Voko ZoltaÂn
A metaanalõÂzis fogalma, jelentoÍseÂge
Az alkalmazott orvosi kutataÂs tudomaÂnyos eredmeÂ-nyei oÂriaÂsi mennyiseÂgben eÂs elteÂroÍ minoÍseÂgben szuÈ-letnek. A bizonyõÂteÂkon alapulo orvoslaÂs korszakaÂban az eredmeÂnyeknek a koraÂbbiakhoz keÂpest leÂnyege-sen gyorsabban kell beeÂpuÈlniuÈk a gyakorlati orvoslaÂs tudaÂsbaÂzisaÂba. Ehhez elengedhetetlen a kutataÂsi eredmeÂnyek (¹bizonyõÂteÂkokº) rendszeres eÂs kritikus eÂrteÂkeleÂse, oÈsszegzeÂse. Az oÈsszegzeÂsnek toÈbbfeÂle moÂdja lehet. Az eredeti vizsgaÂlati eredmeÂnyek jel-lemzoÍen kvantitatõÂvak, ezeÂrt az elmuÂlt eÂvtizedekben megnoÈvekedett az igeÂny, hogy ezeket az eredmeÂnye-ket kvantitatõÂv formaÂban lehessen hitelesen eÂs hateÂ-konyan oÈsszesõÂteni. A metaanalõÂzis az azonos kutataÂsi keÂrdeÂseket hasonlo moÂdszertannal vizsgaÂlo vizsgaÂla-tok eredmeÂnyeinek kvantitatõÂv oÈsszegzeÂse. ToÈbbnyire az eredeti koÈzlemeÂnyek kritikus elemzeÂseÂn eÂs a koÈ-zoÈlt eredmeÂnyek statisztikai szinteÂziseÂn alapul. A me-taanalõÂzis a vizsgaÂlatok vizsgaÂlata. A meme-taanalõÂzisek doÈntoÍ toÈbbseÂge az eredeti vizsgaÂlatok eredmeÂnyei-nek oÈsszevonaÂsaÂn alapul. Nem az eredeti vizsgaÂlatok individuaÂlis adatainak uÂjraelemzeÂseÂn, hiszen ezek toÈbbnyire nem eleÂrhetoÍek. Ez utoÂbbit is metaanalõÂzis-nek szokaÂs nevezni, de moÂdszertanilag ez inkaÂbb a toÈbb centrumban bonyolõÂtott vizsgaÂlat elemzeÂseÂhez aÂll koÈzel, nem pedig az ebben a fejezetben bemuta-taÂsra keruÈloÍ elemzeÂsi moÂdszerekhez.
A vizsgaÂlatok eredmeÂnyeinek szisztematikus oÈsz-szegzeÂse azeÂrt is szuÈkseÂges, mert a hasonlo keÂrdeÂst vizsgaÂlo kutataÂsok sokszor oÈnmagukban nem konk-luzõÂvak, vagy eredmeÂnyeik ellentmondoÂak.
A tudomaÂnyos eredmeÂnyek szisztematikus szinteÂ-ziseÂnek elmulasztaÂsa suÂlyos koÈvetkezmeÂnyekkel jaÂr-hat. Az ismeretek keÂsedelmes felhasznaÂlaÂsa miatt
peÂldaÂul tovaÂbb fennmaradnak helytelen gyakorla-tok, eÂs hataÂsos teraÂpiaÂk megkeÂsve keruÈlnek beveze-teÂsre.
Ugyan ez a fejezet a klinikai kutataÂs teruÈleteÂn veÂg-zett metaanalõÂzisek moÂdszertanaÂval foglalkozik, a moÂdszertant maÂs tudomaÂnyteruÈleten (pl. pszicholoÂ-gia) is alkalmazzaÂk. Az orvostudomaÂny teruÈleteÂn veÂgzett metaanalõÂzisek tuÂlnyomo toÈbbseÂge kõÂseÂrletes intervencioÂs vizsgaÂlatok metaanalõÂzise, kisebb reÂszuÈk megfigyeleÂses vizsgaÂlatokeÂ. A metaanalõÂzis moÂdszer-tanaÂt leÂnyegesen nem befolyaÂsolja, hogy az eredeti vizsgaÂlatok kõÂseÂrletesek vagy megfigyeleÂsesek.
Statisztikai eÂrtelemben a metaanalõÂzis leÂnyege a becsleÂs pontossaÂgaÂnak a noÈveleÂse. Az alkalmazott orvosi kutataÂsok eredmeÂnyei toÈbbnyire valamilyen kapcsolat eroÍsseÂgeÂt kifejezoÍ parameÂterek (relatõÂv/jaÂ-ruleÂkos kockaÂzat, relatõÂv/jaÂ(relatõÂv/jaÂ-ruleÂkos veszeÂly, abszoluÂt/
relatõÂv kockaÂzat csoÈkkeneÂs stb.) becsleÂsei, az uÂn. ha-taÂsmeÂroÍ mutatoÂk (kumulatõÂv incidenciahaÂnyados, in-cidenciaaraÂnyszaÂm haÂnyados, eseÂlyhaÂnyados stb.). A modern metaanalõÂzisek soraÂn az eredeti mutatoÂkat vonjaÂk oÈssze egy oÈsszevont mutatoÂba, vagy pedig, amennyiben az eredetiek nagyon kuÈloÈnboÈzoÍek, he-terogeÂnek, akkor a kuÈloÈnboÈzoÍseÂg okait tanulmaÂ-nyozzaÂk. Az oÈsszevonaÂs eredmeÂnyekeÂppen sokkal pontosabb lesz a becsleÂs, mint az egyes eredeti vizs-gaÂlatok eseteÂn. A heterogenitaÂs tanulmaÂnyozaÂsaÂnak pedig az az eÂrtelme, hogy azonosõÂtsanak olyan teÂ-nyezoÍket, amelyek befolyaÂsoljaÂk egy kezeleÂs hataÂ-sossaÂgaÂt, vagy moÂdosõÂtjaÂk egy kockaÂzati teÂnyezoÍ ha-taÂsaÂt. A metaanalõÂzisek kivitelezeÂse soraÂn a foÍ kihõÂvaÂst az jelenti, hogy a pontossaÂg noÈveleÂseÂnek ne essen aÂldozatul a hitelesseÂg.
A modern metaanalõÂzisek toÈrteÂneti eloÍzmeÂnyei, naiv moÂdszerek
A metaanalõÂzis a narratõÂv szemleÂtoÍl eredeztethetoÍ.
Ezekben az adott szakma elismert szakembere(i) oÈsszegzi(k) az adott keÂrdeÂs szempontjaÂboÂl aÂltaluk relevaÂnsnak õÂteÂlt szakirodalmat. Ez a moÂdszer egy-reÂszt szubjektivitaÂsa, maÂsegy-reÂszt a transzparencia hiaÂ-nya miatt aggaÂlyos. Ezt felismerve, az 1980-as eÂvek koÈzepeÂtoÍl kezdve kezdtek el terjedni a kvantitatõÂv szisztematikus szemleÂk, a metaanalõÂzisek. A kuÈloÈn-boÈzoÍ originaÂlis vizsgaÂlattõÂpusokhoz hasonloÂan, ma maÂr a metaanalõÂzisek tudomaÂnyos koÈzleÂseÂre vonat-kozoÂan is leÂteznek nemzetkoÈzi iraÂnyelvek, amelye-ket a tudomaÂnyos folyoÂiratok szerkesztoÍseÂgei szaÂ-mon is keÂrnek a szerzoÍkoÈn.
A metaanalõÂzisek moÂdszertana napjainkban is gyorsan fejloÍdik. AlkalmazaÂsaÂnak hajnalaÂn statiszti-kailag hibaÂs, naiv moÂdszereket is gyakran alkalmaz-tak. A korai moÂdszerek koÈze tartozott annak vizs-gaÂlata, hogy az oÈsszes vizsgaÂlat haÂnyad reÂszeÂben mutattak ki statisztikailag szignifikaÂns hataÂst.
Amennyiben a vizsgaÂlatok toÈbbseÂgeÂben igen, akkor arra koÈvetkeztettek, hogy valoÂban leÂtezik a hataÂs, ellenkezoÍ esetben pedig arra, hogy nem. Ez, azon tuÂlmenoÍen, hogy teljesen hibaÂsan eÂrtelmezi a statisz-tikai hipoteÂzis vizsgaÂlat eredmeÂnyeÂt, azeÂrt is helyte-len, mert a p-eÂrteÂk nemcsak a hataÂs nagysaÂgaÂtoÂl, ha-nem a vizsgaÂlat nagysaÂgaÂtoÂl is fuÈgg. Kis vizsgaÂlatok, amelyeknek statisztikailag nem szignifikaÂns az ered-meÂnye nagy pozitõÂv eÂs negatõÂv hataÂssal is kompatibi-lisak. MaÂskeÂppen fogalmazva, a hataÂsra vonatkozo bizonyõÂteÂk hiaÂnya nem bizonyõÂteÂk a hataÂs hiaÂnyaÂra.
HasonloÂan hibaÂs moÂdszer az eredeti p-eÂrteÂkek vala-mifeÂle statisztikai oÈsszevonaÂsa. Ezzel a moÂdszerrel az a probleÂma, hogy a hataÂs nagysaÂgaÂroÂl nem lesz informaÂcioÂnk. OÈ nmagaÂban egy oÈsszevont p-eÂrteÂk
nem eÂrtelmezhetoÍ a hataÂsmeÂroÍ parameÂter becsuÈlt eÂrteÂke neÂlkuÈl. MaÂrpedig, ha csak a p-eÂrteÂket vonjaÂk oÈssze, akkor az utoÂbbi nem aÂll rendelkezeÂsre. Elter-jedt hibaÂs moÂdszer volt a vizsgaÂlatspecifikus hataÂsm-eÂroÍ mutatoÂk helyett az uÂgynevezett 22-es kontin-genciataÂblaÂzatokban leÂvoÍ (13.1. taÂblaÂzat) szaÂmok oÈsszevonaÂsa egy taÂblaÂzatba, eÂs ennek alapjaÂn az oÈsz-szevont mutato kiszaÂmõÂtaÂsa.
MoÂdszertanilag ez sem helyes, mert az egyes vizs-gaÂlatokban eÂszlelthez keÂpest akaÂr ellenteÂtes iraÂnyu oÈsszefuÈggeÂst is kaphatunk. A jelenseÂget a statisztikai irodalomban Simpson-paradoxonnak nevezik (13.2.
taÂblaÂzat).
A peÂldaÂban az expozõÂcio noÈvelte a betegseÂg kockaÂ-zataÂt mind az 1. mind a 2. vizsgaÂlatban, ugyanakkor az oÈsszevont adatokon veÂgzett elemzeÂs szerint csoÈk-kentette. Ennek oka az exponaÂltak eÂs a nem expo-naÂltak kiegyensuÂlyozatlan araÂnya a keÂt vizsgaÂlatban.
MõÂg az exponaÂltak zoÈme a 2. vizsgaÂlatboÂl szaÂrma-zott, ahol az alapkockaÂzat alacsonyabb volt, addig a nem exponaÂltak zoÈme a 1. vizsgaÂlatboÂl szaÂrmazott, ahol az alapkockaÂzat magasabb volt.
A metaanalõÂzis leÂpeÂsei
A metaanalõÂzis megtervezeÂse az eredeti vizsgaÂlatok tervezeÂseÂhez hasonloÂan nagyon igeÂnyes feladat.
A metaanalõÂzisnek is roÈgzõÂtett vizsgaÂlati terve, proto-kollja kell, hogy legyen, amely egyebek mellett
oÈsz-szefoglalja a vizsgaÂlat moÂdszertanaÂt is. A metaanalõÂ-zis foÍbb leÂpeÂsei a koÈvetkezoÍk:
1. A kutataÂsi keÂrdeÂs meghataÂrozaÂsa.Ez megegye-zik az originaÂlis, alkalmazott orvosi vizsgaÂlatok kuta-13.1. taÂblaÂzat. 2 x 2-es kontingenciataÂblaÂzat
A kimenetel bekoÈvetkezett
A kimenetel nem koÈvetkezett be
KezeleÂs A 20 80
KezeleÂs B 16 84
taÂsi keÂrdeÂseivel. MetaanalõÂzist etioloÂgiai, diagnosz-tikus, prognoszdiagnosz-tikus, intervencioÂs vizsgaÂlatokon egy-araÂnt lehet veÂgezni, de doÈntoÍ toÈbbseÂgeÂben interven-cioÂs vizsgaÂlatok eredmeÂnyeit szintetizaÂljaÂk.
2.A kutataÂsi keÂrdeÂs megvaÂlaszolaÂsaÂra iraÂnyulo ere-deti vizsgaÂlatok teljes koÈruÍ felkutataÂsa.A kutataÂs so-raÂn az oÈsszes lehetseÂges relevaÂns forraÂst hasznaÂlni kell. A forraÂsokat eÂs a kereseÂsi moÂdszereket, beleeÂrt-ve a kereseÂsre hasznaÂlt szintaxisokat, eloÍre kell meg-hataÂrozni eÂs dokumentaÂlni kell a protokollban.
A kutataÂs alapforraÂsai a tudomaÂnyos koÈzlemeÂnyek elektronikus adatbaÂzisai (PubMed, Web of Science).
Igen hasznos moÂdszer az ideÂzeÂsi haÂloÂzat felteÂrkeÂpezeÂ-se. A megtalaÂlt relevaÂns koÈzlemeÂnyek irodalomjegy-zeÂkeÂt aÂtneÂzve megtalaÂlhatoÂak olyan koraÂbbi koÈzle-meÂnyek, amiket esetleg a kereseÂs soraÂn nem talaÂltak meg. A Web of Science citaÂcioÂs adatbaÂzisaÂban az is eleÂrhetoÍ, hogy egy koÈzlemeÂnyre milyen keÂsoÍbb meg-jelent koÈzlemeÂnyek hivatkoznak. Ily moÂdon a kereseÂs soraÂn esetleg tovaÂbbi koÈzlemeÂnyek talaÂlhatoÂk meg.
Ugyan a metaanalõÂzis az originaÂlis koÈzlemeÂnyeken alapszik, a koraÂbbi narratõÂv szemleÂk, metaanalõÂzisek aÂttekinteÂse is hasznos moÂdszer relevaÂns tanulmaÂnyok felkutataÂsaÂra. 2005 oÂta a vezetoÍ orvosi szaklapok koÈ-telezoÍve tetteÂk a kõÂseÂrletes intervencioÂs vizsgaÂlatok regisztraÂcioÂjaÂt. Ezeknek a vizsgaÂlatoknak az eredmeÂ-nyeÂt csak akkor koÈzlik, ha a vizsgaÂlat megkezdeÂse eloÍtt regisztraÂljaÂk ezeket az erre szolgaÂlo valamelyik nemzetkoÈzi adatbaÂzisban. Az Orvosi FolyoÂiratok SzerkesztoÍinek NemzetkoÈzi SzoÈvetseÂge aÂltal elfoga-dott regiszterek: www.anzctr.org.au, www.clinicaltria-ls.gov, www.ISRCTN.org, www.umin.ac.jp/ctr/index/
htm, www.trialregister.nl. Ezeken kõÂvuÈl tovaÂbbi re-giszterek is leÂteznek (laÂsd http://www.who.int/ictrp/
en/). Ezekben az adatbaÂzisokban meg lehet talaÂlni olyan vizsgaÂlatokat, amelyek folyamatban vannak, vagy lezaÂrultak, de nem koÈzoÈlteÂk az eredmeÂnyuÈket.
A vizsgaÂlatvezetoÍkkel felveÂve a kapcsolatot, esetleg ez utoÂbbiak is bevonhatoÂk a metaanalõÂzisbe. EÂrteÂke-leÂsuÈk azonban kuÈloÈnoÈs figyelmet igeÂnyel, hiszen nem mentek meÂg aÂt a koÈzleÂs szakmai szuÍroÍjeÂn.
A kereseÂsnek tovaÂbbi informaÂcioÂs forraÂsai a doktori disszertaÂcioÂk, a konferencia-oÈsszefoglaloÂk, illetve az adott teruÈleten dolgozo szakemberek.
3.A fellelt vizsgaÂlatokroÂl szoÂlo koÈzlemeÂnyek eÂrteÂ-keleÂse.Meg kell vizsgaÂlni, hogy a vizsgaÂlatok megfe-lelnek-e az eloÍre meghataÂrozott bevaÂlasztaÂsi kriteÂ-riumoknak (pl. milyen kimenetelt vizsgaÂltak), majd az elemzeÂsbe bevonando vizsgaÂlatok koÈreÂt kell meg-hataÂrozni. SzaÂmos metaanalõÂzis eseteÂn a jobb minoÍ-seÂg biztosõÂtaÂsa eÂrdekeÂben legalaÂbb ketten, egymaÂs-toÂl fuÈggetlenuÈl elveÂgzik a kereseÂst eÂs a kivaÂlasztaÂst.
Amennyiben nem jutnak azonos veÂgeredmeÂnyre, akkor a kuÈloÈnbseÂgek eÂrteÂkeleÂseÂt koÈvetoÍen alakõÂtjaÂk ki a bevonando vizsgaÂlatok veÂgleges koÈreÂt.
4. A statisztikai szinteÂzisben hasznaÂlando mutato meghataÂrozaÂsa.A mutatoÂkat, illetve a szaÂmõÂtaÂsukhoz szuÈkseÂges adatokat kivonjaÂk az eredeti koÈzlemeÂ-nyekboÍl. EloÍfordulhat, hogy egyes koÈzlemeÂnyekboÍl nem lehet megszerezni a szuÈkseÂges informaÂcioÂt.
Ilyenkor eÂrdemes annak szerzoÍihez fordulni. Ameny-nyiben nem sikeruÈl beszerezni toÍluÈk a hiaÂnyzo adato-kat, akkor az adott koÈzlemeÂny sajnos nem vonhato be az elemzeÂsbe.
13.2. taÂblaÂzat. PeÂlda a Simpson-paradoxonra Kimenetel bekoÈvetkezett
Kimenetel nem
koÈvetkezett be BecsuÈlt kockaÂzat BecsuÈlt relatõÂv kockaÂzat 1. VizsgaÂlat
exponaÂlt 7 3 0,7 1,17
nem exponaÂlt 18 12 0,6 1,0 (referencia)
2. VizsgaÂlat
exponaÂlt 9 21 0,3 1,5
nem exponaÂlt 2 8 0,2 1,0 (referencia)
OÈ sszesõÂtett
exponaÂlt 16 24 0,4 0,8
nem exponaÂlt 20 20 0,5 1,0 (referencia)
A metaanalõÂzis leÂpeÂsei
151
5.A vizsgaÂlatspecifikus eredmeÂnyek heterogenitaÂ-saÂnak vizsgaÂlata.Ebben a szakaszban azt vizsgaÂljaÂk, hogy az egyes vizsgaÂlatok eredmeÂnyei mennyire teÂr-nek el egymaÂstoÂl. EnteÂr-nek hataÂsa van a vaÂlasztando statisztikai elemzeÂsi moÂdra.
6. Az eredmeÂnyek kvantitatõÂv szinteÂzise.KoÈzoÈs, oÈsszevont mutato becsleÂse, amennyiben lehetseÂges eÂs eÂrdemes.
7. A heterogenitaÂs vizsgaÂlata. Amennyiben az egyes vizsgaÂlatok eredmeÂnyei jelentoÍsen elteÂrnek egymaÂstoÂl, akkor amennyiben lehetseÂges, akkor ebben a szakaszban keruÈl sor azokra az elemzeÂsi
moÂdszerekre, amelyek segõÂtseÂgeÂvel azonosõÂthatoÂak a heterogenitaÂst magyaraÂzo teÂnyezoÍk.
8.Az eredmeÂnyek robosztussaÂgaÂnak elemzeÂse. EÂr-zeÂkenyseÂgi elemzeÂs a felteÂtelezeÂsek (adatkivonaÂsi, elemzeÂsi stb.) hataÂsaÂra vonatkozoÂan.
9.A koÈzleÂsi torzõÂtaÂs vizsgaÂlata.
10. A fentiek oÈsszefoglalaÂsa a vizsgaÂlatroÂl szoÂlo koÈzlemeÂnyben. A ceÂlok, moÂdszerek, alapvizsgaÂlatok jellemzoÍi, eredmeÂnyek, eÂrtelmezeÂsuÈk, moÂdszertani korlaÂtok taÂrgyalaÂsa. Grafikus prezentaÂcioÂk: toÈlcseÂr-aÂbra, faaÂgaÂbra.
MinoÍseÂgi kriteÂriumok eÂs minoÍseÂgi kriteÂriumok szerinti suÂlyozaÂs
A metaanalõÂzisbe bevonando vizsgaÂlatok eÂrteÂkeleÂseÂ-nek alapvetoÍ dilemmaÂja, hogy amennyiben rossz mi-noÍseÂguÍ vizsgaÂlatok keruÈlnek a szinteÂzisbe, akkor a metaanalõÂzis minoÍseÂge is rossz lesz. Ugyanakkor a vizsgaÂlatok nem kelloÍen megalapozott kihagyaÂsa szelekcioÂs hibaÂra vezet, hiszen nem a rendelkezeÂsre aÂllo bizonyõÂteÂkok oÈsszesseÂgeÂt eÂrteÂkelik. Ugyan leÂtez-nek sorvezetoÍk, uÂtmutatoÂk a vizsgaÂlatok minoÍseÂgeÂ-nek gyors eÂrteÂkeleÂseÂre, nem keruÈlhetoÍ el, hogy egy megfeleloÍ szakember reÂszletekbe menoÍen ellenoÍriz-ze az elemellenoÍriz-zeÂsbe bevonando vizsgaÂlatok moÂdsellenoÍriz-zerta- moÂdszerta-naÂt. A vizsgaÂlatok minoÍseÂgeÂnek figyelembe veÂteleÂre toÈbbfeÂle moÂdszert alkalmaznak a metaanalõÂzisek-ben. Mind a mai napig a legjobb moÂdszer egy minoÍ-seÂgi kuÈszoÈb megaÂllapõÂtaÂsa. Nem valamifeÂle minoÍminoÍ-seÂgi suÂlyszaÂm alapjaÂn ± ezekboÍl szaÂmtalan leÂtezik, ame-lyek egymaÂssal is ellentmondaÂsos eredmeÂnyre vezet-nek ± hanem a reÂszletes kritikus elemzeÂs alapjaÂn.Az elemzeÂs eredmeÂnye egy veÂlemeÂny minden egyes, a metaanalõÂzisbe bevonando eredeti vizsgaÂlatroÂl, hogy
olyan meÂrteÂkben rossz minoÍseÂguÍ, hiteltelen-e, hogy bevonaÂsa veszeÂlyeztetne a metaanalõÂzis hitelesseÂgeÂt.
Ha igen, akkor nem szabad bevonni az elemzeÂsbe.
A bevonaÂsra keruÈloÍ, a kuÈszoÈboÈt meghaladoÂ, de azeÂrt keÂtseÂges minoÍseÂguÍ vizsgaÂlatok szerepeÂt eÂrzeÂ-kenyseÂgelemzeÂs kereteÂben eÂrdemes megvizsgaÂlni, megvaÂlaszolva a keÂrdeÂst, hogy mennyire vaÂltozik meg a metaanalõÂzis eredmeÂnye, ha ezeket kihagyjaÂk az elemzeÂsboÍl. Az eredeti vizsgaÂlatok minoÍseÂg-eÂrteÂkeleÂseÂnek egyik fontos kontrolljaÂt jelenti, mint ahogy az fentebb maÂr szerepelt, ha ezt a feladatot legalaÂbb keÂt kutatoÂ, egymaÂstoÂl fuÈggetlenuÈl elveÂgzi.
RitkaÂn alkalmazott, moÂdszertanilag nem helyes eljaÂ-raÂs, ha az oÈsszevonaÂs soraÂn az egyes vizsgaÂlatok suÂ-lyaÂt a minoÍseÂguÈk szerint hataÂrozzaÂk meg. EgyreÂszt a minoÍseÂg meÂreÂseÂre hasznaÂlt skaÂla befolyaÂsolja a suÂly eÂrteÂkeÂt, õÂgy az oÈsszevont mutato eÂrteÂkeÂt is, maÂs-reÂszt semmi nem indokolja, hogy a bevonaÂsra keruÈlt vizsgaÂlatok minoÍseÂge befolyaÂsolja az oÈsszevont mu-tato pontossaÂgaÂt (annak hitelesseÂgeÂt annaÂl inkaÂbb).
HataÂsmeÂroÍ mutatoÂk
A metaanalõÂzisek moÂdszertanaÂnak egyik legleÂnyege-sebb, de a szakirodalomban keveÂsse taÂrgyalt keÂr-deÂse a megfeleloÍ hataÂsmeÂroÍ mutato kivaÂlasztaÂsa.
A koÈnnyuÍ kiszaÂmõÂtaÂs eÂs a koÈnnyen eleÂrhetoÍ elemzeÂ-si moÂdszerek miatt kapcsolati mutatoÂkeÂnt gyakorta
eseÂlyhaÂnyadost alkalmaznak (eseÂly, ¹oddsº alatt a vizsgaÂlati csoportban egy adott esemeÂnyt elszenve-doÍk eÂs az esemeÂnyt el nem szenveelszenve-doÍk haÂnyadosaÂt eÂrtjuÈk), vagy a kimenetelt elszenvedoÍk reÂszaraÂnyaÂ-nak haÂnyadosaÂt alkalmazzaÂk. Ezek a mutatoÂk csak
azokban a vizsgaÂlatokban alkalmasak a kapcsolat eroÍsseÂgeÂnek jellemzeÂseÂre, amelyek jellemzoÍen akut jelenseÂgeket vizsgaÂlnak, õÂgy roÈvid koÈveteÂsi idejuÍek.
KroÂnikus betegseÂgek etioloÂgiaÂjaÂnak eÂs kezeleÂseinek vizsgaÂlataiban az eseÂlyhaÂnyados csak az uÂn. eset-kontroll-vizsgaÂlatokban megfeleloÍ kapcsolati muta-toÂ, egyeÂb vizsgaÂlatokban nem. A kimenetelt elszen-vedoÍk reÂszaraÂnyaÂnak haÂnyadosa sem megfeleloÍ kapcsolati mutato ezekben a vizsgaÂlatokban. Ennek
az az oka, hogy a reÂsztvevoÍket elteÂroÍ hosszuÂsaÂgu ideig figyelik meg, ezeÂrt a kimenetelek gyakorisaÂgaÂ-nak becsleÂseÂhez a kimenetelek szaÂmaÂt nem a reÂszt-vevoÍk szaÂmaÂhoz vagy a kimenetelt el nem szenve-doÍk szaÂmaÂhoz kell viszonyõÂtani, hanem a megfigyeleÂs mennyiseÂgeÂhez, amelyet a szemeÂlyre ju-to megfigyeleÂsi idoÍben meÂrnek. HibaÂs mutaju-to alkal-mazaÂsa eseteÂn teljesen hibaÂs eredmeÂnyre eÂs koÈvet-kezteteÂsre lehet jutni.
KoÈzleÂsi torzõÂtaÂs
A metaanalõÂzisek hitelesseÂgeÂre jelentoÍs veszeÂlyt je-lent a koÈzleÂsi torzõÂtaÂs. Ennek leÂnyege abban aÂll, hogy az adott keÂrdeÂst vizsgaÂlo kutataÂsoknak csak egy reÂszeÂt koÈzlik. IÂgy a metaanalõÂzis eÂrtelemszeruÍen nem a bizonyõÂteÂkok oÈsszesseÂgeÂt oÈsszegzi. Ennek toÈbb oka lehet: kis, statisztikailag nem szignifikaÂns eredmeÂnyuÍ vizsgaÂlatok kisebb eseÂllyel keruÈlnek koÈz-leÂsre a szerzoÍk oÈncenzuÂraÂja vagy a szponzorok el-leneÂrdekeltseÂge miatt, illetve a folyoÂiratok is kisebb valoÂszõÂnuÍseÂggel koÈzlik egy vizsgaÂlat eredmeÂnyeÂt, ha az nem talaÂl oÈsszefuÈggeÂst a vizsgaÂlt teÂnyezoÍk koÈzoÈtt.
Ezt felismerve, egyes szerkesztoÍk, szakemberek szorgalmaztaÂk, hogy a ¹negatõÂvº eredmeÂnyeket is publikaÂljaÂk, illetve felhõÂvaÂst tettek koÈzze a nem pub-likaÂlt klinikai kõÂseÂrletek regisztraÂcioÂjaÂra. A koÈzel-muÂltban bevezetteÂk a klinikai kõÂseÂrletek koÈtelezoÍ re-gisztraÂcioÂjaÂt. KoÈzleÂsi torzõÂtaÂst ideÂz eloÍ az is, hogy a nem angol nyelvuÍ koÈzlemeÂnyek sokkal kisebb eseÂly-lyel keruÈlnek bevonaÂsra egy metaanalõÂzisbe.
A koÈzleÂsi torzõÂtaÂs detektaÂlaÂsaÂra grafikus moÂdsze-rek eÂs statisztikai proÂbaÂk is rendelkezeÂsre aÂllnak.
A leggyakrabban alkalmazott grafikus moÂdszer a toÈl-cseÂraÂbra. Az aÂbra az egyes vizsgaÂlatokboÂl kivont ha-taÂsossaÂgi mutatoÂk eÂs a pontossaÂguk jellemzeÂseÂre szolgaÂlo standard hibaÂjuk pontdiagramja(13.1. aÂbra).
Az aÂbra tetejeÂn helyezkednek el a nagy vizsgaÂla-tok (kis standard hibaÂval), az aÂbra aljaÂn a kis vizsgaÂ-latok (nagy standard hibaÂval). A fuÈggoÍleges vonal az oÈsszevont mutato eÂrteÂkeÂneÂl fut. Az egyes vizsgaÂla-tok eredmeÂnyei e koÈruÈl szoÂroÂdnak. A jelen peÂldaÂ-ban azt vizsgaÂltaÂk, hogy egy bizonyos teÂnyezoÍ meny-nyire noÈveli egy betegseÂg kockaÂzataÂt. Az aÂbraÂn szembetuÍnoÍ, hogy az aÂbra bal also reÂszeÂboÍl hiaÂnyoz-nak a vizsgaÂlatok. Ezek a kis negatõÂv vizsgaÂlatok ± amelyekben nem volt kapcsolat a teÂnyezoÍ eÂs a
be-tegseÂg koÈzoÈtt, vagy amelyikben nemhogy noÈvelte, de csoÈkkentette a teÂnyezoÍ a kockaÂzatot. Teljesen valoÂszõÂnuÍtlen, hogy a lefolytatott kis vizsgaÂlatok mindegyikeÂben eroÍsebb lett volna a hataÂs, mint az oÈsszevont eredmeÂny alapjaÂn becsuÈlt. Minden bi-zonnyal koÈzleÂsi torzõÂtaÂs aÂll fenn. A koÈzleÂsi torzõÂtaÂs detektaÂlaÂsaÂra statisztikai proÂbaÂkat is kidolgoztak, ilyen a Begg-feÂle proÂba vagy az Egger-feÂle proÂba.
HaÂtraÂnya ennek a keÂt proÂbaÂnak, hogy a statisztikai erejuÈk csekeÂly, leÂnyegeÂben alig nyuÂjtanak toÈbb segõÂt-seÂget a koÈzleÂsi torzõÂtaÂs detektaÂlaÂsaÂra, mint a toÈlcseÂr-aÂbra. HaladoÂbb, egyeloÍre ritkaÂbban hasznaÂlt moÂd-szerek is eleÂrhetoÍk annak vizsgaÂlataÂra, hogy a teljes hataÂs a koÈzleÂsi torzõÂtaÂsnak tulajdonõÂthatoÂ-e, illetve, hogy mekkora a koÈzleÂsi torzõÂtaÂs becsuÈlt hataÂsa az eredmeÂnyre. Sajnos a rutinszeruÍen alkalmazott programcsomagokban ezek a moÂdszerek meÂg nem eleÂrhetoÍk.
13.1. aÂbra.ToÈlcseÂraÂbra 95%-os konfidencia-intervallummal
KoÈzleÂsi torzõÂtaÂs
153
A heterogenitaÂs vizsgaÂlata
Az oÈsszevont mutato szaÂmõÂtaÂsaÂra a metaanalõÂzisek-ben alkalmazott statisztikai moÂdszerek alapvetoÍen keÂt csoportra oszthatoÂak: roÈgzõÂtett, illetve veÂletlen-szeruÍ hataÂs moÂdszerek. A koÈzoÈttuÈk leÂvoÍ koncepcio-naÂlis kuÈloÈnbseÂget a13.2. aÂbraszemleÂlteti.
A roÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzisekben azt felteÂtele-zik, hogy az eredeti vizsgaÂlatokban becsuÈlt hataÂs ugyanaz volt, a vizsgaÂlati eredmeÂnyek csak a veÂlet-len ingadozaÂsnak koÈszoÈnhetoÍen teÂrnek el egy-maÂstoÂl, azaz az oÈsszevont mutatoÂt az igazi hataÂs becsleÂsekeÂnt eÂrtelmezzuÈk. A veÂletlenszeruÍ ha-taÂs metaanalõÂzisek eseteÂn ezzel szemben azzal a fel-teÂtelezeÂssel eÂlnek, hogy az eredeti vizsgaÂlatokban nem pont ugyanakkora volt a becsuÈlendoÍ hataÂs, peÂldaÂul a vizsgaÂlt betegpopulaÂcioÂk elteÂroÍ tulajdon-saÂgai miatt. Ebben az esetben az oÈsszevont mutato a kuÈloÈnboÈzoÍ hataÂsok aÂtlagaÂt becsli. Az is fontos keÂrdeÂs, hogy sikeruÈl-e azonosõÂtani olyan teÂnyezoÍ-ket, amelyek magyaraÂzzaÂk a vizsgaÂlati eredmeÂnyek kuÈloÈnboÈzoÍseÂgeÂt.
Tekintettel arra, hogy az eredeti vizsgaÂlatok ered-meÂnyei gyakorlatilag soha nem esnek pontosan egybe, fontos keÂrdeÂseket kell eldoÈnteni a heteroge-nitaÂssal kapcsolatosan, mieloÍtt az oÈsszevonaÂst elveÂ-gezzuÈk:
1. A teÂnyleges hataÂs is heterogeÂn volt a vizsgaÂla-tokban?
2. Mekkora a teÂnyleges hataÂs varianciaÂja?
3. Milyen koÈvetkezmeÂnyei vannak a heterogeni-taÂsnak az elemzeÂsre?
4. A megfigyelt hataÂs varianciaÂjaÂnak mekkora reÂ-sze adoÂdik a teÂnyleges kuÈloÈnboÈzoÍseÂgboÍl?
Az elsoÍ keÂrdeÂs megvaÂlaszolaÂsaÂra toÈbb moÂdszer is leÂ-tezik. A heterogenitaÂsproÂba statisztikai nullhipoteÂzi-se az, hogy a hataÂs roÈgzõÂtett, a megfigyelt elteÂreÂnullhipoteÂzi-sek az egyedi vizsgaÂlati eredmeÂnyek koÈzoÈtt csak a veÂlet-len ingadozaÂsnak tulajdonõÂthatoÂk. A kis p-eÂrteÂk arra utal enneÂl a proÂbaÂnaÂl, hogy az adatok eroÍsen ellent-mondanak ennek a hipoteÂzisnek, azaz inkaÂbb hete-rogeÂn hataÂsra utalnak. A proÂba haÂtraÂnya, hogy mõÂg a kis p-eÂrteÂk heterogenitaÂsra utal, addig a nagy p-eÂr-teÂk nem zaÂrja azt ki, lehet, hogy csak nincs eleÂg bi-zonyõÂteÂk a nullhipoteÂzis ellen a vizsgaÂlatok kis szaÂ-ma miatt, vagy a vizsgaÂlatok kis meÂrete miatt.
A teÂnyleges hataÂs varianciaÂja (2-tel jeloÈlik) ter-meÂszetesen nem ismert, de az adatokboÂl becsuÈlhetoÍ, ezt T2-tel jeloÈlik. Ezt a metaanalõÂzis-programok aÂlta-laÂban kiszaÂmõÂtjaÂk. A T2gyoÈke a teÂnyleges hataÂs be-csuÈlt standard hibaÂja. Ennek segõÂtseÂgeÂvel kiszaÂmõÂt-hatoÂ, hogy mekkora a hataÂsnak az a tartomaÂnya, ahova a vizsgaÂlatok zoÈmeÂnek eredmeÂnye vaÂrhatoÂ.
Hasonlo eredmeÂnyre vezet annak vizsgaÂlata, hogy klinikai, bioloÂgiai szempontboÂl jelentoÍsek-e a vizsgaÂ-latspecifikus mutatoÂk elteÂreÂsei.
Az elmuÂlt eÂvekben a heterogenitaÂs jellemzeÂseÂre elterjedt uÂj mutato az I2-statisztika. Ez azt mutatja, hogy a hataÂsmeÂroÍ mutato varianciaÂjaÂnak haÂnyad reÂ-sze (%) tulajdonõÂthato a teÂnyleges hataÂs kuÈloÈnboÈzoÍ-seÂgeÂnek. 50% felett toÈbbnyire meÂrseÂkelt, 75% felett jelentoÍs heterogenitaÂsroÂl beszeÂlnek. Fontos megem-lõÂteni, hogy az I2 szemben a T2-tel relatõÂv mutatoÂ.
EÂrteÂke akkor is lehet magas, ha az egyes vizsgaÂla-tokboÂl szaÂrmazo eredmeÂnyek egymaÂstoÂl alig teÂrnek el, de ennek az elteÂreÂsnek jelentoÍs reÂsze a teÂnyleges hataÂs elteÂreÂseÂboÍl adoÂdik. Azaz, a doÈnteÂst arra vonat-kozoÂan, hogy roÈgzõÂtett vagy veÂletlenszeruÍ hataÂs-elemzeÂst veÂgezzenek-e, nem lehet kizaÂroÂlag az I2 -statisztikaÂra alapozni a vizsgaÂlatspecifikus hataÂsbecs-leÂsek ismerete neÂlkuÈl. A T2, az I2egyuÈttes vizsgaÂlata is feÂlrevezetoÍ lehet, mert mindkettoÍ eÂrteÂke alacsony lesz, ha az egyes, a metaanalõÂzisbe bevont vizsgaÂla-tok nagyon kismeÂretuÍek, eÂs õÂgy a vizsgaÂlavizsgaÂla-tokon be-luÈli becsleÂsek nagyon pontatlanok. A heterogenitaÂs meÂrteÂkeÂt a haÂrom mutato (a heterogenitaÂsproÂba p-eÂrteÂke, a T2 vagy T eÂs az I2) egyuÈttes vizsgaÂlata alapjaÂn lehet megõÂteÂlni.
KeveÂs szaÂmu eÂs/vagy kis vizsgaÂlatok eseteÂn nem gyuÍjthetoÍ eleÂgseÂges bizonyõÂteÂk a heterogenitaÂs kizaÂ-raÂsaÂra meÂg kis T eÂs kis I2eseteÂn sem. Erre utal ezek-13.2. aÂbra.A roÈgzõÂtett eÂs a veÂletlen hataÂs
metaanalõÂzisek koncepcionaÂlis kuÈloÈnbseÂge
nek a statisztikaÂknak a szeÂles konfidencia-intervallu-ma (sajnos a legtoÈbb metaanalõÂzis-program nem szaÂ-mõÂtja), jelezve, hogy az eredmeÂny jelentoÍs heteroge-nitaÂssal is kompatibilis. KelloÍ szaÂmu eÂs kelloÍ nagysaÂgu vizsgaÂlat eseteÂn, ceÂlszeruÍ eloÍszoÈr a teÂnyle-ges hataÂs becsuÈlt standard hibaÂjaÂt (T) megvizsgaÂlni.
Ha ez klinikai, bioloÂgia szempontboÂl kicsi ± erre utal, hogy a vizsgaÂlatspecifikus kapcsolati mutatoÂk bioloÂgiai, klinikai szempontboÂl nem teÂrnek el jelen-toÍsen ± akkor eÂrdemes roÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzist veÂgezni. MeÂg akkor is, ha az I2 nagy, vagy a hetero-genitaÂsproÂba p-eÂrteÂke kicsi. Amennyiben a T eÂrteÂke nagy, de az I2kicsi, eÂs a p-eÂrteÂk is nagy, akkor
ceÂlsze-ruÍ szinteÂn roÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzist vaÂlasztani.
A toÈbbi esetben heterogenitaÂst eÂrdemes veÂlelmezni, eÂs ceÂlszeruÍ veÂletlenszeruÍ hataÂs metaanalõÂzist vaÂlasztani.
A keÂrdeÂs a gyakorlat szaÂmaÂra azonban kisse le-egyszeruÍsõÂthetoÍ. A gyakorlatban javasolhatoÂ, hogy az irodalmi adatokon nyugvo metaanalõÂzisekben mindig veÂletlenszeruÍ hataÂs metaanalõÂzist alkalmazza-nak, mert nem plauzibilis azt felteÂtelezni, hogy a teÂnyleges hataÂs az oÈsszes bevont vizsgaÂlatban ugyan-akkora lett volna. A hataÂs koÈzeÂpeÂrteÂkeÂnek becsleÂ-seÂn tuÂl azonban legalaÂbb ilyen fontos annak felderõÂ-teÂse, hogy mely teÂnyezoÍk aÂllnak a heterogenitaÂs haÂttereÂben.
RoÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzis
A metaanalõÂzisek az oÈsszevont mutatoÂt a vizsgaÂlat-specifikus kapcsolati mutatoÂk suÂlyozott aÂtlagolaÂsaÂval szaÂmõÂtjaÂk. Egy vizsgaÂlat annaÂl nagyobb suÂlyt kap az elemzeÂsben, mineÂl pontosabb, leÂnyegeÂben mineÂl na-gyobb. A legaÂltalaÂnosabban alkalmazott moÂdszer roÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzisek eseteÂn, a kapcsolati mutato varianciaÂjaÂnak inverzeÂvel valo suÂlyozaÂs.
A moÂdszer alkalmas folytonos kimenetelek eseteÂn aÂtlagos kuÈloÈnbseÂgek, dichotoÂm kimenetelek (eÂs egy-forma hosszu koÈveteÂsi idoÍ eseteÂn!) eseteÂn becsuÈlt re-latõÂv kockaÂzatok, jaÂruleÂkos kockaÂzatok eÂs
eseÂlyhaÂ-nyadosok, valamint tuÂleÂleÂsi tõÂpusu adatok eseteÂn incidenciaaraÂnyszaÂm haÂnyadosok, veszeÂlyhaÂnyado-sok eÂs kuÈloÈnbseÂgek oÈsszevonaÂsaÂra.
Az elemzeÂs eredmeÂnyekeÂnt faaÂgdiagramon szo-kaÂs a vizsgaÂlatspecifikus mutatoÂkat prezentaÂlni az oÈsszevont mutatoÂval egyetemben(13.3. aÂbra). Ezen kõÂvuÈl a heterogenitaÂst jellemzoÍ statisztikaÂk pont-becsleÂseÂt is meg kell adni. CeÂlszeruÍ lenne a T eÂs az I2 konfidencia-intervallumaÂt is megadni, de ezeket sajnos a legtoÈbb program nem szaÂmõÂtja ki.
13.3. aÂbra.RoÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzis eredmeÂnye
RR: becsuÈlt relatõÂv kockaÂzat; 95% CI: 95%-os konfidencia-intervallum. A vizsgaÂlatspecifikus pontbecsleÂsek koÈruÈli szuÈrke neÂgyzetek teruÈlete araÂnyos a vizsgaÂlatok nagysaÂgaÂval.
RoÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzis
155
Az aÂbraÂn laÂthatoÂ, hogy a 12 vizsgaÂlatboÂl kilenc ered-meÂnye meglehetoÍsen pontatlan volt (szeÂles konfi-dencia-intervallumok). Ezeken kõÂvuÈl 3, viszonylag nagyobb vizsgaÂlatot vontak be az elemzeÂsbe. A 12 vizsgaÂlatban oÈsszesen 11 502 szemeÂly vett reÂszt, eÂs
Az aÂbraÂn laÂthatoÂ, hogy a 12 vizsgaÂlatboÂl kilenc ered-meÂnye meglehetoÍsen pontatlan volt (szeÂles konfi-dencia-intervallumok). Ezeken kõÂvuÈl 3, viszonylag nagyobb vizsgaÂlatot vontak be az elemzeÂsbe. A 12 vizsgaÂlatban oÈsszesen 11 502 szemeÂly vett reÂszt, eÂs