KovaÂcs PeÂter
BevezeteÂs
Az elmuÂlt eÂvtizedekben alakult ki az a gyakorlat, hogy csak olyan teraÂpiaÂs/gyoÂgyszeres eljaÂraÂsok hasz-naÂlata elfogadhatoÂ, amelyek bizonyõÂteÂkon alapul-nak. Ez a bizonyõÂteÂkon alapulo orvoslaÂs (Evidence Based Medicine), ami azt jelenti, hogy uÂj gyoÂgyszer csak hataÂsossaÂgaÂnak megfeleloÍ bizonyõÂteÂkkal toÈr-teÂnoÍ igazolaÂsa utaÂn keruÈlhet forgalomba. BizonyõÂ-teÂkkeÂnt pedig csak egy joÂl tervezett eÂs szabaÂlyosan elveÂgzett klinikai vizsgaÂlat szolgaÂlhat. Emiatt veÂgez-nek egyre toÈbb, az empirikus gyoÂgyõÂtaÂs egyedi felfe-dezeÂsein tuÂlleÂpoÍ, ceÂliraÂnyosan tervezett, nagy leÂtszaÂ-mu eÂs homogeÂn populaÂcioÂn veÂgrehajtott, statisztikai bizonyõÂteÂkokat felvonultato klinikai vizsgaÂlatokat.
Ezek leÂnyege a minoÍseÂg, az eredmeÂnyek oÈsszeha-sonlõÂthatoÂsaÂga, reprodukaÂlhatoÂsaÂga, mivel csak a vi-laÂgszerte egyseÂgesedoÍ, toÈrveÂnyesen eloÍõÂrt klinikai moÂdszertanok (GCP, azaz Good Clinical Practice) szerint elveÂgzettek fogadhatoÂk el.
A gyoÂgyszerfejleszteÂs egy koncentraÂlt ipari kutataÂ-si-fejleszteÂsi teveÂkenyseÂg, amelyet a multinacionaÂlis globalizaÂloÂdo tendenciaÂk, az egyre szigoruÂbb eÂs egy-seÂgesebb nemzetkoÈzi elvaÂraÂsok eÂs ellenoÍrzeÂsek jelle-meznek. Ma maÂr aÂltalaÂban a 20 eÂves szabadalmi veÂ-dettseÂguÍ gyoÂgyszerjeloÈltek eÂletciklusa a felfedezeÂstoÍl a gyoÂgyszertaÂrig 10±15 eÂves folyamat. A gyoÂgyszer-fejleszteÂs foÍbb szakaszai: a) a molekula felfedezeÂse, azonosõÂtaÂsa; b) preklinikai vizsgaÂlatok (in vitro eÂs in vivo toxikoloÂgiai eÂs farmakoloÂgiai aÂllatkõÂseÂrletes, il-letve humaÂn sejt/szoÈvetkultuÂramodellek); c) a humaÂn
faÂzis I-II-III vizsgaÂlatok; d) a toÈrzskoÈnyvi benyuÂjtaÂs eÂs elbõÂraÂlaÂs; e) a faÂzis IV. eÂs egyeÂb vizsgaÂlatok.
A gyoÂgyszerfejleszteÂs koÈltseÂgei robbanaÂsszeruÍ noÈ-vekedeÂsen mentek aÂt, ismertek olyan adatok, hogy az USA-ban 25±50 ezer szuÍrt molekulaÂboÂl 1250 ke-ruÈl preklinikai vizsgaÂlatra, ezekboÍl 25 klinikai vizs-gaÂlatra, 5 toÈrzskoÈnyvezeÂsre eÂs mindoÈssze 1 lesz pro-fittermeloÍ. Ma maÂr csak a legnagyobb vilaÂgceÂgek keÂpesek egy originaÂlis (eredeti, uÂj molekulaÂt jelen-toÍ) keÂszõÂtmeÂny teljes fejleszteÂseÂre az anyagi terhek miatt, a hosszu folyamat sokszor egymilliaÂrd dollaÂrt is meghalado koÈltseÂgekkel jaÂr. EnneÂl leÂnyegesen egyszeruÍbb eÂs olcsoÂbb az uÂgynevezett generikus gyoÂgyszerek fejleszteÂse, amikor is a lejaÂrt szabadal-mu gyoÂgyszer ismert hatoÂanyagaÂnak felhasznaÂlaÂsaÂ-val mindoÈssze az eredeti keÂszõÂtmeÂnyhez felhasznaÂlaÂsaÂ-valo hason-loÂsaÂgot, egyeneÂrteÂkuÍseÂget kell bizonyõÂtani egy bioekvivalencia-vizsgaÂlattal. Ugyancsak kisebb idoÍ-eÂs anyagi raÂfordõÂtaÂssal jaÂr egy maÂr ismert hatoÂanyag szerkezeteÂn kisebb-nagyobb vaÂltoztataÂssal kedve-zoÍbb hataÂst mutato keÂszõÂtmeÂny eloÍaÂllõÂtaÂsa.
Mindig a ¹klinikai vizsgaÂlatº kifejezeÂst tanaÂcsos hasznaÂlnunk, a ¹gyoÂgyszerkõÂseÂrletº teljesen eÂs le-hetoÍleg a ¹gyoÂgyszerkiproÂbaÂlaÂsº fogalma is keruÈlen-doÍ, hiszen a klinikai vizsgaÂlat emberen veÂgzett or-vosbioloÂgiai kutataÂst jelent, õÂgy az emberen veÂgzett
¹kõÂseÂrletº vagy ¹kiproÂbaÂlaÂsº helytelen toÈrteÂnelmi asszociaÂcioÂkat kelthet.
A klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok roÈvid toÈrteÂnete
Avicenna 1025-ben fogalmazta meg a gyoÂgyszerfel-fedezeÂs eÂs hataÂsossaÂg igazolaÂsaÂnak alapszabaÂlyait,
amelyek furcsa moÂdon toÈbb mint ezer eÂv muÂlva is helytaÂlloÂak. Ismertek a skorbut megeloÍzeÂseÂvel
kap-csolatos humaÂn vizsgaÂlatok az angol tengereÂszetneÂl a 18. szaÂzadban. Az 1940-es eÂvekben veÂgezteÂk az elsoÍ aktõÂv kontrollos, randomizaÂlt, egyes vak vizsgaÂ-latokat. SokaÂig elsoÍsorban az egyetemi inteÂzmeÂnyek-ben keruÈlt sor klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatokra, keÂ-soÍbb egyre inkaÂbb koÂrhaÂzi, soÍt haÂziorvosi teruÈleten is rendszeresse vaÂltak. SokaÂig a gyoÂgyszerfejlesztoÍk, gyoÂgyszergyaÂrak kizaÂroÂlag sajaÂt maguk szervezteÂk eÂs iraÂnyõÂtottaÂk e vizsgaÂlatokat. A vizsgaÂlatokra vo-natkozo szabaÂlyok bonyolultsaÂgaÂnak noÈvekedeÂseÂvel az addigi szereploÍk (megbõÂzo±szponzor gyoÂgyszer-gyaÂrak±vizsgaÂloÂk±engedeÂlyezoÍ, illetve kieÂrteÂkeloÍ gyoÂgyszerhatoÂsaÂg) koÈze bekeruÈltek a gyoÂgyszervizs-gaÂlatokat professzionaÂlisan szervezoÍ CRO-k (szerzoÍ-deÂses kutataÂsi szervezetek), amelyek mostanra szinte teljesen aÂtvetteÂk a vizsgaÂlatok megszervezeÂseÂt.
Ugyancsak megfigyelhetoÍ a vizsgaÂlatok egy jelentoÍs reÂszeÂnek az USA-boÂl eloÍszoÈr Nyugat-EuroÂpaÂba, majd Kelet-EuroÂpaÂba, az utoÂbbi eÂvekben IndiaÂba eÂs KõÂnaÂba toÈrteÂnoÍ eltoloÂdaÂsa. EgyreÂszt anyagi okok (kisebb koÈltseÂgek) aÂllnak a haÂtteÂrben, maÂsreÂszt az egyszeruÍbb engedeÂlyezeÂsi eljaÂraÂsok, valamint a joÂval nagyobb rendelkezeÂsre aÂllo (sokszor ellaÂtatlan) be-teganyag jelenti a vonzeroÍt.
A klinikai vizsgaÂlatok maÂra a vilaÂgszerte egyseÂge-suÈlt szabaÂlyozaÂs eÂs koÈlcsoÈnoÈs elfogadhatoÂsaÂg miatt egy teljesen globalizaÂlt iparaÂg reÂszeive vaÂltak, ami a gyoÂgyszerfejleszteÂs elmeÂleti-experimentaÂlis szaka-szaÂt a klinikummal-gyoÂgyõÂtaÂssal hõÂdkeÂnt kapcsolja oÈssze, biztosõÂtva az alapkutataÂs eredmeÂnyeinek (uÂj gyoÂgyszerjeloÈlt) a gyoÂgyõÂtaÂsban toÈrteÂnoÍ felhasznaÂl-hatoÂsaÂgaÂnak elbõÂraÂlaÂsaÂt, igazolaÂsaÂt.
A klinikai farmakoloÂgiaÂban a gyoÂgyszervizsgaÂlatokban hasznaÂlatos, az iraÂnyelvekben eÂs rendeletekben is meghataÂrozott definõÂcioÂk, roÈvidõÂteÂsek
A klinikai farmakoloÂgia nagyon sok szabvaÂnyossa vaÂlt fogalommal, roÈvidõÂteÂssel dolgozik, a vonatkozo magyar rendeletek eÂs a GCP-iraÂnyelvek aÂltalaÂban ezek pontos meghataÂrozaÂsaÂt is megadjaÂk. A glo-balizaÂloÂdott gyoÂgyszeripar eÂs kuÈloÈnoÈsen a klinikai farmakoloÂgia nagyobbreÂszt az angol nyelvet hasz-naÂlja, a legtoÈbb szakkifejezeÂs szinte kizaÂroÂlag ango-lul hasznaÂlatos. Az alaÂbbiakban ismertetjuÈk a leg-fontosabbakat ± az angol vaÂltozatot/eredetit eÂs a roÈvidõÂteÂst is megadva.
Audit:a klinikai vizsgaÂlattal oÈsszefuÈggoÍ teveÂkenyseÂ-gek eÂs dokumentaÂcio rendszerszeruÍ, fuÈggetlen vizs-gaÂlata (vagy a megbõÂzo felkeÂreÂseÂre vagy hatoÂsaÂg aÂltal elveÂgezve). CeÂlja annak megaÂllapõÂtaÂsa, hogy a teljes vizsgaÂlat, az adatroÈgzõÂteÂs valamennyi leÂpeÂse, az elkeÂszõÂtett jelenteÂs megfelelt-e a vizsgaÂlati tervnek, a vonatkozo szabvaÂnymuÍveleti eÂs hatoÂsaÂgi eloÍõÂraÂsok-nak. Az auditot veÂgzoÍ szemeÂly megnevezeÂse:auditor.
Az auditor aÂltal elkeÂszõÂtett õÂraÂsos jelenteÂs azAudit Report, az auditor az ellenoÍrzeÂs teÂnyeÂt nyilatkozat-ban, az uÂgynevezettAudit Certificate-ban roÈgzõÂti.
BeavatkozaÂssal nem jaÂro vizsgaÂlat (non-interven-tional trial): nem minoÍsuÈl klinikai vizsgaÂlatnak,
amelyben a gyoÂgyszer rendeleÂse nem a vizsgaÂlat ceÂl-jaÂboÂl toÈrteÂnik, eÂs a klinikai gyakorlatban szokaÂsos moÂdon a hasznaÂlati utasõÂtaÂsnak megfeleloÍen rende-lik, a beteg kezeleÂsi strateÂgiaÂba valo bevonaÂsaÂt nem hataÂrozzaÂk meg eloÍzetesen egy vizsgaÂlati tervben, a szokaÂsos klinikai gyakorlaton tuÂlmenoÍen kiegeÂszõÂ-toÍ diagnosztikai vagy monitoring eljaÂraÂsra nem keruÈl sor, eÂs az oÈsszegyuÍjtoÈtt adatok elemzeÂseÂre kizaÂroÂlag epidemioloÂgiai moÂdszereket alkalmaznak.
BeleegyezoÍ nyilatkozat (informed consent):a vizs-gaÂlatban valo reÂszveÂtelre felkeÂrt cselekvoÍkeÂpes sze-meÂlynek beleegyezoÍ nyilatkozata, hogy oÈnkeÂnt reÂszt kõÂvaÂn venni a vizsgaÂlatban.
DokumentaÂcioÂ:a vizsgaÂlat soraÂn keletkezoÍ vala-mennyi õÂraÂsos, elektronikus, maÂgneses vagy optikai feljegyzeÂst, a keÂpalkoto eljaÂraÂsok felveÂteleit, az EKG-kat, a laboratoÂriumi eÂs egyeÂb leleteket, a vizs-gaÂlat soraÂn veÂgzett eljaÂraÂsok leõÂraÂsaÂt, a statisztikai feldolgozaÂs, a jelenteÂsek soraÂn keletkezoÍ iratokat/
feljegyzeÂseket jelenti. Ezek koÈzuÈl azEgyeÂni adatlap (Case Report Form ± CRF) minden egyes vizsgaÂlt szemeÂlyroÍl a vizsgaÂlati tervnek megfeleloÍen roÈgzõÂ-tendoÍ adatok gyuÍjteÂseÂre szolgaÂl (lehet hagyomaÂnyos eÂs elektronikus formaÂban is). Az eredeti
dokumen-tumok, iratok, leletek (koÂrlap, laÂzlap, laboratoÂriumi leletek, nyilvaÂntartaÂsok stb.) forraÂsdokumentumok-nak (source documents)szaÂmõÂtanak, ezek oÈsszeha-sonlõÂtaÂsa a CRF-be õÂrtakkal az uÂgynevezettsource document verification (SDV).
EgyeneÂrteÂkuÍseÂgi vizsgaÂlat (equivalence study):
a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny maÂs gyoÂgyszerrel valo bio-egyeneÂrteÂkuÍseÂgeÂnek (farmakokinetikai eredmeÂnyek alapjaÂn), farmakodinaÂmiaÂs vagy teraÂpiaÂs egyeneÂrteÂ-kuÍseÂgeÂnek oÈsszehasonlõÂto vizsgaÂlata.
Etikai bizottsaÂg:fuÈggetlen bizottsaÂg, amelynek feladata a klinikai vizsgaÂlat engedeÂlyezeÂse etikai-szakmai szempontboÂl, klinikai vizsgaÂlat gyoÂgyszerrel csak etikai bizottsaÂg egyeteÂrteÂse eseteÂn veÂgezhetoÍ.
MagyarorszaÂgon erre csak az EgeÂszseÂguÈgyi TudomaÂ-nyos TanaÂcs Klinikai FarmakoloÂgiai Etikai BizottsaÂ-ga (ETT KFEB) jogosult.
Helyes gyoÂgyszergyaÂrtaÂsi gyakorlat (Good Ma-nufacturing Practice ± GMP): a gyoÂgyszergyaÂrtaÂs soraÂn alkalmazott, nemzetkoÈzileg elfogadott minoÍ-seÂgbiztosõÂtaÂsi rendszer.
Helyes klinikai gyakorlat (Good Clinical Pract-ice ± GCP):azon nemzetkoÈzi iraÂnyelvekben, egyez-meÂnyekben eÂs toÈrveÂnyi szabaÂlyozaÂsokban is meg-testesuÈloÍ eloÍõÂraÂsok oÈsszesseÂge, amelyek szerint a klinikai vizsgaÂlatokat tervezni, veÂgrehajtani, ellen-oÍrizni eÂs jelenteni kell, ez biztosõÂtja az adatok hite-lesseÂgeÂt, emellett a betegek jogainak eÂs eÂrdekeinek veÂdelmeÂt is.
Helyes laboratoÂriumi gyakorlat (Good Labora-tory Practice ± GLP):a laboratoÂriumi vizsgaÂlatokra alkalmazott nemzetkoÈzileg elfogadott minoÍseÂgbizto-sõÂtaÂsi rendszer.
Klinikai vizsgaÂlat (clinical trial):olyan, emberen veÂgzett orvostudomaÂnyi kutataÂsnak minoÍsuÈloÍ, egy vagy toÈbb vizsgaÂlati helyen veÂgzett vizsgaÂlat, amely-nek ceÂlja egy vagy toÈbb vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny kli-nikai, farmakoloÂgiai, illetve farmakodinaÂmiaÂs hataÂ-sainak feltaÂraÂsa, az aÂltala kivaÂltott nem kõÂvaÂnatos gyoÂgyszerhataÂs azonosõÂtaÂsa, felszõÂvoÂdaÂsaÂnak, el-oszlaÂsaÂnak, metabolizmusaÂnak eÂs kivaÂlasztoÂdaÂsaÂnak tanulmaÂnyozaÂsa, a keÂszõÂtmeÂny aÂrtalmatlansaÂgaÂnak, hateÂkonysaÂgaÂnak, eloÍny/kockaÂzat araÂnyaÂnak igazo-laÂsa ceÂljaÂboÂl, ide nem eÂrtve a beavatkozaÂssal nem jaÂro vizsgaÂlatokat.
Klinikai vizsgaÂlati jelenteÂs (Clinical Trial/Study Report):emberen veÂgzett baÂrmilyen klinikai vizsgaÂ-lat reÂszletes õÂraÂsos leõÂraÂsa/oÈsszefoglalaÂsa, amelyben a klinikai eÂs statisztikai leõÂraÂsok eÂs analõÂzisek teljes meÂrteÂkben integraÂltak egy egyseÂges jelenteÂsbe.
Klinikai vizsgaÂlati munkataÂrs (Clinical Research Associate ± CRA):a klinikai farmakoloÂgiai vizsgaÂla-tokat szervezoÍ ceÂg vagy gyoÂgyszergyaÂr szakembere.
MegbõÂzo (Sponsor): baÂrmely termeÂszetes vagy jogi szemeÂly, jogi szemeÂlyiseÂggel nem rendelkezoÍ gazdasaÂgi taÂrsasaÂg, aki vagy amely a klinikai vizsgaÂ-latot kezdemeÂnyezi, vezeti, illetve finanszõÂrozza.
A vizsgaÂlo eÂs a megbõÂzo lehet ugyanaz a szemeÂly is.
Meghatalmazott szemeÂly (Qualified Person ± QP): az a kijeloÈlt szemeÂly, aki a gyaÂrtaÂs eÂs a minoÍ-seÂgellenoÍrzeÂsi adatok ismereteÂben a gyaÂrtaÂsi teÂtel megfeleloÍsseÂgeÂroÍl doÈnthet, azt igazolja. Az EU-n kõÂ-vuÈl gyaÂrtott vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny/gyoÂgyszer csak valamelyik EU-s hatoÂsaÂg helyszõÂni GMP ellenoÍrzeÂseÂ-nek dokumentaÂlaÂsaÂval szaÂllõÂthato eÂs hasznaÂlhato fel az EU-s orszaÂgok vizsgaÂlataiban, vagy egy QP-nek kell igazolnia, hogy a keÂszõÂtmeÂny gyaÂrtaÂsa a GMP el-veinek megfeleloÍen toÈrteÂnt, ez az EU-s felszabadõÂtaÂs.
MelleÂkhataÂs (Adverse Reaction ± AR):a vizsgaÂla-ti keÂszõÂtmeÂny baÂrmely adagjaÂnak alkalmazaÂsa mel-lett bekoÈvetkezoÍ minden kedvezoÍtlen eÂs nem kõÂvaÂnt reakcioÂ, amely oÈsszefuÈggeÂsben aÂll a vizsgaÂlati keÂszõÂt-meÂnnyel.
MinoÍseÂgbiztosõÂtaÂs (Quality Assurance ± QA):
azon tervezett ellenoÍrzeÂsi rendszer, amely biztosõÂtja, hogy a klinikai vizsgaÂlat veÂgzeÂse, az adatfeldolgozaÂs, a dokumentaÂlaÂs, a jelenteÂsek elkeÂszõÂteÂse megfeleljen a GCP-nek eÂs a hataÂlyos szabaÂlyozaÂsnak. Alapja a minoÍseÂg-ellenoÍrzeÂs (Quality Control ± QC), ez ki-egeÂszõÂtve a helyesbõÂtoÍ teveÂkenyseÂgekkel adja a mi-noÍseÂgszabaÂlyozaÂs fogalmaÂt. Ehhez hozzaÂadva a meg-eloÍzeÂseket kapjuk a minoÍseÂgbiztosõÂtaÂst ± QA.
A minoÍseÂgbiztosõÂtaÂs kiegeÂszõÂtve az eloÍzetes minoÍ-seÂgtervezeÂssel majd a minoÍseÂgfejleszteÂsekkel adjaÂk az uÂgynevezett minoÍseÂgiraÂnyõÂtaÂs rendszereÂt (fogal-maÂt). ManapsaÂg a gyoÂgyszerkutataÂsban, gyoÂgyszer-vizsgaÂlatokban a teljes koÈruÍ minoÍseÂgiraÂnyõÂtaÂs bizto-sõÂtaÂsa minden egyeÂb megfontolaÂst feluÈlõÂr.
MonitorozaÂs (Monitoring): a klinikai vizsgaÂlat meneteÂnek a megbõÂzo neveÂben toÈrteÂnoÍ rendszeres ellenoÍrzeÂse, jelenteÂse, annak igazolaÂsaÂra, hogy a vizs-gaÂlat az eloÍõÂrt vizsvizs-gaÂlati terv, a szabvaÂnymuÍveleti eloÍõÂratok, a GCP eÂs a vonatkozo iraÂnyelvek hatoÂsaÂgi eloÍõÂraÂsok eÂs jogszabaÂlyok szerint toÈrteÂnik. A moni-torozaÂst veÂgzoÍ szemeÂly a monitor, aki tartja a kap-csolatot a megbõÂzo eÂs a vizsgaÂlo koÈzoÈtt.
Multicentrikus klinikai vizsgaÂlat (Multicentre Clinical Trial): azonos vizsgaÂlati terv szerint, de egyneÂl toÈbb vizsgaÂlati helyszõÂnen, egyneÂl toÈbb vizs-gaÂlo aÂltal elveÂgzett klinikai vizsgaÂlat.
A klinikai farmakoloÂgiaÂban a gyoÂgyszervizsgaÂlatokban hasznaÂlatos definõÂcioÂk, roÈvidõÂteÂsek
47
Nem kereskedelmi vizsgaÂlat (Non-Commercial Clinical Trial):nem kereskedelmi jelleguÍ vizsgaÂlat, amelyet a gyoÂgyszeripartoÂl fuÈggetlen kutatoÂk foly-tatnak le a gyoÂgyszeripar reÂszveÂtele neÂlkuÈl (nem mi-noÍsuÈl gyoÂgyszeripari reÂszveÂtelnek, ha a forgalmazo gyoÂgyszereÂt teÂrõÂteÂsmentesen bocsaÂtja rendelkezeÂsre, de a vizsgaÂlatban maÂs moÂdon nem vesz reÂszt, eÂs azt nem taÂmogatja).
Nem kõÂvaÂnatos esemeÂny (Adverse Event ± AE):
a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂnnyel kezelt beteg vagy a vizs-gaÂlati alany egeÂszseÂgi aÂllapotaÂban bekoÈvetkezoÍ ked-vezoÍtlen vaÂltozaÂs, amely nem aÂll szuÈkseÂgszeruÍen oki oÈsszefuÈggeÂsben az alkalmazott kezeleÂssel.
Nem vaÂrt melleÂkhataÂs (Unexpected Adverse Reac-tion):olyan melleÂkhataÂs, amely jellegeÂt vagy suÂlyos-saÂgaÂt tekintve elteÂr a megfeleloÍ termeÂkismertetoÍben talaÂlhato melleÂkhataÂstoÂl, õÂgy vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny eseteÂn a vizsgaÂlo reÂszeÂre oÈsszeaÂllõÂtott ismertetoÍtoÍl, illetve gyoÂgyszer eseteÂn az alkalmazaÂsi eloÍõÂraÂstoÂl.
PapõÂroÈsveÂny (Audit Trail):a vizsgaÂlat esemeÂnyei-nek teljes koÈruÍ lefolyaÂsaÂt, rekonstruaÂlaÂsaÂt biztosõÂto dokumentumok hiaÂnytalan gyuÍjtemeÂnye.
SuÂlyos melleÂkhataÂs vagy suÂlyos nemkõÂvaÂnatos esemeÂny (Serious Adverse Reaction ± SAR or Se-rious Adverse Event ± SAE):a melleÂkhataÂs, illetve a nemkõÂvaÂnatos esemeÂny akkor suÂlyos, ha a vizsgaÂ-lati keÂszõÂtmeÂny baÂrmilyen adagjaÂnak alkalmazaÂsaÂt a vizsgaÂlati alany halaÂla, eÂletveszeÂlybe keruÈleÂse, koÂr-haÂzi kezeleÂse, folyamatban leÂvoÍ koÂrkoÂr-haÂzi ellaÂtaÂsaÂnak meghosszabbodaÂsa, maradando vagy jelentoÍs egeÂsz-seÂgkaÂrosodaÂsa, fogyateÂkossaÂga koÈveti, illetve vele-szuÈletett rendellenesseÂg, szuÈleteÂsi hiba fordul eloÍ.
SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction ± SUSAR):felteÂtelezett, nem vaÂrt suÂlyos melleÂkhataÂs.
SzabvaÂnymuÍveleti utasõÂtaÂs/eloÍõÂrat ± SZMU/
SZME (Standard Operating Procedure ± SOP):
a gyoÂgyszervizsgaÂlatot (vagy baÂrmilyen maÂs teveÂ-kenyseÂget) veÂgzoÍ vagy abban koÈzremuÍkoÈdoÍ szerve-zet feleÂpõÂteÂseÂnek, teveÂkenyseÂgeinek, muÍkoÈdeÂseÂnek egyes teveÂkenyseÂgeit pontosan leõÂroÂ, megfogalmazoÂ, egyseÂges formaÂlis keretben megjelenõÂtett leõÂraÂsa.
Ezeket rendszeresen feluÂjõÂtani, karbantartani, pon-tosõÂtani kell, mindig a teÂnyleges, valoÂs helyzetet kell tuÈkroÈzni, eÂs a teveÂkenyseÂgeket csak ennek megfe-leloÍen szabad veÂgezni, eloÍre meghataÂrozott idoÍpon-tokban (peÂldaÂul keÂteÂvente) mindenkeÂppen feluÈl kell vizsgaÂlni az SOP-kat. (BetartaÂsaÂnak ceÂlja egyebek koÈzoÈtt az is, hogy utoÂlag ± akaÂr eÂvekkel,
eÂvtizedek-kel keÂsoÍbb is ± pontosan azonosõÂthato legyen, hogy valamilyen teveÂkenyseÂget milyen moÂdszerrel/esz-koÈzzel veÂgeztuÈnk).
SzerzoÍdeÂses kutataÂsi szervezet (Contract Research Organization ± CRO): olyan vaÂllalkozaÂs, amelyre a megbõÂzo egy gyoÂgyszervizsgaÂlat soraÂn aÂtruhaÂzza koÈtelesseÂgei/feladatai egy meghataÂrozott reÂszeÂt. Ez a vizsgaÂlati terv elkeÂszõÂteÂseÂt, az engedeÂlyezteteÂsi eljaÂraÂst, a vizsgaÂlat megszervezeÂseÂt, a vizsgaÂloÂhelyek kivaÂlasztaÂsaÂt, a monitorozaÂst, az adatkezeleÂst, a sta-tisztikai feldolgozaÂst, a jelenteÂsek elkeÂszõÂteÂseÂt, az auditaÂlaÂst is jelentheti.
VizsgaÂlati alany (Subject): a klinikai vizsgaÂlatban reÂszt vevoÍ olyan szemeÂly (egeÂszseÂges oÈnkeÂntes vagy beteg), akin a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂnyt alkalmazzaÂk, illet-ve aki a vizsgaÂlatban kontrollszemeÂlykeÂnt illet-vesz reÂszt.
VizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny (Investigational Medicinal Product ± IMP): aktõÂv hatoÂanyag vagy placebo, gyoÂgyszerformaÂban elkeÂszõÂtve (esetleg maÂr toÈrzs-koÈnyvezett gyoÂgyszer), amelyet klinikai vizsgaÂlatban vizsgaÂlnak vagy referencia (oÈsszehasonlõÂtoÂ) keÂszõÂt-meÂnykeÂnt hasznaÂlnak.
VizsgaÂlati terv (Protocol): a vizsgaÂlat ceÂljaÂt, el-rendezeÂseÂt, moÂdszertanaÂt, statisztikai megfontolaÂsait eÂs megszervezeÂseÂt tartalmazo okirat, amely tartal-mazza a vizsgaÂlati alanyok bevonaÂsi eÂs kizaÂraÂsi kriteÂriumait, a monitorozaÂsi eÂs a publikaÂcioÂs elve-ket, beleeÂrtve a vizsgaÂlati terv esetleges egymaÂst koÈ-vetoÍ vaÂltozatait eÂs azok moÂdosõÂtaÂsait is. Az uÂj ver-zioÂszaÂmu VizsgaÂlati terv moÂdosõÂtaÂsa (Protocol Amendment) uÂj õÂraÂsbeli vaÂltozatot vagy eÂrtelmezeÂsi pontosõÂtaÂst jelent.
VizsgaÂlatvezetoÍ (Principal Investigator ± PI):
a csoport feleloÍs vezetoÍje egy adott vizsgaÂlati he-lyen, ha a klinikai vizsgaÂlatot toÈbb vizsgaÂloÂboÂl aÂllo csoport veÂgzi.
VizsgaÂlo (Investigator):orvosi vagy fogorvosi keÂ-pesõÂteÂssel rendelkezoÍ olyan szemeÂly, akinek a felada-ta a klinikai vizsgaÂlat elveÂgzeÂse a vizsgaÂlati helyen.
VizsgaÂlo reÂszeÂre oÈsszeaÂllõÂtott ismertetoÍ (Investi-gator's Brochure ± IB): azoknak a vizsgaÂlati keÂszõÂt-meÂnnyel vagy keÂszõÂtmeÂnyekkel kapcsolatos klinikai, illetve nem klinikai adatoknak az oÈsszefoglalaÂsa, amelyek jelentoÍseÂggel bõÂrnak a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny vagy keÂszõÂtmeÂnyek tanulmaÂnyozaÂsa szempontjaÂboÂl, illetve lehetoÍve teszik az orvos eÂs a vizsgaÂlatot ellen-oÍrzoÍ szaÂmaÂra a klinikai vizsgaÂlattal kapcsolatos eloÍny/kockaÂzat taÂrgyilagos eÂrteÂkeleÂseÂt. Az ismerte-toÍt a megbõÂzoÂnak legalaÂbb eÂvente frissõÂtenie kell.
A klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok tõÂpusai, felosztaÂsa
A gyoÂgyszerfejleszteÂs emberen veÂgzett reÂszeÂt (a kli-nikai vizsgaÂlatokat) hagyomaÂnyosan neÂgy faÂzisra osztjaÂk (kiegeÂszõÂteÂskeÂnt megjelentek uÂj vizsgaÂlati faÂ-zisok, peÂldaÂul a 0. eÂs az V. faÂzis is). EÂrtelemszeruÍen az egyes fejleszteÂsi faÂzisok sorrendje nem vaÂltoztat-hato (baÂr erre ismeÂtelten toÈrteÂnnek proÂbaÂlkozaÂsok), mert alapvetoÍen ez biztosõÂtja a gyoÂgyszerfejleszteÂs biztonsaÂgaÂt.
Az alapvetoÍ faÂzisokat (I±IV.) a koÈvetkezoÍkeÂppen hataÂrozza meg az eÂrveÂnyes magyar rendelet eÂs jel-lemzoÍit az alaÂbbiakban ismertetjuÈk:
I. faÂzisu vizsgaÂlat: a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny toleraÂl-hatoÂsaÂgaÂnak, biztonsaÂgossaÂgaÂnak, farmakokinetikaÂ-jaÂnak, farmakodinaÂmiaÂs hataÂsaÂnak vizsgaÂlata egeÂsz-seÂges oÈnkeÂnteseken vagy speciaÂlis betegcsoportokon.
A ltalaÂban felosztjuk faÂzis I/a. vizsgaÂlatra, ami egy-szeri, noÈvekvoÍ doÂzisu adagolaÂst jelent, eÂs faÂzis I/b.
vizsgaÂlatra, ahol ismeÂtloÍdoÍ (toÈbbszoÈri), noÈvekvoÍ doÂ-zisu az adagolaÂs. Az eloÍzetes preklinikai vizsgaÂlatok alapjaÂn rendelkezeÂsre aÂllo adatok alapjaÂn kivaÂlasz-tott doÂzistartomaÂnyban itt vizsgaÂlhatnak eloÍszoÈr egy uÂj hatoÂanyagot/keÂszõÂtmeÂnyt emberen (ez az uÂgyne-vezett ¹first in manº vizsgaÂlat). I. faÂzisu vizsgaÂlat ezeÂrt csak felkeÂszuÈlt eÂs akkreditaÂlt, uÂgynevezett I.
faÂzisu klinikai farmakoloÂgiai vizsgaÂloÂhelyen lehetseÂ-ges, ahol a megfeleloÍ szakmai jaÂrtassaÂg rendelkezeÂs-re aÂll. A koÈvetelmeÂnyeket a nemzeti hatoÂsaÂgok hataÂrozzaÂk meg, az eÂrveÂnyes magyar rendelet mel-leÂklete eloÍõÂrja a szemeÂlyi eÂs taÂrgyi felteÂteleket.
A vizsgaÂloÂhely vezetoÍjeÂnek klinikai farmakoloÂgia szakvizsgaÂval eÂs klinikai szakmaÂboÂl szakorvosi keÂpe-sõÂteÂssel, a vizsgaÂloÂorvosoknak klinikai szakvizsgaÂval eÂs legalaÂbb eÂrveÂnyes GCP tanfolyamigazolaÂssal kell rendelkezniuÈk.
Az itt hasznaÂlt doÂzistartomaÂny kijeloÈleÂse ezeknek a vizsgaÂlatoknak a legkeÂnyesebb pontja, a hasznaÂlt fogalmak a maximaÂlisan toleraÂlt doÂzis (MTD), az ajaÂnlott maximaÂlis kezdoÍdoÂzis (MRSD), a legna-gyobb jelentoÍs melleÂkhataÂs-noÈvekedeÂst nem okozo doÂzis (NOEL). Az ¹egyeÂnileg toleraÂlhato maximaÂlis doÂzisº az a doÂzis, amikor azonos doÂzisszinten alkal-mazva keÂt oÈnkeÂntesneÂl ugyanaz a ¹melleÂkhataÂsº eÂr-veÂnyesuÈl. Ezek alapjaÂn szaÂmõÂtjaÂk ki a humaÂn ekviva-lens doÂzist (HED). Az alkalmazott doÂzisleÂpcsoÍket toÈbbfeÂlekeÂppen lehet kivitelezni. A ltalaÂban egeÂsz-seÂges feÂrfi oÈnkeÂntesek ideaÂlisak a vizsgaÂlatokra, azonban a relatõÂv aÂrtalmatlansaÂg szempontjaÂboÂl
ked-vezoÍtlen vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny eseteÂn (peÂldaÂul cito-sztatikumok) a keÂszõÂtmeÂnyre feltehetoÍleg joÂl reagaÂlo betegcsoportot kell vaÂlasztani. TermeÂszetesen a szponzorok maÂr az elsoÍ vizsgaÂlati faÂzisban is toÈreked-nek mineÂl toÈbb adat megszerzeÂseÂre (peÂldaÂul az eset-leges hataÂsossaÂgroÂl). Csak a toleraÂbilitaÂsi eÂs biztonsaÂ-gi vizsgaÂlat eÂrteÂkeleÂse utaÂn lehetseÂges a koÈvetkezoÍ vizsgaÂlati faÂzis megkezdeÂse a betegek bevonaÂsaÂval.
II. faÂzisu vizsgaÂlat: a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂnynek a far-makoloÂgiai hataÂs alapjaÂn kivaÂlasztott indikaÂcioÂban veÂgzett vizsgaÂlata, amelynek ceÂlja a vizsgaÂlati keÂszõÂt-meÂny hataÂsossaÂgaÂnak igazolaÂsa, a doÂzis-hataÂs oÈssze-fuÈggeÂs megaÂllapõÂtaÂsa, az optimaÂlisnak tarthato te-raÂpiaÂs doÂzis meghataÂrozaÂsa, a biztonsaÂgossaÂg eÂs a toleraÂlhatoÂsaÂg vizsgaÂlata.
Ezek aÂltalaÂban kisebb, joÂl meghataÂrozott, ceÂlzott betegcsoporton veÂgzett vizsgaÂlatok, ahol a felteÂtele-zett teraÂpiaÂs hataÂst kell vizsgaÂlni, lehetoÍleg az opti-maÂlis doÂzisban, valamint a melleÂkhataÂsokat meg-figyelni. Ezt is feloszthatjuk faÂzis II/a, illetoÍleg faÂzis II/b vizsgaÂlatra. HasznaÂljuk a ¹proof of conceptº kli-nikai vizsgaÂlat fogalmaÂt, ami alatt azt eÂrtjuÈk, hogy magaÂt a felteÂtelezett teraÂpiaÂs hataÂs megleÂteÂt eÂrinti.
SzoktaÂk ¹go-no goº vizsgaÂlatnak is nevezni, hiszen eldoÈnti, hogy eÂrdemes-e a gyoÂgyszer tovaÂbbi vizsgaÂ-lataÂt folytatni, azaz a keÂszõÂtmeÂny gyoÂgyszerre fejlesz-teÂse lehetseÂges-e vagy sem.
A vizsgaÂlatok lehetnek nyõÂltak, illetoÍleg kontrol-laÂlt, randomizaÂlt, nyõÂlt vagy vak csoportosak. NeheÂz feladat a II. faÂzisu vizsgaÂlatba bevonando betegek vaÂlogataÂsa, mert az ideaÂlis beteg csak a keÂszõÂtmeÂny szempontjaÂboÂl fontos betegseÂgben szenved, stabil aÂl-lapotuÂ, gyakorlatilag maÂs gyoÂgyszert nem szed. Ter-meÂszetesen az ilyen beteganyag nagyon homogeÂn lenne, azonban nem tuÈkroÈzi a valoÂsaÂgban ismert, gyakran maÂs betegseÂgekben eÂs aÂllapotokban szenve-doÍ, gyakran sokfeÂle gyoÂgyszert szeszenve-doÍ, vaÂltozo aÂlla-potuÂ, teÂnyleges beteganyagot. (EzeÂrt is ismertek olyan esetek, amikor valamely betegcsoport kezeleÂ-seÂben kivaÂlo inteÂzmeÂnyben ± az ideaÂlist megkoÈzelõÂtoÍ kisebb beteganyagon ± a vizsgaÂlat soraÂn az uÂj gyoÂgy-szerjeloÈlt kivaÂloÂan szerepel, azonban a mindennapos orvosi gyakorlatban, az aÂtlagos betegek eseteÂben nem bizonyul hataÂsosnak).
II. faÂzisu vizsgaÂlatot az uÂgynevezett ¹klinikai vizs-gaÂloÂhely II. faÂzisu vizsgaÂlatokhozº minoÍsõÂteÂst elnyert
A klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok tõÂpusai, felosztaÂsa
49
fekvoÍbetegosztaÂlyok, szakambulanciaÂk, szakorvosi rendeloÍk veÂgezhetnek, amennyiben megfelelnek az egeÂszseÂguÈgyi szolgaÂlatokra eloÍõÂrt minimumfelteÂte-leknek eÂs rendelkeznek a szuÈkseÂges szaktudaÂssal eÂs jaÂrtassaÂggal. Gyakorlatilag ez azt jelenti, hogy eze-ket a vizsgaÂlatokat az adott betegeeze-ket rutinszeruÍen kezeloÍ eÂs ellaÂto szakorvosok veÂgezhetik, a vizsgaÂlat-vezetoÍnek rendelkeznie kell a megfeleloÍ klinikai szakvizsgaÂval, illetoÍleg vagy klinikai farmakoloÂgiai szakvizsgaÂval, vagy 5 eÂvneÂl nem reÂgebbi GCP tanfo-lyami veÂgzettseÂggel.
OÈ sszevont faÂzis I/II. vizsgaÂlat:kuÈloÈnoÈsen a daganat-ellenes eÂs az antiretroviraÂlis szerek eseteÂben a jelen-toÍs melleÂkhataÂs-potenciaÂl miatt egeÂszseÂges oÈnkeÂn-tesekneÂl a szerek alkalmazaÂsa etikai okboÂl nem lehetseÂges. Itt az I. faÂzisban a II. faÂzisra jellemzoÍ be-tegek bevonaÂsaÂval keruÈl sor, leÂnyegeÂben egy vizsgaÂ-latban toÈrteÂnik az I. eÂs a II. faÂzis. Gyakran az I. faÂzis biztonsaÂgossaÂgi eÂs tolerabilitaÂsi reÂszeÂnek lezaÂraÂsa utaÂn koÈzvetlenuÈl folytatoÂdik a kivaÂlasztott doÂzisok-kal a II. faÂzisu vizsgaÂlat.
III. faÂzisu vizsgaÂlat: a vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂny hataÂsos-saÂgaÂnak, biztonsaÂgossaÂgaÂnak eÂs toleraÂlhatoÂsaÂgaÂnak igazolaÂsaÂra, nagyobb szaÂmu betegen, kontrollaÂlt, randomizaÂlt, oÈsszehasonlõÂto vizsgaÂlati elrendezeÂsben veÂgzett vizsgaÂlat.
Ebben a faÂzisban a vizsgaÂlatok nagyszaÂmu beteg-csoport bevonaÂsaÂval toÈrteÂnnek, legfoÍbb feladatuk a II. faÂzisban nyert, megismert teraÂpiaÂs eredmeÂnyek megeroÍsõÂteÂse, a doÂzis-hataÂs oÈsszefuÈggeÂs elemzeÂse, a biztonsaÂgos alkalmazhatoÂsaÂg megaÂllapõÂtaÂsa. A kli-nikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok toÈbb mint keÂtharmada toÈrteÂnik ebben a faÂzisban. A ltalaÂban toÈbb kuÈloÈn vizs-gaÂlatboÂl tevoÍdik oÈssze, jelentoÍs szaÂmu beteganyagot eÂrint, eÂs ezeÂrt aÂltalaÂban sok vizsgaÂloÂhelyen veÂgzik.
Az uÂgynevezett ¹III. klinikai vizsgaÂloÂhely egyeÂb kli-nikai vizsgaÂlathozº neÂven gyakorlatilag az inteÂzmeÂ-nyek eÂs szakorvosi rendeloÍk mellett haÂziorvosi ren-deloÍkben is toÈrteÂnhet, egyeduÈl a vizsgaÂlatvezetoÍnek kell GCP tanfolyamigazolaÂssal rendelkeznie.
Ezeket a vizsgaÂlatokat nevezik ¹pivotalº vagy
¹konfirmatõÂvº vizsgaÂlatoknak is. Fontos, hogy a ha-teÂkonysaÂgot eÂs a biztonsaÂgossaÂgot kontrollaÂlt, ran-domizaÂlt, kettoÍsvak vizsgaÂlatok bizonyõÂtsaÂk, meg-eroÍsõÂtseÂk. A kontrollcsoportban placeboÂt eÂs maÂr ismert, hasonlo indikaÂcioÂban alkalmazott keÂszõÂtmeÂ-nyeket kell hasznaÂlni.
A III. faÂzis sikeres befejezeÂse utaÂn aÂllõÂtjaÂk oÈssze azt a valamennyi preklinikai eredmeÂnyt oÈsszegzoÍ eÂs tartalmazo dokumentaÂcioÂt, amellyel a gyoÂgyszer fej-lesztoÍje/gyaÂrtoÂja a gyoÂgyszerhatoÂsaÂgoknaÂl keÂrveÂnye-zi a gyoÂgyszer toÈrzskoÈnyvezeÂseÂt, azaz regisztraÂcioÂjaÂt, ami a gyoÂgyszer forgalomba hozatali engedeÂlyeÂt jelenti. A toÈrzskoÈnyvezeÂsig tulajdonkeÂppen csak keÂszõÂtmeÂnyroÍl vagy gyoÂgyszerjeloÈltroÍl beszeÂlhetuÈnk, mert a szer csak a toÈrzskoÈnyvezeÂssel vaÂlik hivatalo-san is gyoÂgyszerreÂ. A gyoÂgyszerek toÈrzskoÈnyvezeÂseÂre a nemzeti hatoÂsaÂgok jogosultak, de leÂtezik maÂr eÂs egyre terjed az EuroÂpai UnioÂban a centralizaÂlt el-jaÂraÂssal toÈrteÂnoÍ toÈrzskoÈnyvezeÂs, ilyen esetben az eljaÂ-raÂst az EMA-CHMP veÂgzi, az engedeÂlyt az EuroÂpai BizottsaÂg adja ki. Ezen feluÈl ismert meÂg a decentrali-zaÂlt eljaÂraÂs eÂs a koÈlcsoÈnoÈs elismereÂsi eljaÂraÂs is.
IV. faÂzisu vizsgaÂlat: a forgalomba hozatali engedeÂly-lyel rendelkezoÍ vizsgaÂlati keÂszõÂtmeÂnyt az alkalmazaÂsi eloÍõÂraÂsnak megfeleloÍen felhasznaÂlo vizsgaÂlat, mely-nek ceÂlja az eloÍny/kockaÂzat araÂny, a biztonsaÂgossaÂg eÂs a toleraÂlhatoÂsaÂg tovaÂbbi vizsgaÂlata.
A toÈrzskoÈnyvezeÂs soraÂn meÂg nyilvaÂnvaloÂan csak a II. eÂs III. faÂzisban bevont betegekneÂl veÂgzett meg-figyeleÂsek, adatok aÂllnak rendelkezeÂsre. A
A toÈrzskoÈnyvezeÂs soraÂn meÂg nyilvaÂnvaloÂan csak a II. eÂs III. faÂzisban bevont betegekneÂl veÂgzett meg-figyeleÂsek, adatok aÂllnak rendelkezeÂsre. A