addig DTMB-SEGPHOS esetén, kis konverzió mellett ugyan, de ellentétes hatást tapasztaltam (#29–30).

A regioszelektivitás (Rbr) értékek – a Pt-tartalmú rendszereknek megfelelően^361–364 – a normál aldehidek nagyobb arányú keletkezését igazolták és GVL-ban átlagosan 10%-kal kisebbek voltak, mint toluolban. Míg az alternatív oldószerben általánosan 30% alatti értékek voltak elérhetőek, addig a toluolban kapottak (pl. BINAP: 36-48%, DM-SEGPHOS:

36–46%) megfelelnek az irodalmi adatoknak. Mindezek alapján a parciális nyomások regioszelektivitásra gyakorolt hatása nem állapítható meg egyértelműen.

A vizsgált katalizátorok minden esetben igen mérsékelt enantioszelektivitást mutattak, azonban a GVL-ben végzett reakciók során több esetben, különösen kisebb konverzióknál, kissé nagyobb ee értékeket kaptam. Kiemelendő, hogy a korábban (S,S)-BDPP esetében tapasztalt enantioszelektivitás hőmérséklet függését, miszerint a kisebb hőmérséklet az (S)-2-fenilpropanal, a magasabb hőmérséklet pedig az (R)-2-fenilpropanal képződésének kedvez,^361,362 GVL-ban nem lehetett kimutatni. Továbbá (S,S)-BDPP és (S)-BINAP esetében GVL-ban, a toluollal ellentétben, mindkét esetben (S)-2-fenilpropanal keletkezett. A hidrogén parciális nyomásának hatása az enantioszelektivitásra nem volt kimutatható. Fontos megjegyezni, hogy a reakciót királis (S)-GVL-ban megismételve az enantioszelektivitás értékek összevethetők a racém GVL-ban mértekkel, tehát a királis oldószer esetleges pozitív hatása nem mutatható ki.

A Pt/Sn/BINAP-alapú katalizátor elválasztására és újrafelhasználására vonatkozóan, a korábban a Ru/DPPB katalizátornál alkalmazott eljárást alkalmaztam. A reakciót követően 10 Hgmm nyomáson az illékony komponensek eltávolítása után visszamaradt sűrű, katalizátort tartalmazó maradék oldható volt GVL-ban, így újrafelhasználtam egy következő reakcióban. Sajnos a konverzió csökkenése a rendszer aktivitásának a csökkenését jelezte. A negyedik körben az aktivitás a harmadára esett vissza. A "használt katalizátor" ³¹P NMR vizsgálata kimutatta, hogy az elegyben csak PtCl2(BINAP) komplex van jelen. A PtCl(SnCl3)(BINAP) komplex hiánya magyarázhatja a csökkenő aktivitást. Ezen felül sem szabad BDPP, sem BDPP-oxid jelenléte nem volt kimutatható. A szelektivitás értékekben jelentős változás nem következett be. Az újrafelhasználásra vonatkozó adatokat a 41.

táblázatban mutatom be.

Összegzésként elmondható, hogy a GVL alkalmas reakcióközeg lehet a PtCl(SnCl3)(P2) katalizált aszimmetrikus hidroformilezésre. Noha a szelektivitás értékek összemérhetők, a katalizátorok aktivitása elmarad a toluolban mint referencia oldószerben tapasztaltakétól.

A Pt-alapú katalizátorok után áttértem a Rh-alapú rendszerek vizsgálatára, melyhez szintén sztirol (1 mmol) modellvegyületet használtam. A katalizátor [Rh(nbd)Cl]2 (0,005 mmol), a megfelelő királis difoszfin (0,001 mmol) reakciójából 5 mL GVL-ban in situ keletkezett (97. ábra). Királis ligandumként a 93. ábrán feltüntetettek közül (S,S)-BDPP-t, (R)-BINAP-t, (Rc,Sp)-JOSIPHOS -t, (R,R)-DIOP-t, (R)-QUINAP-t, SEGPHOS-t és (S)-DM-SEGPHOS-t használtam. Referencia oldószerként ebben az esetben is toluolt alkalmaztam. Az eredményeket a 42. táblázatban foglalom össze.

A királis ligandumok vizsgálata előtt elvégeztem a reakciót akirális lidandumokkal, úgymint PPh3 és DPPB (#1–5). A reakció mindkét oldószerben sikeresen végbement, azonban a Pt-alapú rendszerekhez hasonlóan az aktivitás GVL-ban itt is alacsonyabbnak bizonyult. Míg a kemoszelektivitás értékekben lényeges különbség nem tapasztalható, addig GVL-ban a normál aldehidek képződése kedvezményezettebbnek adódott.

A királis foszfinok közül az (S,S)-BDPP-nal végzett kísérletek eredménye (#6–18) alapján az aktivitások GVL-ban egyértelműen alacsonyabbak, mint toluolban, amely feltételezhetően a GVL koordináló tulajdonságának köszönhető.

42. táblázat. A sztirol Rh-katalizált hidroformilezésének vizsgálata^a

# Ligandum Oldószer T

97. ábra. A sztirol Rh-katalizált aszimmetrikus hidroformilezése 41. táblázat. A Pt/BINAP/SnCl₂ katalizátor újrafelhasználásának vizsgálata^a

Ciklus Xsztirol Rc (%) Rbr (%) ee (%)

# Ligandum Oldószer T

B: 2-fenilpropanal, C: 3-fenilpropanal, D: etilbenzol. ^aKörülmények (eltérés jelezve): Prekurzor: [Rh(nbd)Cl]2, Rh/Ligandum/sztirol = 1/1/100, 1 mmol sztirol, oldószer: 5 mL. ^b,c,dLásd 40. táblázat lábjegyzet. ^eRh:Ligandum = 1:3

fRh(CO)2(acac) prekurzor.

NOZAKI³⁶⁵ és AYERS³⁶⁶ hasonló megfigyeléseket közölt THF oldószerben végzett kísérletek esetében. A [Rh(nbd)Cl]2 helyett Rh(CO)2(acac) alkalmazása esetén is szinte azonos aktivitás és szelektivitás volt elérhető (#7–8).

Az aldehidképződésre vonatkozó kemoszelektivitás értékek GVL-ban is kiválóak (Rc >

99%), azonban jelentősen nagyobb hidrogén parciális nyomás esetén az érték a várakozásnak megfelelően alacsonyabb (#14–15).

A regioszelektivitás értékek (Rbr) mindkét oldószerben gyakorlatilag azonosak. A hőmérséklet változtatásának hatását a kemoszelektivitásra nem sikerült kimutatni, azonban mindkét oldószerben a regioszelektivitás kisebb hőmérsékleten kismértékben nagyobb (#6 és 9, ill. #16 és 18.). A nyomás jelentős befolyásoló hatása a regioszelektivitásra szintén nem volt tapasztalható egyik közeg esetében sem.

Az enantioszelektivitás értékek mindkét oldószerben nagyon alacsonyak, Rh:BDPP = 1:3 esetben GVL-ban is mindösszesen 9% (#12 és 13).

Hasonló következtetések (kisebb aktivitás GVL-ban, hasonló kemo- és regioszelektivitás) vonhatók le a további királis difoszfinok esetében is (#19–38). A SEGPHOS típusú ligandumokkal módosított Rh-katalizátorok aktivitása a Pt-alapú rendszereknél tapasztaltakhoz hasonlóan kisebb.

Izopropenilbenzol (a-metil-sztirol) hidroformilezése során (98. ábra), BDPP és BINAP ligandumokkal elvégezve az átalakítást lényegesen alacsonyabb aktivitást tapasztaltam. A kemoszelektivitás BINAP esetében mindkét oldószerben kimagasló értékű (> 99%) volt (43.

táblázat). Amíg a kemoszelektivitás értékek kimagaslónak adódtak, a reakciók gyakorlatilag racém elegy képződéséhez vezettek.

98. ábra. Az a-metil-sztirol hidroformilezése

43. táblázat. Az a-metil-sztirol (E) Rh-katalizált hidroformile-zésének vizsgálata^a

# Ligandum Oldószer X_E

(%)

bR_c (%)

cR_lin (%)

1 BDPP GVL 9,2 95 >99

2 BDPP toluol 44,6 77 >99

3 BINAP GVL 3,6 >99 >99

4 BINAP toluol 23,1 >99 >99

F: 2-fenil-2-metilpropanal, G: 3-fenilbutanal, H: izopropilbenzol.

a Körülmények: Rh/ligandum/E = 1/1/100, 1 mmol E, p(CO)=p(H2)= 40 bar;

oldószer: 5 mL. ^bKemoszelektivitás (aldehid, F, G). [(mol F + mol G)/(mol F + mol G + mol H) × 100]. ^cRegioszelektivitás (normál aldehid G). [mol G/(mol G + mol F) × 100]. T = 60 °C, t = 24 h

+ CO + H₂

* CHO

+ +

(E) (F) (G) (H)

[Rh(nbd)Cl]₂ CHO

oldószer: GVL 60 °C, 80 bar CO:H₂

BDPP vagy BINAP

A sztirol típusú modellvegyületeken túl a reakciót megvizsgáltam egyéb szubsztrátumokra, úgymint dimetil-itakonát (99. ábra I) és (R)-limonén (100. ábra M) lehetséges átalakítására is. Dimetil-itakonát esetében, az eddigiekkel ellenkezőleg, GVL-ben még alacsonyabb hőmérsékleten is magasabb aktivitást tapasztaltam. A kemoszelektivitás értékek azonban alacsonynak bizonyultak (44. táblázat), valamint magasabb hőmérsékleten túlnyomórészt a C=C kettőskötés redukciója következett be. Az enantioszelektivitás értékek

minden esetben nagyon alacsonyak voltak, nem haladták meg a 3%-ot. (R)-Limonén esetében a teljes konverzió eléréséhez, a fentiekhez hasonlóan hosszabb (20 h) reakcióidőre volt szükség GVL-ban. Mind a BDPP, mind pedig a BINAP ligandummal jó kemoszelektivitást és kiváló regioszelektivitást tapasztaltam. Utóbbi jó egyezést mutat a korábban Pt-katalizált hidroformilezés eredményével.³⁶⁷ A diasztereo-szelektivitás értékek mindkét ligandum esetén alacsonynak adódtak (45. táblázat).

99. ábra. A dimetil-itakonát hidroformilezése

44. táblázat. A dimetil-itakonát (I) Rh-katalizált hidroformilezésének vizsgálata^a

# Ligandum Oldószer T

J: dimetil-(2-formil-2-metilszukcinát), K: dimetil-[2-(formilmetil)szukcinát], L: dimetil-(2-metil-szukcinát). ^a Körülmények: Rh/ligandum/I = 1/1/100, 1 mmol I, p(CO)=p(H2)= 40 bar; oldószer: 5 mL. ^b Kemoszelektivitás (aldehid, J, K). [(mol J + mol K)/(mol J + mol K + mol L) × 100]. ^c Regioszelektivitás (normál aldehid K). [mol K/(mol J + mol K) × 100]

100. ábra. Az (R)-limonén hidroformilezése

O

Összegzésként megállapítható, hogy a GVL alkalmas biomassza alapú oldószer különböző olefinek foszfinligandummal módosított Rh-katalizált hidroformilezésének kivitelezésére. Toluollal mint referencia oldószerrel összehasonlítva a katalizátorok aktivitása GVL-ban mint koordináló oldószerben alacsonyabb, azonban a reakciók szelektivitása összemérhető a konvencionális oldószerben elért értékekkel.

In document Biomassza alapú platform molekulák előállítása és alkalmazása (Pldal 110-119)