tanulmaÂnyok eÂs a koÈzleÂsuÈk javõÂtaÂsaÂra iraÂnyulo toÈrekveÂsek
Muszbek LaÂszloÂ, Bereczky Zsuzsanna
A megfigyeleÂsen alapulo tanulmaÂnyok foÍ ceÂlja valoÂ-di ok-okozati oÈsszefuÈggeÂsek feltaÂraÂsa. A tanulmaÂny tervezeÂse eÂs kivitelezeÂse soraÂn azonban figyelni kell szaÂmos olyan lehetseÂges hiba elkeruÈleÂseÂre, amelyek befolyaÂsolhatjaÂk a korrekt koÈvetkezteteÂst, eÂs feÂlre-vezetoÍ informaÂcioÂkat eredmeÂnyeznek. A hibalehe-toÍseÂgek keÂt foÍ csoportba sorolhatoÂk:
1. A kimutatott oÈsszefuÈggeÂsek hamisak (¹spurious associationsº),
2. A kimutatott oÈsszefuÈggeÂsek valoÂdiak, de a kime-net (okozat) nem a prediktor (ok) koÈvetkezmeÂnye.
A tovaÂbbiakban e keÂt hibalehetoÍseÂggel, ill. ezek el-keruÈleÂseÂvel foglalkozunk reÂszletesebben.Newman eÂs munkataÂrsai az egyes lehetoÍseÂgeket egy, a fekete-kaÂveÂ-fogyasztaÂs eÂs a myocardialis infarctus koÈzoÈtti oÈsszefuÈggeÂs vizsgaÂlataÂnak lehetseÂges kimeneteivel szemleÂltetetteÂk. Tekintettel a felhozott peÂlda valoÂ-ban szemleÂletes voltaÂra, mi is ezt hasznaÂljuk a lehet-seÂges variaÂnsok jobb megmagyaraÂzaÂsa ceÂljaÂboÂl.
1. Hamis oÈsszefuÈggeÂsek eÂs elkeruÈleÂsuÈk lehetoÍseÂgei A hamis oÈsszefuÈggeÂsek lehetnek veÂletlen (chance, random error) vagy sziszteÂmaÂs hibaÂk koÈvetkezmeÂ-nyei. A keÂt lehetoÍseÂg valoÂszõÂnuÍseÂgeÂnek csoÈkkenteÂse kuÈloÈnboÈzoÍ strateÂgiaÂk szerint toÈrteÂnik.
a) random hiba
TeÂtelezzuÈk fel, hogy a kaÂveÂfogyasztaÂs eÂs a myo-cardialis infarctus koÈzoÈtt leÂvoÍ oÈsszefuÈggeÂs vizsgaÂlataÂ-ba 20 myocardialis infarctust elszenvedett eÂs 20 olyan egyeÂnt vonunk be, akiknek nem volt infarktu-sa. Ha az eloÍbbi csoportba 19 kaÂveÂfogyaszto keruÈl be, az utoÂbbiba pedig csak 10, akkor azt a koÈvetkez-teteÂst vonhatjuk le, hogy a kaÂveÂfogyasztaÂs eÂs a myo-cardialis infarctus koÈzoÈtt oÈsszefuÈggeÂs aÂll fenn. EloÍ-fordulhat azonban, hogy mind az esetek, mind
a kontrollok koÈzoÈtt 60%-os a kaÂveÂfogyasztaÂs eÂs enneÂl nagyobb, ill. kisebb araÂnyban csak veÂletlenuÈl keruÈltek be kaÂveÂfogyasztoÂk a beteg, ill. a kontroll-csoportokba. Egy koÈvetkezoÍ bevaÂlasztaÂs eseteÂn egeÂsz maÂs eredmeÂnyeket kapnaÂnk, azaz a kapott oÈsszefuÈggeÂs nem valoÂdi, hamis. A hamis koÈvetkezte-teÂs levonaÂsa ez esetben random hiba koÈvetkezmeÂ-nye. A peÂldaÂboÂl is nyilvaÂnvaloÂ, hogy a mintaszaÂm emeleÂseÂvel csoÈkkenteni lehet a veÂletlenszeruÍ elteÂ-reÂst a minta eÂs teljes populaÂcio aÂtlaga koÈzoÈtt. Egy maÂsik moÂdja a random hiba csoÈkkenteÂseÂnek a pon-tossaÂg fokozaÂsa, a kaÂveÂfogyasztaÂs jobb definiaÂlaÂsa.
Lehet ugyanis nagy a mintaszaÂmunk, ha a magyaraÂ-zo vaÂltomagyaraÂ-zoÂnk, azaz a prediktor nincs pontosan meg-hataÂrozva, a prediktor bizonytalanna vaÂlik, ami noÈ-velheti a random hiba lehetoÍseÂgeÂt.
b) torzõÂtaÂs
A kimutatott oÈsszefuÈggeÂsek hamis voltaÂt sziszteÂ-maÂs hiba, torzõÂtaÂs (bias) is okozhatja, ami a tervezeÂs eÂs az analõÂzis faÂzisaÂban egyaraÂnt elkoÈvethetoÍ, ill. eÂsz-lelhetoÍ. Ilyen hiba lehet, hogy a mintapopulaÂcio nem reprezentaÂlja azt a populaÂcioÂt, amelyre koÈvetkezte-teÂst akarunk levonni. Pl. ha a fent emlõÂtett vizsgaÂlat koÂrhaÂzi betegeken toÈrteÂnik, ezekneÂl a kaÂveÂfogyasz-taÂs rendszerint redukaÂlt, eÂs nem tuÈkroÈzi a myocar-dialis infarctust elszenvedett populaÂcio aÂtlagaÂt, ami hamis eredmeÂnyhez vezetoÍ torzõÂtaÂst okoz. Egy maÂ-sik lehetoÍseÂg a prediktor meghataÂrozaÂsaÂboÂl eredoÍ sziszteÂmaÂs hiba. Ha pl. a kaÂveÂfogyasztaÂst keÂrdoÍõÂvvel meÂrjuÈk fel, lehet, hogy a vaÂlaszok nem reprezentaÂl-jaÂk az aktuaÂlis kaÂveÂfogyasztaÂs meÂrteÂkeÂt. VeÂguÈl a ki-menet szintjeÂn is toÈrteÂnhet sziszteÂmaÂs hiba. Pl. a kaÂ-veÂfogyasztaÂs egyes esetekben tuÈneteit tekintve myocardialis infarctust utaÂnzo cardiaspasmust ideÂz eloÍ, ami ± ha a myocardialis infarctus diagnosztikaÂja
nem a WHO-kriteÂriumoknak megfeleloÍen toÈrteÂnik ± a kimeneti esemeÂnyek valoÂsnaÂl nagyobb szaÂmaÂt eredmeÂnyezi a kaÂveÂfogyasztoÂk csoportjaÂban.
Ha az eredmeÂnyek analõÂzise soraÂn meruÈl fel a tor-zõÂtaÂs lehetoÍseÂge, tovaÂbbi informaÂcioÂk begyuÍjteÂse vaÂl-hat szuÈkseÂgesseÂ. Ha pl. nem myocardialis infarctust elszenvedett betegpopulaÂcio szolgaÂl a kaÂveÂfogyasz-taÂs szempontjaÂboÂl kontrollcsoportkeÂnt, felmeruÈlhet, hogy a bevont szemeÂlyek egy reÂsze valamilyen kroÂ-nikus betegseÂg miatt csoÈkkentette a kaÂveÂfogyasztaÂst.
Ilyen esetben a kontrollcsoportba tartozo betegek diagnoÂzisait aÂttekintve keÂt alcsoportot keÂpezhetuÈnk, az egyikbe azok tartoznak, akikneÂl uÂgy õÂteÂljuÈk meg, hogy a betegseÂg befolyaÂsolhatja a kaÂveÂfogyasztaÂst, a maÂsikba azok, akikneÂl ez nem valoÂszõÂnuÍ. Ha mind-keÂt csoport eseteÂben kisebb a kaÂveÂfogyasztaÂs, mint a myocardialis infarctust elszenvedettekneÂl, a torzõÂ-taÂs nem valoÂszõÂnuÍ. Az analõÂzis soraÂn a prediktor eÂs a kimenet szintjeÂn is felmeruÈlhet a torzõÂtaÂs lehetoÍseÂ-ge. Ez esetben szuÈkseÂges ellenoÍrizni a prediktor, ill.
a kimenet meghataÂrozaÂsaÂt.
2. ValoÂdi, de nem ok-okozati oÈsszefuÈggeÂsek eÂs el-keruÈleÂsuÈk lehetoÍseÂgei
Ez esetben, joÂllehet valoÂdi oÈsszefuÈggeÂst mutatunk ki, a koÈvetkezteteÂs meÂgis hibaÂs lesz, ami keÂt kuÈloÈn-boÈzoÍ okboÂl is eloÍfordulhat.
a) A kimenet az oka a prediktornak
Ezt a lehetoÍseÂget legtoÈbbszoÈr a keresztmetszeti eÂs az esetkontroll-tanulmaÂnyoknaÂl kell megfontolni, kohorsztanulmaÂnyok eseteÂben ritkaÂbban fordul eloÍ.
Sokszor a bioloÂgiai plauzabilitaÂs alapjaÂn is kizaÂrhato az, hogy a kimenet okozza a kockaÂzati teÂnyezoÍt (prediktort). A dohaÂnyzaÂs (prediktor) eÂs a bron-chuscarcinoma (kimenet) eloÍfordulaÂsa koÈzti oÈssze-fuÈggeÂs eseteÂn kizaÂrhatoÂ, hogy a bronchuscarcinoma ideÂzne eloÍ a gyakori dohaÂnyzaÂst. HasonloÂan koÈnnyuÍ a helyzetuÈnk genetikai prediktorok eseteÂn. MaÂs ese-tekben a helyzet komplikaÂltabb (pl. a mozgaÂssze-geÂny eÂletmoÂd eÂs az elhõÂzaÂs oÈsszefuÈggeÂseÂnek vizsgaÂla-ta eseteÂben). Ilyen esetekben a prediktornak eÂs a kimenetnek gondolt vaÂltozoÂk idoÍbeli alakulaÂsaÂnak vizsgaÂlata segõÂthet (az ok idoÍben megeloÍzi az oko-zatot).
b) Zavaro teÂnyezoÍk (confounders)
Zavaro teÂnyezoÍn olyan kuÈlsoÍ teÂnyezoÍt eÂrtuÈnk, mely kapcsolatban van a vizsgaÂlt kockaÂzati teÂnyezoÍ-vel, eÂs oÈnmaga is kockaÂzati teÂnyezoÍje a kimenetnek, ugyanakkor nem eleme a vizsgaÂlt kockaÂzati teÂnyezoÍt eÂs a kimenetet oÈsszekoÈtoÍ ok-okozati laÂncnak (nem
koÈzbuÈlsoÍ teÂnyezoÍ, a prediktortoÂl fuÈggetlenuÈl is hat a kimenetre, laÂsd4.1. aÂbra).
A maÂr alkalmazott peÂldaÂt hasznaÂlva, a dohaÂnyzaÂs feltehetoÍen zavaro teÂnyezoÍ lehet a kaÂveÂfogyasztaÂs myocardialis infarctus gyakorisaÂgaÂra kifejtett hataÂsaÂ-nak vizsgaÂlataÂban. A kaÂveÂfogyasztaÂs (prediktor) eÂs a dohaÂnyzaÂs (zavaro teÂnyezoÍ) gyakran oÈsszefuÈgg, eÂs elkeÂpzelhetoÍ, hogy ez esetben a dohaÂnyzaÂs az oka a myocardialis infarctus gyakorisaÂgaÂnak a kaÂveÂfo-gyasztoÂk koÈzoÈtt, nem a kaÂveÂfogyasztaÂs maga. A zavaro teÂnyezoÍk jelenthetik a legnagyobb probleÂmaÂt a vizsgaÂlt prediktor eÂs a kimenet koÈzti ok-okozati oÈsszefuÈggeÂs megaÂllapõÂtaÂsaÂban, ezeÂrt a koÈvetkezoÍkben kikuÈszoÈboÈ-leÂsuÈk lehetoÍseÂgeivel boÍvebben foglalkozunk.
A zavaro teÂnyezoÍk kikuÈszoÈboÈleÂse
Mind a tervezeÂs, mind az analõÂzis faÂzisaÂban gon-dolnunk kell a zavaro teÂnyezoÍk felismereÂseÂre eÂs ki-kuÈszoÈboÈleÂseÂre.
a)A tervezeÂs faÂzisaÂbanlegjobb, ha szisztematikusan szaÂmba vesszuÈk eÂs leõÂrjuk a lehetseÂges zavaro teÂnye-zoÍket. KikuÈszoÈboÈleÂsuÈkre keÂt foÍ strateÂgiaÂt alkalmaz-hatunk, a specifikaÂcioÂt (specification), amit korlaÂto-zaÂsnak is szoktak fordõÂtani, eÂs a megfelelteteÂst (matching). AspecifikaÂcioÂsoraÂn kizaÂrjuk azokat az egyeÂneket, akik zavaro teÂnyezoÍkkel rendelkeznek.
A fenti peÂldaÂt hasznaÂlva, csak a nem dohaÂnyzoÂkon vizsgaÂljuk a kaÂveÂfogyasztaÂs myocardialis infarctusra kifejtett hataÂsaÂt. Ennek egyik haÂtraÂnya, hogy csoÈk-ken a megaÂllapõÂtaÂs aÂltalaÂnosõÂthatoÂsaÂga (elkeÂpzelhetoÍ ugyanis, hogy a kaÂveÂfogyasztaÂs csak a dohaÂnyzoÂkon befolyaÂsolja a kimenet gyakorisaÂgaÂt). MaÂsik probleÂ-ma, ha a vizsgaÂlatot nagyon lekorlaÂtozzuk, azaz tuÂl sok potenciaÂlisan zavaro teÂnyezoÍt zaÂrunk ki, ilyen esetben neheÂz lesz a vizsgaÂlathoz szuÈkseÂges, megfe-leloÍ szaÂmu egyeÂn bevaÂlasztaÂsa.
A megfelelteteÂst (matching) mint bevaÂlasztaÂsi strateÂgiaÂt az eloÍzoÍ fejezetben maÂr reÂszletesen taÂr-gyaltuk. Itt inkaÂbb e technika eloÍnyeit eÂs haÂtraÂnyait taglaljuk.
4.1. aÂbra.A zavaro teÂnyezoÍk, a prediktor eÂs a kimenet kapcsolataÂnak seÂmaÂs aÂbraÂzolaÂsa
EloÍnyoÈk:
1. HateÂkony technika az olyan zavaro konstituÂcio-naÂlis faktorok (pl. kor, nem) hataÂsaÂnak kikuÈszoÈboÈleÂ-seÂre, melyek eroÍsen oÈsszefuÈgghetnek a kimenettel.
2. Egyes esetekben egypeteÂjuÍ ikrek vizsgaÂlataÂval szaÂmos olyan zavaro teÂnyezoÍt ki lehet zaÂrni, ame-lyekroÍl nem is tudunk, s melyek egyuÈtteseÂt nem is tudnaÂnk meÂrni.
3. A megfelelteteÂs aÂltalaÂban noÈveli a tanulmaÂny pontossaÂgaÂt, ez a hataÂs azonban legtoÈbbszoÈr csak meÂr-seÂkelt, eÂs nem ez a foÍ oka e technika vaÂlasztaÂsaÂnak.
HaÂtraÂnyok:
1. A megfelelteteÂs noÈvelheti a tanulmaÂny koÈltseÂgeit eÂs a bevaÂlasztaÂshoz szuÈkseÂges idoÍt. MineÂl toÈbb kriteÂri-um alapjaÂn akarjuk a kontrollokat az eseteknek meg-feleltetni, annaÂl nagyobb csoport kell a bevaÂlasztaÂshoz.
Az olyan esetek, amelyekhez nem talaÂlunk megfelelte-tett kontrollt, elvesznek a tanulmaÂny szaÂmaÂra.
2. A megfelelteteÂs a bevaÂlasztaÂskor toÈrteÂnik, a keÂ-soÍbbiek soraÂn nincs moÂd a vaÂltoztataÂsra, eÂs elveÂsz annak a lehetoÍseÂge, hogy a megfeleltetett parameÂter hataÂsaÂt analizaÂljuk. Ha a megfeleltetett parameÂter egy nem konstitucionaÂlis koÈzbeesoÍ prediktor, akkor a prediktorunk ezen keresztuÈl kifejtett hataÂsa elveÂsz.
3. A paÂronkeÂnt megfeleltetett esetek eÂs a kontrol-lok statisztikai feldolgozaÂsa magasabb renduÍ statisz-tikai moÂdszereket igeÂnyel, melyek nem mindig talaÂl-hatoÂk meg a statisztikai programokban.
4. Ha olyan vaÂltozoÂra is toÈrteÂnik megfelelteteÂs, amelyiknek nincs oÈsszefuÈggeÂse a kimenettel (csak a prediktorral), akkor uÂn. ¹overmatchingº, azaz ¹tuÂl-megfelelteteÂsº leÂp fel, amely rontja a statisztikai szignifikanciaÂt.
Egy tovaÂbbi, de nem minden esetre alkalmazhato lehetoÍseÂg a koÈzremuÍkoÈdoÍ vaÂltozo (instrumental variable) hasznaÂlata. Ez egy olyan vaÂltozoÂ, mely oÈsz-szefuÈgg a prediktorral, eÂs ettoÍl fuÈggoÍen a kimenettel is. Pl. a heÂtveÂgi koÂrhaÂzba keruÈleÂs oÈsszefuÈgg az emel-kedett mortalitaÂssal, de nem direkt moÂdon, hanem a heÂtveÂgi szolgaÂlat csoÈkkent leÂtszaÂma miatt. Azaz a heÂtveÂgi koÂrhaÂzi felveÂtel egy koÈzremuÍkoÈdoÍ vaÂltozoÂ-nak tekinthetoÍ.
b) Azanalitikai faÂzisbanis toÈbb lehetoÍseÂg kõÂnaÂlko-zik a zavaro teÂnyezoÍk kikuÈszoÈboÈleÂseÂre. Sokszor toÈbb kockaÂzati teÂnyezoÍ is hat, eÂs ezek mindegyike lehet a toÈbbihez viszonyõÂtott zavaro teÂnyezoÍ. El kell doÈn-teni, hogy melyek a kimenetre a vizsgaÂlt kockaÂzati teÂnyezoÍtoÍl fuÈggetlenuÈl hato zavaro teÂnyezoÍk, eÂs me-lyek azok, ameme-lyek indirekt moÂdon egy maÂsik
vaÂlto-zoÂn keresztuÈl hatnak. Az alaÂbbiakban az erre szol-gaÂlo moÂdszereket reÂszletezzuÈk.
Az egyik ilyen viszonylag egyszeruÍ moÂdszer a reÂ-tegezeÂs (stratification). Ez esetben a felteÂtelezett zavaro teÂnyezoÍ szerint reÂtegezzuÈk a vizsgaÂlt populaÂ-cioÂt. A maÂr emlõÂtett peÂldaÂnaÂl maradva, ha felteÂtelez-zuÈk, hogy a dohaÂnyzaÂs zavaro teÂnyezoÍ a kaÂveÂfo-gyasztaÂs eÂs a myocardialis infarctus oÈsszefuÈggeÂseÂnek vizsgaÂlataÂban, ¹keÂt reÂteget keÂpezveº kuÈloÈn analizaÂl-juk a dohaÂnyzoÂkat eÂs a nem dohaÂnyzoÂkat. Ha a keÂt csoportban eÂs a koÈzoÈs, nem stratifikaÂlt csoportban a kaÂveÂfogyasztaÂs eÂs a myocardialis infarctus koÈzoÈtt ugyanazt az oÈsszefuÈggeÂst talaÂljuk, akkor a dohaÂny-zaÂs zavaro hataÂsaÂt kizaÂrhatjuk, ha az eredmeÂnyek szignifikaÂnsan kuÈloÈnboÈznek, akkor a dohaÂnyzaÂs moÂ-dosõÂtja a kaÂveÂfogyasztaÂs myocardialis infarctus rizi-koÂjaÂra kifejtett hataÂsaÂt.
A reÂtegezeÂs eloÍnye, hogy koÈnnyen aÂttekinthetoÍ eÂs moÂdosõÂthatoÂ, a vizsgaÂlo az analitikai faÂzisban toÈbb-szoÈr is eldoÈntheti, melyik vaÂltozoÂra veÂgzi el reÂte-gezeÂst. A reÂtegek szaÂma limitaÂlt. Ha pl. az eloÍbbi peÂldaÂnaÂl maradva, a dohaÂnyzaÂson kõÂvuÈl a korra, a HDL-koleszterin-szintre, a magas veÂrnyomaÂsra eÂs a fibrinogeÂn koncentraÂcioÂra is stratifikaÂlni akarunk, eÂs minden esetben 3 reÂteget keÂpezneÂnk, 35243 reÂ-teggel kellene szaÂmolnunk, ami maÂr csak az egyes reÂtegekbe keruÈloÍ megfeleloÍ szaÂmu minta biztosõÂtaÂsaÂ-nak lehetetlenseÂge miatt is kezelhetetlen. Emiatt sokszor csak keÂt reÂteget kuÈloÈnboÈztetnek meg. Ez esetben azonban a reÂtegek tuÂl szeÂlesek lehetnek a zavaro teÂnyezoÍk adekvaÂt kontrolljaÂra. Ha pl. korra akarunk stratifikaÂlni, eÂs csak keÂt reÂteget, mondjuk
<50 eÂves eÂs 50 eÂves reÂteget kuÈloÈnboÈztetuÈnk meg, eloÍfordulhat, hogy a keÂt reÂteg kaÂveÂfogyasztaÂsa koÈ-zoÈtt nincs ugyan kuÈloÈnbseÂg, de egyik vagy mindkeÂt reÂtegen beluÈl eÂszlelhetoÍ korfuÈggoÍ hataÂs.
Egy maÂsik, igen gyakran hasznaÂlt moÂdszer a zava-ro teÂnyezoÍkre toÈrteÂnoÍ korrekcioÂ. E moÂdszerek tulaj-donkeÂppen szeparaÂljaÂk a prediktor eÂs a kockaÂzati teÂnyezoÍk hataÂsaÂt. Pl. ha a veÂralvadaÂs XIII-as faktor-szintjeÂnek eÂs a myocardialis infarctus kockaÂzataÂnak az oÈsszefuÈggeÂseÂt vizsgaÂljuk, szaÂmolnunk kell a kor-ral, mint zavaro teÂnyezoÍvel, tekintve, hogy a kor eloÍ-rehaladaÂsaÂval lineaÂrisan vaÂltozik a XIII-as faktor szintje, eÂs a kor a myocardialis infarctus kockaÂzati teÂ-nyezoÍje is. A kornak a XIII-as faktorszintre kifejtett hataÂsaÂt a megfeleloÍ statisztikai moÂdszerrel korrigaÂlni tudjuk, eÂs elemezhetjuÈk a kortoÂl fuÈggetlen hataÂst.
Hasonlo korrekcio egyszerre toÈbb vaÂltozoÂra is elveÂ-gezhetoÍ toÈbbvaÂltozoÂs analõÂzis segõÂtseÂgeÂvel.
KohorsztanulmaÂnyok
39
A toÈbbvaÂltozoÂs korrekcioÂs analõÂzis eloÍnye, hogy paÂrhuzamosan jo neÂhaÂny zavaro teÂnyezoÍ vizsgaÂlha-toÂ, eÂs a folyamatos vaÂltozoÂkat nem kell reÂtegezni az analõÂzishez. E technikaÂnak azonban vannak haÂtraÂ-nyai is. Az alkalmazott modell lehet, hogy nem meg-feleloÍ, ha az eloÍbbi peÂldaÂban a kor eÂs a XIII-as fak-torszintek oÈsszefuÈggeÂse nem lineaÂris lenne (erroÍl meg kell bizonyosodnunk), a lineaÂris analõÂzissel toÈr-teÂnoÍ korrekcio eredmeÂnye inkorrekt lehet. Ilyen esetekben bonyolult statisztikai moÂdszereket kell al-kalmaznunk, eÂs az eredmeÂnyek megeÂrteÂse komoly neheÂzseÂgeket okozhat.
A harmadik, esetenkeÂnt alkalmazhato eljaÂraÂs a zavaro teÂnyezoÍk kikuÈszoÈboÈleÂseÂre asuÂlyossaÂgi pon-tozaÂs (¹propensity scoreº)technikaÂja. Ez a techni-ka elsoÍsorban gyoÂgyszerhataÂs-tanulmaÂnyok eseteÂn a gyoÂgyszer szedeÂseÂt indikaÂlo teÂnyezoÍk zavaro hataÂ-saÂnak a kikuÈszoÈboÈleÂseÂre szolgaÂl. FelteÂtelezhetoÍ, hogy azok eseteÂben, akikneÂl a gyoÂgyszer szedeÂseÂt eloÍõÂrtaÂk, a betegseÂg kialakulaÂsaÂnak kockaÂzata maga-sabb, mint azoknaÂl, akikneÂl nem indikaÂltaÂk a gyoÂgy-szer szedeÂseÂt. Ha a gyoÂgygyoÂgy-szert szedoÍkoÈn eÂs nem szedoÍkoÈn a kimenet kialakulaÂsaÂnak kockaÂzataÂt vizs-gaÂljuk, ez a koÈruÈlmeÂny nyilvaÂnvaloÂan meghamisõÂt-hatja a gyoÂgyszer hateÂkonysaÂgaÂnak eÂrteÂkeleÂseÂt. Ha pl. az Aszpirint szedoÍ eÂs nem szedoÍ szõÂvbetegek ese-teÂben a mortalitaÂst hasonlõÂtjuk oÈssze, nem kapunk leÂnyeges kuÈloÈnbseÂget, ha azonban a keÂt populaÂcioÂ-boÂl kivaÂlasztjuk az ugyanolyan kockaÂzati hajlammal (¹propensity scoreº-ral) rendelkezoÍket, eÂs ezeken a csoportokon veÂgezzuÈk el az oÈsszehasonlõÂtaÂst az Aszpirin kedvezoÍ hataÂsa joÂl bizonyõÂthatoÂ.
Ennek a technikaÂnak az az eloÍnye, hogy a kezeleÂs indikaÂcioÂjaÂn keresztuÈl hato potenciaÂlis zavaro teÂnye-zoÍk szaÂma leÂnyegesen nagyobb eÂs koÈnnyebben meg-aÂllapõÂthatoÂ, kezelhetoÍ, mint a kimenet szintjeÂn hato zavaro teÂnyezoÍk. A kezeleÂs indikaÂcioÂjaÂra hato teÂ-nyezoÍket egyetlen propensity score-ba toÈmoÈrõÂthet-juÈk. A moÂdszer limitaÂcioÂja, hogy nem ad felvilaÂgosõÂ-taÂst a zavaro teÂnyezoÍk eÂs a kimenet kapcsolataÂroÂl.
Ugyanakkor, mivel ez a technika az analitikai faÂzis-ban alkalmazhatoÂ, nincs annak akadaÂlya, hogy elveÂ-gezzuÈk az adatok toÈbbvaÂltozoÂs analõÂziseÂt is.
A fenti, a tervezeÂs eÂs az analõÂzis faÂzisaiban elkoÈ-vethetoÍ hibaÂkat eÂs az elkeruÈleÂsuÈkre alkalmazott technikaÂkat elsoÍsorban a fals pozitõÂv eredmeÂnyek (fals pozitõÂv asszociaÂcioÂk, ill. nem ok-okozati asszo-ciaÂcioÂk) elkeruÈleÂse szempontjaÂboÂl taÂrgyaltuk. Fel kell azonban arra is hõÂvni a figyelmet, hogy fennaÂll a fals negatõÂv eredmeÂnyek veszeÂlye is, amikor egy valoÂdi ok-okozati oÈsszefuÈggeÂs a fenti tõÂpusu hibaÂk miatt nem keruÈl felismereÂsre. VeÂletlen, torzõÂtaÂs eÂs zavaro teÂnyezoÍk egyaraÂnt eredmeÂnyezhetnek ilyen tõÂpusu hibaÂt is. Itt csak az utoÂbbira hozunk fel peÂl-daÂt. Ha feltesszuÈk, hogy a kaÂveÂfogyasztaÂs veÂdene a myocardialis infarctus ellen, eÂs a dohaÂnyzaÂst, mint zavaro teÂnyezoÍt nem kuÈszoÈboÈlneÂnk ki, az az analõÂzis soraÂn semlegesõÂtene a kaÂveÂfogyasztaÂs kedvezoÍ hataÂ-saÂt, eÂs egy valoÂdi oÈsszefuÈggeÂs nem keruÈlne felisme-reÂsre.
VeÂguÈl neÂhaÂny szoÂval kiteÂrneÂnk azokra a teÂnyezoÍk-re, melyek megeroÍsõÂthetik, hogy valoÂdi ok-okozati oÈsszefuÈggeÂst ismertuÈnk fel.
1. Ha kuÈloÈnboÈzoÍ, maÂs terv szerint eÂs moÂdszerek-kel veÂgzett tanulmaÂnyokboÂl ugyanaz vagy hasonlo eredmeÂny joÈn ki. Itt azonban meg kell jegyeznuÈnk, hogy a valoÂdi, de a prediktor eÂs a kimenet koÈzoÈtti nem ok-okozati oÈsszefuÈggeÂsek (a kimenet okozza a prediktort vagy a zavaro hataÂsok okozta oÈsszefuÈg-geÂsek) is lehetnek konzisztensek.
2. MineÂl eroÍsebb az asszociaÂcio (mineÂl kisebb a szignifikancia p-eÂrteÂke), annaÂl valoÂszõÂnuÍbb a valoÂ-di ok-okozati oÈsszefuÈggeÂs. A zavaro teÂnyezoÍk aÂltal okozott oÈsszefuÈggeÂsek szignifikanciaÂja aÂltalaÂban gyengeÂbb, mint az ok-okozati oÈsszefuÈggeÂsekeÂ.
3. A doÂzishataÂs-oÈsszefuÈggeÂs ± peÂldaÂul a dohaÂnyzaÂs eroÍsseÂge eÂs a bronchuscarcinoma gyakorisaÂga koÈzoÈtt fennaÂllo korrelaÂcio ± alaÂtaÂmasztja a valoÂdi ok-oko-zati oÈsszefuÈggeÂs fennaÂllaÂsaÂt.
4. A bioloÂgiai plauzabilitaÂs, azaz, ha ismert bioloÂ-giai mechanizmusok alapjaÂn az eredmeÂny magyaraÂz-hatoÂ, szinteÂn eroÍsõÂti a tanulmaÂny alapjaÂn levont koÈ-vetkezteteÂsek valoÂdisaÂgaÂt. Itt azonban oÂvatosnak kell lennuÈnk, a szerzoÍk sokszor nyakatekert magya-raÂzataira nem mindig lehet hagyatkozni.
A klinikai tanulmaÂnyok koÈzleÂseÂnek javõÂtaÂsaÂra iraÂnyulo toÈrekveÂsek, STROBE-kriteÂriumok
A ltalaÂnos elvaÂraÂs a kutatoÂval szemben, hogy ered-meÂnyeit vilaÂgosan, eÂrthetoÍen publikaÂlja. A koÈzle-meÂnyboÍl deruÈljoÈn ki a kutataÂs ceÂlja, moÂdszertana, az adatok elemzeÂseÂnek mikeÂntje, eÂs veÂguÈl a koÈzle-meÂny õÂroÂja logikus koÈvetkezteteÂseket vonjon le az eredmeÂnyeiboÍl. A vilaÂgos, a tanulmaÂnnyal kapcsola-tos minden reÂszletre kiterjedoÍ koÈzleÂs az adott koÈzle-meÂny metaanalõÂzisben valo szerepelteteÂseÂnek is eloÍ-felteÂtele. A gyakorlatban azonban szaÂmtalanszor talaÂlkozunk homaÂlyosan megfogalmazott pontokat is tartalmazo koÈzlemeÂnyekkel. Gyakran nem koÈzlik vilaÂgosan a bevaÂlogataÂsi kriteÂriumokat vagy a zava-ro teÂnyezoÍk figyelembe veÂteleÂnek szempontjait, vagy az alkalmazott statisztikai moÂdszereket stb. Ez a felismereÂs vezetett annak az igeÂnynek a megfogal-mazaÂsaÂhoz, hogy szuÈkseÂg van valamilyen egyseÂges szempontrendszer kialakõÂtaÂsaÂra, amely segõÂt a kuta-toÂknak tanulmaÂnyuk vilaÂgos, eÂrthetoÍ formaÂban valo koÈzleÂseÂben. E szempontrendszer nem csak a koÈz-lemeÂnyõÂroÂknak nyuÂjthat segõÂtseÂget, hanem a koÈzle-meÂnyek elbõÂraÂloÂinak, vagy eÂppen metaanalõÂzist keÂszõÂtoÍknek is. Nem a semmiboÍl indult ez a kezde-meÂnyezeÂs, az intervencioÂs tanulmaÂnyok eseteÂben maÂr 1996-ban megfogalmaztak egy egyseÂges iraÂny-mutataÂst, ez a Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) iraÂnyelv. Az obszervaÂcioÂs tanul-maÂnyokra vonatkozo iraÂnyelv kialakõÂtaÂsaÂt 2004-ben kezdteÂk el egy keÂtnapos uÈleÂs kereteÂben Bristolban, az EgyesuÈlt KiraÂlysaÂgban. Ezen a tanaÂcskozaÂson ve-zetoÍ folyoÂiratok (JAMA, Annals of Internal Medici-ne, British Medical Journal, Bulletin of the World Health Organization, International Journal of Epi-demiology, Preventive Medicine, Lancet), szerkesz-toÍbizottsaÂgi tagjai, epidemioloÂgusok, statisztikusok, gyakorlo orvosok eÂs kutatoÂk vettek reÂszt. ElkeÂszuÈlt egy eloÍzetes lista a legfontosabb koÈvetelmeÂnyekroÍl, illetve megszuÈletett a keÂszuÈloÍ iraÂnyelv elnevezeÂse:
Strengthening the Reporting of Observational Stu-dies in Epidemiology, azaz STROBE. Az eloÍzetes vaÂltozatboÂl veÂguÈl kuÈlsoÍ szakeÂrtoÍk bevonaÂsaÂval eÂs szaÂmos konzultaÂcioÂs leÂpeÂst koÈvetoÍen elkeÂszuÈlt az iraÂnyelv, melyet 2007-ben a Lancet-ben koÈzzeÂtettek.
Az iraÂnyelv valoÂjaÂban egy 22 elemboÍl aÂllo ellenoÍrzoÍ lista, amihez az eÂrthetoÍseÂget eÂs a megvaloÂsõÂtaÂst segõÂ-toÍ magyaraÂzo koÈzlemeÂnyeket is keÂszõÂtettek az
iraÂny-elv megformaÂloÂi. Ezek a PLoS Medicine (www.plos-medicine.org), az Annals of Internal Medicine (www.annals.org) eÂs az Epidemiology (www.epi-dem.com) cõÂmuÍ folyoÂiratok honlapjaÂn szabadon eleÂrhetoÍek. A 22 elemboÍl aÂllo lista elsoÍ tagja a koÈz-lemeÂny cõÂmeÂre eÂs az absztraktra vonatkozik, a koÈzlemeÂny bevezeteÂseÂnek megfogalmazaÂsaÂra ad uÂtmutataÂst a 2. eÂs 3. elem, a moÂdszertani reÂsz meg-õÂraÂsaÂt iraÂnyõÂtjaÂk a 4±12. elemek, az eredmeÂnyek feje-zet elkeÂszõÂteÂseÂt segõÂtik a 13±17. elemek, a 18±21. ele-mek a koÈvetkezteteÂsek megõÂraÂsaÂt iraÂnyõÂtjaÂk, az utolso elem a paÂlyaÂzatokra eÂs egyeÂb feltuÈntetendoÍ informaÂcioÂkra vonatkozik. Az egyes elemeket uÂgy fogalmaztaÂk meg, hogy mindhaÂrom alaptõÂpusu ob-szervaÂcioÂs tanulmaÂnyra vonatkozzon, azonban a haÂ-romfeÂle tanulmaÂny kuÈloÈnboÈzoÍseÂge miatt neÂgy elem (6., 12., 14. eÂs 15. elemek) eseteÂben kuÈloÈn-kuÈloÈn utasõÂtaÂs vonatkozik a haÂromfeÂle tanulmaÂnyra.
A STROBE-kriteÂriumokat, baÂr kimondottan a koÈz-lemeÂnyek megõÂraÂsaÂnak eloÍsegõÂteÂseÂt tuÍzteÂk ki ceÂlul, eÂrdemes maÂr a tanulmaÂny tervezeÂseÂnek faÂzisaÂban is megismerni, hiszen ha nem gondolunk ra eloÍre, a lis-taÂnak szaÂmos eleme a koÈzlemeÂny megõÂraÂsakor maÂr poÂtolhatatlan. A listaÂn szereploÍ elemek mindegyikeÂt szerepeltetni kell tehaÂt a koÈzlemeÂnyben, azonban azt, hogy formailag ezt hogyan teszi meg a szerzoÍ, nem koÈtik szigoru szabaÂlyokhoz. Ma maÂr a folyoÂira-tok tuÂlnyomo toÈbbseÂge megkoÈveteli a STROBE-kri-teÂriumok alkalmazaÂsaÂt a publikaÂcioÂkban, ezek be-tartaÂsaÂnak hiaÂnyaÂban nem koÈzlik a cikket, meÂg akkor sem, ha az eredmeÂnyek rendkõÂvuÈl eÂrdekesnek tuÍnnek. A folyoÂiratok egy reÂsze nemcsak a listaÂn szereploÍ kriteÂriumok betartaÂsaÂt vaÂrja el, de azt is keÂ-ri, hogy a szerzoÍ tuÈntesse fel, hogy az adott elem hol talaÂlhato meg a keÂzirataÂban (pl. oldalszaÂm megadaÂ-saÂval).
A koÈvetkezoÍkben ismertetjuÈk a STROBE-lista elemeit, ahol szuÈkseÂges, neÂmi magyaraÂzattal ellaÂtva.
A boÍvebb magyaraÂzat eÂs technikai segõÂtseÂg vonatko-zaÂsaÂban utalunk a fent emlõÂtett magyaraÂzo koÈzlemeÂ-nyekre.
1. elem (cõÂm eÂs absztrakt):
a) TuÈntesse fel a tanulmaÂny tõÂpusaÂt (eset-kont-roll, keresztmetszeti vagy kohorsz) a keÂzirat cõÂmeÂben vagy az absztraktban!
A klinikai tanulmaÂnyok koÈzleÂseÂnek javõÂtaÂsaÂra iraÂnyulo toÈrekveÂsek, STROBE-kriteÂriumok
41
b) Az absztrakt foglalja oÈssze, hogy mit csinaÂl-tak a tanulmaÂnyban, eÂs milyen eredmeÂnyre jutottak!
2. elem (bevezeteÂs, tudomaÂnyos haÂtteÂr): magya-raÂzza el a tudomaÂnyos haÂtteret, eÂs indokolja meg, hogy mieÂrt keÂszõÂtette el az adott tanul-maÂnyt!
3. elem (bevezeteÂs, ceÂlkituÍzeÂs): õÂrja le vilaÂgosan a tanulmaÂny ceÂlkituÍzeÂseÂt, eÂs fogalmazza meg a munkahipoteÂzist!
4. elem (moÂdszerek, a tanulmaÂny tõÂpusa): adja meg a tanulmaÂny tervezeÂseÂnek kulcselemeit maÂr a koÈzlemeÂny elejeÂn!
5. elem (moÂdszerek, elrendezeÂs): õÂrja le a ta-nulmaÂny elrendezeÂseÂre vonatkozo informaÂcioÂ-kat, a helyszõÂneket, a relevaÂns idoÍpontoinformaÂcioÂ-kat, idoÍtartamokat, a bevaÂlogataÂs idoÍtartamaÂt, a koÈ-veteÂs eÂs az adatgyuÍjteÂs koÈruÈlmeÂnyeit!
6. elem (moÂdszerek, reÂsztvevoÍk):
I/A, kohorszvizsgaÂlat eseteÂn: adja meg a bevaÂ-logataÂsi kriteÂriumokat eÂs a reÂsztvevoÍk bevaÂlasz-taÂsaÂnak a koÈruÈlmeÂnyeit, majd õÂrja le a koÈveteÂs moÂdszereit!
I/B, esetkontroll-vizsgaÂlat eseteÂn: adja meg a be-vaÂlogataÂsi kriteÂriumokat, az ¹esetº csoportba so-rolaÂs kriteÂriumait eÂs az ¹esetekº leloÍhelyeÂt (pl.
adott betegellaÂto osztaÂlyra felvett Doppler-ultra-hang alapjaÂn igazolt, also veÂgtagi meÂlyveÂnaÂs thrombosissal rendelkezoÍ betegek)! Adja meg a kontrollcsoportba sorolaÂs felteÂteleit eÂs a kont-rollszemeÂlyek bevaÂlogataÂsaÂnak koÈruÈlmeÂnyeit!
I/C, keresztmetszeti tanulmaÂny eseteÂn: adja meg a bevaÂlogataÂsi kriteÂriumokat eÂs a reÂsztve-voÍk bevaÂlasztaÂsaÂnak a koÈruÈlmeÂnyeit!
II/A, kohorszvizsgaÂlat eseteÂn: ¹matchedº, azaz megfeleltetett vagy illesztett tanulmaÂny eseteÂn adja meg a megfelelteteÂs kriteÂriumait (pl. kor eÂs nem) eÂs az expozõÂcioÂnak kitett eÂs nem kitett szemeÂlyek szaÂmaÂt!
II/B, esetkontroll-vizsgaÂlat eseteÂn: ¹matchedº, azaz megfeleltetett (illesztett) tanulmaÂny eseteÂn adja meg a megfelelteteÂs kriteÂriumait (pl. kor eÂs nem) eÂs az ¹esetekreº juto kontrollok szaÂmaÂt!
7. elem (moÂdszerek, vaÂltozoÂk): definiaÂlja az oÈsszes kimeneteli vaÂltozoÂt, magyaraÂzo vaÂltozoÂt, expo-zõÂcioÂt, felteÂtelezett zavaro teÂnyezoÍt eÂs hataÂsmoÂ-dosõÂto faktort! Adja meg a diagnosztikus kriteÂ-riumokat, amennyiben az relevaÂns!
8. elem (moÂdszerek, adatok forraÂsa/meÂreÂsek):
minden vaÂltozoÂra adja meg azok forraÂsaÂt (klini-kai eÂs laboratoÂriumi adatok), õÂrja le a meÂreÂsek kivitelezeÂseÂt!
9. elem (moÂdszerek, torzõÂtaÂs): adja meg a torzõÂtaÂs lehetseÂges formaÂit eÂs az azok csoÈkkenteÂseÂre tett inteÂzkedeÂseket!
10. elem (moÂdszerek, mintanagysaÂg): adja meg, hogy mi alapjaÂn vaÂlasztotta meg a mintanagysaÂ-got!
11. elem (moÂdszerek, mennyiseÂgi vaÂltozoÂk): ma-gyaraÂzza el, hogy mikeÂnt kezelte a kvantitatõÂv vaÂltozoÂkat az elemzeÂsek soraÂn! Ha veÂgzett adatcsoportosõÂtaÂst, magyaraÂzza el, hogy mi alapjaÂn eÂs hogyan veÂgezte azt!
12. elem (moÂdszerek, statisztikai moÂdszerek): õÂrja le az oÈsszes statisztikai moÂdszert, a zavaro teÂ-nyezoÍk kikuÈszoÈboÈleÂseÂre iraÂnyulo moÂdszereket is! IÂrja le az alcsoportok eÂs az interakcioÂk vizs-gaÂlataÂra veÂgzett moÂdszereket! Ismertesse, hogy hogyan kezelte a hiaÂnyzo adatokat!
KohorszvizsgaÂlat eseteÂn: adja meg, hogy mikeÂnt jaÂrt el a koÈveteÂs soraÂn elvesztett adatokkal (ha relevaÂns)!
Esetkontroll-vizsgaÂlat eseteÂn: adja meg, hogyan toÈrteÂnt a kontrollok eÂs esetek megfelelteteÂse (ha relevaÂns)!
Keresztmetszeti vizsgaÂlat eseteÂn: õÂrja le, hogy
Keresztmetszeti vizsgaÂlat eseteÂn: õÂrja le, hogy