Fazakas Ferenc
A megleÂvoÍ adatbaÂzisok hasznaÂlata
A klinikai kutataÂsok szempontjaÂboÂl kiemelkedoÍ fon-tossaÂguÂak a maÂr megleÂvoÍ adatbaÂzisok. SzaÂmos hipo-teÂzis gyorsan, olcsoÂn eÂs egyszeruÍen megvizsgaÂlhatoÂ, amennyiben a megfeleloÍ adatok a kutato birtokaÂban vannak. A klinikai kutataÂsok veÂgsoÍ soron olyan ada-tok, megfigyeleÂsek szisztematikus gyuÍjteÂseÂt is jelen-tik, amelyek reÂveÂn a kutataÂsi tervekben megfogal-mazott keÂrdeÂsekre vaÂlasz adhatoÂ, õÂgy a megleÂvoÍ vagy hozzaÂfeÂrhetoÍ adatbaÂzisok hasznaÂlata nagy se-gõÂtseÂget nyuÂjthat a klinikai kutataÂsok valamennyi faÂ-zisaÂban.
A megleÂvoÍ adatbaÂzisok adatainak legaÂltalaÂnosabb felhasznaÂlaÂsi formaÂi:
a) MaÂsodlagos adatelemzeÂs (secondary data analy-sis), amelynek soraÂn egy koraÂbbi adatgyuÍjteÂs ceÂljaitoÂl elteÂroÍ szempontok szerint toÈrteÂnik az adatelemzeÂs.
b) KiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok veÂgzeÂse (ancillary study), amelynek soraÂn az eredeti vizsgaÂlati proto-kollt kiegeÂszõÂtjuÈk egy vagy toÈbb kiegeÂszõÂtoÍ vizsgaÂlat-tal, amelyek reÂveÂn egy uÂjabb, az eredeti vizsgaÂlatban nem szereploÍ keÂrdeÂs vaÂlaszolhato meg.
c) Az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok (systematic re-view) szaÂmos azonos vagy reÂszben azonos klinikai kutataÂs eredmeÂnyeit vizsgaÂljaÂk, illetve oÈsszegzik. Az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok oÈsszegzett megaÂllapõÂtaÂsai suÂlyozottan tartalmazzaÂk az egyes tanulmaÂnyok eredmeÂnyeit, eÂs az egyes tanulmaÂnyokhoz keÂpest gyakran aÂltalaÂnosabb eÂrveÂnyuÍek.
Mint minden egyszeruÍ eÂs praktikus moÂdszernek, uÂgy a maÂsodlagos adatelemzeÂsnek is vannak eloÍnyei eÂs haÂtraÂnyai. EloÍnykeÂnt emlõÂthetoÍ, hogy adatbaÂzis-hoz-zaÂfeÂreÂs eseteÂn szaÂmos keÂrdeÂs pusztaÂn statisztikai moÂdszerek segõÂtseÂgeÂvel viszonylag koÈnnyen
meg-vizsgaÂlhatoÂ. Ezek a vizsgaÂlatok gyorsak eÂs olcsoÂk, nem igeÂnyelnek nagyszaÂmuÂ, speciaÂlisan keÂpzett sze-meÂlyzetet. Ezek a vizsgaÂlatok nagyon fontosak le-hetnek a klinikai kutataÂsok tervezeÂsi faÂzisaÂban, hiszen szaÂmos olyan klinikai vagy laboratoÂriumi pa-rameÂter egyuÈttes hataÂsa joÂl megjoÂsolhatoÂ, amit egyeÂbkeÂnt csak koÈltseÂges klinikai vagy laboratoÂriu-mi vizsgaÂlatokat koÈvetoÍen lehetne megvizsgaÂlni.
A maÂsodlagos adatelemzeÂs jelentoÍseÂgeÂt joÂl peÂldaÂzza egy, az 1980-as eÂvekben toÈrteÂnt szeÂleskoÈruÍ, kardioloÂ-giai prevencioÂs tanulmaÂny esete. Ebben a tanul-maÂnyban (Multiple Risk Factor Intervention Trial, MRFIT) a szõÂvbetegseÂgek kialakulaÂsaÂnak egyik rizi-koÂfaktorakeÂnt a vizsgaÂlatba bevont feÂrfiak dohaÂny-zaÂsroÂl valo leszokaÂsaÂt is vizsgaÂltaÂk a feleseÂgeik do-haÂnyzaÂsi szokaÂsainak fuÈggveÂnyeÂben. A tanulmaÂny befejezteÂvel az egyik kutato felfigyelt arra, hogy a tanulmaÂny soraÂn gyuÍjtoÈtt adatok potenciaÂlisan tar-talmazzaÂk a passzõÂv dohaÂnyzaÂsnak a szõÂvbetegseÂgek kialakulaÂsaÂra gyakorolt hataÂsainak megvizsgaÂlaÂsaÂ-hoz szuÈkseÂges adatokat is. Az adatok elemzeÂseÂvel kideruÈlt, hogy a nem dohaÂnyzo feleseÂguÍ nem do-haÂnyzo feÂrfiakhoz keÂpest a szõÂvbetegseÂgek kialaku-laÂsaÂnak incidenciaÂja keÂtszeres azokban a nem do-haÂnyzo feÂrfiakban, akiknek a feleseÂge dohaÂnyzik.
Az eloÍnyoÈk mellett a haÂtraÂnyok nyilvaÂnvaloÂak: az elemzoÍnek nincs semmilyen lehetoÍseÂge az adatgyuÍj-teÂs befolyaÂsolaÂsaÂra (populaÂcioÂ, vizsgaÂlt parameÂterek megvaÂlasztaÂsa, a vizsgaÂlatok uÈtemezeÂse, minoÍseÂge).
Az adatelemzeÂs alapjaÂul szolgaÂlo adatok minoÍseÂge (amelynek megõÂteÂlhetoÍseÂge nem mindig triviaÂlis) valamennyi levont koÈvetkezteteÂsre hataÂssal van.
A maÂsodlagos adatelemzeÂsre csak joÂl megvaÂlasztott, ellenoÍrzoÈtt forraÂsboÂl (esetleg koraÂbbi sajaÂt kutataÂ-sokboÂl) szaÂrmazo adatok alkalmasak.
MaÂsodlagos adatelemzeÂs
A maÂsodlagos adatelemzeÂshez szuÈkseÂges adatok szaÂmos forraÂsboÂl beszerezhetoÍek, ezek koÈzuÈl a leg-fontosabbak a sajaÂt, koraÂbbi kutataÂsi eredmeÂnyeket tartalmazo adatbaÂzisok, nemzeti eÂs nemzetkoÈzi adatbaÂzisok, orvosi dokumentaÂcioÂ, egeÂszseÂgbiztosõÂ-toÂ, illetve statisztikai hivatal adatai stb. A klinikai kutataÂsokat veÂgzoÍ kutatoÂhelyeken igen gyakran hozzaÂfeÂrhetoÍek a koraÂbbi, az inteÂzmeÂny aÂltal veÂgzett kutataÂsok adatait tartalmazo adatbaÂzisok. A klinikai kutataÂsok soraÂn az adatelemzeÂs eÂs feldolgozaÂs aÂl-talaÂban kizaÂroÂlag az eredeti kutataÂsi tervben eloÍ-zetesen roÈgzõÂtett szabaÂlyok szerint toÈrteÂnik (a ceÂl a kutataÂsi tervben megfogalmazott hipoteÂzisek meg-vizsgaÂlaÂsa), õÂgy egy maÂs szempontok szerinti elemzeÂs igen gyakran eÂrdekes megaÂllapõÂtaÂsokhoz vezethet.
Ezen adatbaÂzisok nagy eloÍnye, hogy az adatbaÂzisok gazdaÂi (vezetoÍ kutatoÂk) szemeÂlyes ismeroÍsoÈk lehet-nek, eÂs az adatbaÂzishoz valo hozzaÂfeÂreÂsen tuÂl, szaÂ-mos hasznos, nem dokumentaÂlt informaÂcioÂval szol-gaÂlhatnak az adatbaÂzis leÂtrehozaÂsaÂnak mikeÂntjeÂroÍl (a klinikai kutataÂs adatgyuÍjteÂsi protokolljaÂroÂl). Nap-jainkban egyre gyakoribb, hogy az aÂllami vagy paÂ-lyaÂzati finanszõÂrozaÂsu klinikai kutataÂsok adatait egy bizonyos idoÍ eltelteÂvel nyilvaÂnossa kell tenni, õÂgy szaÂmos klinikai kutatoÂhely adatbaÂzisai az Interneten is hozzaÂfeÂrhetoÍek.
Az adatforraÂsok koÈzuÈl kiemelkedoÍ jelentoÍseÂguÍek a nemzeti eÂs nemzetkoÈzi betegseÂgspecifikus regiszte-rek. A regiszterek komplex adatokat tartalmaznak:
a betegek diagnoÂzisaÂt, annak idoÍpontjaÂt, a megbete-gedeÂs helyeÂt, leleteit, idoÍszakos frissõÂteÂssel a betegseÂg lefolyaÂsaÂt, kezeleÂseÂt, az esetleges melleÂkhataÂsokat, a rehabilitaÂcioÂt, valamint az ezekboÍl szaÂrmaztathato statisztikai adatokat (incidencia, prevalencia, morta-litaÂs, foÈldrajzi eloszlaÂs stb). Ezen regiszterek leÂtreho-zaÂsaÂnak egyik foÍ ceÂlja betegseÂgspecifikus adatok szolgaÂltataÂsa a tudomaÂnyos koÈzoÈsseÂg szaÂmaÂra. Az EgyesuÈlt A llamok egyik legkomplexebb tumorre-gisztere a SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program, http://seer.cancer.gov/), amely onkoloÂgiai adatokat tartalmaz az USA lakossaÂgaÂnak mintegy 30%-aÂra vonatkozoÂan. Ennek az adatbaÂzis-nak a lekeÂrdezeÂseÂvel lehetett meghataÂrozni a San FranciscoÂ-i oÈboÈl reÂgioÂjaÂban a mammograÂfiaÂs szuÍreÂ-sek specificitaÂsaÂt. Az adatbaÂzis lehetoÍve tette nagy-szaÂmu mammograÂfiaÂs vizsgaÂlat eredmeÂnyeÂnek eÂs a vizsgaÂlatokon reÂsztvevoÍk nyomon koÈveteÂseÂnek
lekeÂrdezeÂseÂt, melyek eredmeÂnyekeÂppen, egy adott idoÍ eltelteÂvel, lehetoÍve vaÂlt a valoÂs negatõÂv mammog-raÂfiaÂs esetek meghataÂrozaÂsa.
Fontos adatforraÂsok lehetnek a kuÈloÈnboÈzoÍ lakos-saÂgi nyilvaÂntartaÂsok, regiszterek. Az EgyesuÈlt A lla-mokban 1978 oÂta valamennyi elhalaÂlozaÂst a Natio-nal Death Index-ben regisztraÂljaÂk. Ez az adatbaÂzis nyilvaÂnos adatokat tartalmaz, ezeÂrt megfeleloÍ jogo-sultsaÂgokkal baÂrki szaÂmaÂra eleÂrhetoÍ. A National Death Index hasznaÂlata lehetoÍve teszi a nyomon koÈ-veteÂses klinikai vizsgaÂlatokban reÂsztvevoÍk tovaÂbbi reÂszleges nyomon koÈveteÂseÂt a klinikai vizsgaÂlatok befejezteÂvel is (eÂletben vannak-e meÂg, mikor huny-tak el stb.).
A maÂsodlagos adatelemzeÂs igen hateÂkony lehet teraÂpiaÂs eljaÂraÂsok alkalmazaÂsaÂnak eÂs hateÂkonysaÂ-gaÂnak vizsgaÂlataÂnaÂl. Ezek az elemzeÂsek kiegeÂszõÂt-hetik a randomizaÂlt klinikai vizsgaÂlatokat, amelyek szigoruÂan kontrollaÂlt koÈruÈlmeÂnyek koÈzoÈtt zajlanak, eÂs ilyenformaÂn valoÂs alkalmazaÂsi eÂs hateÂkonysaÂgi informaÂcioÂkkal nem szolgaÂlnak. ValoÂs alkalmazaÂsi koÈruÈlmeÂnyek koÈzoÈtt az egyes teraÂpiaÂk hateÂkonysaÂ-ga, alkalmazaÂsaÂnak meÂrteÂke elmaradhat a klinikai vizsgaÂlatokban megaÂllapõÂtottaktoÂl. Ennek szaÂmos oka lehet (a vizsgaÂlati helyekhez viszonyõÂtva a valoÂs koÂrhaÂzi ellaÂtaÂs szõÂnvonala elteÂroÍ, betegcomp-liance elteÂreÂsei, ¹helyiº betegellaÂtaÂsi protokollok stb.), amelyeket az egyes koÂrhaÂzak vagy egeÂszseÂg-biztosõÂto szervezetek adatbaÂzisainak vizsgaÂlataÂval azonosõÂtani lehet. A koÂrhaÂzi informaÂcioÂs rendsze-rek, valamint az egeÂszseÂgbiztosõÂtoÂk adatbaÂzisainak lekeÂrdezeÂseÂvel az egyes teraÂpiaÂs beavatkozaÂsok so-raÂn felleÂpoÍ olyan ritka, nem vaÂrt esemeÂnyek is vizsgaÂlhatoÂak, amelyeknek ceÂlzott, tervezett vizsgaÂ-lata kontrollaÂlt klinikai koÈruÈlmeÂnyek koÈzoÈtt kivite-lezhetetlen. A myocardialis infarctusban alkalma-zott rekombinaÂns szoÈveti faktor doÂzisaÂnak eÂs a teraÂpia soraÂn bekoÈvetkezett koponyauÍri veÂrzeÂsek oÈsszefuÈggeÂseÂnek vizsgaÂlata jellemzoÍen egy ilyen probleÂma. A National Registry of Myocardial In-farction adatbaÂzisaÂt felhasznaÂlva megaÂllapõÂthato volt, hogy a 71 073 esetben alkalmazott rekombi-naÂns szoÈveti faktor teraÂpia mellett 673 esetben ala-kult ki koponyauÍri veÂrzeÂs. Az adatok statisztikai elemzeÂse soraÂn kideruÈlt, hogy az 1,5 mg/kg foÈloÈtt alkalmazott rekombinaÂns szoÈveti faktor eÂs a kopo-nyauÍri veÂrzeÂsek kialakulaÂsaÂnak kockaÂzata koÈzoÈtt
szignifikaÂns a kapcsolat. Az esetszaÂmok alapjaÂn be-laÂthatoÂ, hogy randomizaÂlt klinikai vizsgaÂlatokkal milyen nehezen eÂs koÈltseÂgesen lett volna vizsgaÂlha-to a fenti keÂrdeÂs.
NeÂha oÈsszevont, aggregaÂlt adatok is felhasznaÂlha-toÂak maÂsodlagos adatelemzeÂsre. Ezek az adatok egy valamilyen szempontok szerint meghataÂrozott csoportra (foÈldrajzi, kor, nem, foglakozaÂsi stb. cso-portok) tartalmaznak adatokat (pl. meÂhnyakraÂk okozta elhalaÂlozaÂsok szaÂma egy adott korcsoport-ban). Ezekben az esetekben a
csoport-oÈsszehasonlõÂ-taÂsokat kuÈloÈnboÈzoÍ aggregaÂlt adatok oÈsszeveteÂseÂvel lehet megtenni (pl. a meÂhnyakraÂk eÂs alkohol-fogyasztaÂs viszonya korcsoportonkeÂnt), ezeket a vizsgaÂlatokat oÈkoloÂgiai vizsgaÂlatoknak nevezzuÈk.
Ezeknek a vizsgaÂlatoknak nagy haÂtraÂnya, hogy a ki-mutatott ¹oÈsszefuÈggeÂsekº moÈgoÈtt nincsenek ok-oko-zati kapcsolatok, ezeÂrt tuÂl messzemenoÍ koÈvetkezte-teÂsek levonaÂsaÂra nem alkalmasak (a korosztaÂlyos alkoholfogyasztaÂs eÂs a meÂhnyakraÂk ¹kapcsolataº eseteÂn nem biztos, hogy a meÂhnyakraÂkosok egyben alkoholfogyasztoÂk is).
KiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok (ancillary study)
A kiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok soraÂn egy, maÂr megleÂvoÍ klinikai vizsgaÂlathoz egy vagy toÈbb kiegeÂszõÂtoÍ vizs-gaÂlatot rendelhetuÈnk hozzaÂ, amelynek soraÂn az eredeti vizsgaÂlati protokollban nem szereploÍ hipo-teÂzis megvizsgaÂlaÂsaÂra nyõÂlik lehetoÍseÂg. SzaÂmos kie-geÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyt veÂgeztek a HERS-tanulmaÂny-ban, amelynek soraÂn 2763 idoÍs noÍ bevonaÂsaÂval vizsgaÂltaÂk a hormonteraÂpia eÂs a koszoruÂeÂr-toÈrteÂneÂ-sek gyakorisaÂga koÈzti kapcsolatot. A vizsgaÂlati ala-nyok utoÂlag kitoÈltoÈttek egy kiegeÂszõÂtoÍ keÂrdoÍõÂvet, amelyben a reÂsztvevoÍk inkontinenciastaÂtuszaÂt meÂr-teÂk fel. E kiegeÂszõÂtoÍ keÂrdoÍõÂv lehetoÍve tette, hogy az eredeti kardioloÂgiai tanulmaÂny mellett a hor-monteraÂpia eÂs az idoÍskori inkontinencia kapcsola-taÂt is megvizsgaÂljaÂk minimaÂlis koÈltseÂgekkel. A kie-geÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok a maÂsodlagos adatelemzeÂs szaÂmos eloÍnyeÂvel rendelkeznek (olcsoÂ, hateÂkony), ugyanakkor nagyobb szabadsaÂgot biztosõÂtanak a kutatoÂnak, hiszen akaÂr utoÂlag, akaÂr a klinikai vizs-gaÂlat soraÂn uÂjabb, keÂrdeÂsspecifikus vizsvizs-gaÂlatokat iktathat be a vizsgaÂlati protokollba. A kiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok beilleszthetoÍek szinte valamennyi gyakori klinikai vizsgaÂlati tõÂpusba (keresztmetszeti, esetkontroll-tanulmaÂny stb.), de a legjobb hataÂs-fokkal a nagy prospektõÂv, kohorsz-, illetve rando-mizaÂlt vizsgaÂlatoknaÂl alkalmazhatoÂk. A kiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok alkalmazaÂsa randomizaÂlt tanulmaÂ-nyok eseteÂn keÂt okboÂl lehet problematikus: a) a randomizaÂlt tanulmaÂnyokban a tanulmaÂny meg-kezdeÂse eloÍtt meghataÂrozott vizsgaÂlatok lesznek a leginformatõÂvabbak, az utoÂlagos vizsgaÂlatok torzõÂt-hatjaÂk az eredmeÂnyeket, b) kuÈlsoÍ kutatoÂk csak
rit-kaÂn szereznek tudomaÂst a randomizaÂlt tanulmaÂ-nyokroÂl a tanulmaÂnyok tervezeÂsi faÂzisaÂban, õÂgy az
¹extraº vizsgaÂlatok csak a tanulmaÂny megkezdeÂse (befejezeÂse) utaÂn emelhetoÍk be a vizsgaÂlati proto-kollba.
SzaÂmos olyan vizsgaÂlati parameÂter leÂtezik, amely idoÍben lassan vagy egyaÂltalaÂn nem vaÂltozik (mentaÂ-lis keÂpesseÂgek, genetikai jellegek), ezeÂrt egy folya-matban leÂvoÍ tanulmaÂny baÂrmely faÂzisaÂban (akaÂr utoÂlag is) meghataÂrozhatoÂak. A maÂr emlõÂtetett HERS-tanulmaÂny kapcsaÂn, a kognitõÂv keÂpesseÂgek utoÂlagos meghataÂrozaÂsa lehetoÍve tette egy 4 eÂves idoÍtartamu hormonteraÂpia kognitõÂv keÂpesseÂgekre gyakorolt hataÂsaÂnak megõÂteÂleÂseÂt.
A kiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok nagyon joÂl hasznaÂlha-toÂak nagy klinikai tanulmaÂnyok soraÂn leÂtrejoÈtt bio-bankok (szeÂrum, DNS stb.), valamint keÂpalkoto el-jaÂraÂsok soraÂn leÂtrejoÈtt keÂpi informaÂcioÂk ceÂliraÂnyos uÂjravizsgaÂlata soraÂn. Ezek a biobankok, illetve keÂp-taÂrak a klinikai tanulmaÂny pillanatfelveÂtelei az egeÂsz tanulmaÂnyt feloÈleloÍ idoÍszakban, eÂs utoÂlagos vizsgaÂ-latuk egy sor olyan keÂrdeÂsre adhat vaÂlaszt, amelyek csak a tanulmaÂny soraÂn, vagy annak veÂgezteÂvel me-ruÈltek fel. A HERS-tanulmaÂny alapjaÂn kideruÈlt, hogy a hormonteraÂpiaÂban reÂszesuÈlt csoportban ma-gasabb a tromboemboÂliaÂs megbetegedeÂsek araÂnya a kontrollcsoporthoz keÂpest. A tanulmaÂny befejez-teÂvel egy 200 foÍs (az eredeti tanulmaÂnyba bevont egyeÂnek kevesebb mint egytizede) csoport genetikai vizsgaÂlataÂval kiderõÂthetoÍ volt, hogy az esetcsoport emelkedett tromboÂzisrizikoÂjaÂt nem a FV Leiden-mutaÂcio okozza.
KiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok (ancillary study)
101
O È sszefoglalo tanulmaÂnyok (systematic reviews)
Az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok egy adott hipoteÂzist vizsgaÂlo keÂsz tanulmaÂnyok megaÂllapõÂtaÂsait vizsgaÂljaÂk eÂs hasonlõÂtjaÂk oÈssze, majd ezek alapjaÂn ismeÂtelt, oÈsz-szegzoÍ koÈvetkezteteÂseket vonnak le a vizsgaÂlatok alapjaÂt keÂpezoÍ hipoteÂzisre vonatkozoÂan. Az irodal-mi aÂttekinteÂsek egy speciaÂlis formaÂjaÂt jelentik, irodal-mivel ezen tanulmaÂnyok eloÍzetesen joÂl meghataÂrozott szempontok szerint keresik eÂs vaÂlasztjaÂk ki a tanul-maÂny alapjaÂt keÂpezoÍ forraÂstanultanul-maÂnyokat, eloÍre meghataÂrozott szabaÂlyok szerint dolgozzaÂk fel a ta-nulmaÂnyba bevaÂlasztott forraÂstanulmaÂnyok adatait, eÂs statisztikai moÂdszerekkel, a forraÂstanulmaÂnyok adatainak alapjaÂn, egy oÈsszesõÂtett vaÂlaszt (becsleÂst) adnak a tanulmaÂnyok alapjaÂt keÂpezoÍ keÂrdeÂsre. Az oÈsszesõÂtett tanulmaÂnyokban alkalmazott statisztikai eljaÂraÂsokat metaanalõÂzisnek nevezzuÈk. Mivel az oÈsz-szefoglalo tanulmaÂnyok megaÂllapõÂtaÂsai joÂl meghataÂ-rozott, nyomon koÈvethetoÍ eÂs reprodukaÂlhato me-todika hasznaÂlataÂval, szaÂmos tanulmaÂny alapjaÂn keruÈlnek megfogalmazaÂsra, megaÂllapõÂtaÂsai aÂltalaÂno-sabb eÂrveÂnyuÍek, eÂs ezeÂrt igen gyakran keÂpezik szak-mai ajaÂnlaÂsok, illetve protokollok alapjaÂt.
Egy joÂl kivitelezett oÈsszefoglalo tanulmaÂny foÍ komponensei a koÈvetkezoÍk:
± VilaÂgosan megfogalmazott keÂrdeÂs
± A potenciaÂlisan hasznaÂlhatoÂ, keÂsz tanulmaÂnyok szeÂleskoÈruÍ eÂs eloÍõÂteÂlet-mentes kivaÂlasztaÂsa
± A bevaÂlasztaÂsi eÂs kizaÂraÂsi kriteÂriumok vilaÂgos meg-hataÂrozaÂsa
± Az egyes tanulmaÂnyok adatainak egyseÂges eÂs tor-zõÂtaÂsmentes kivonatolaÂsa
± A tanulmaÂnyok adatainak egyseÂges eÂs torzõÂtaÂs-mentes bemutataÂsa
± Az oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂsek, valamint konfiden-cia-intervallumaik meghataÂrozaÂsa
± A tanulmaÂnyok megaÂllapõÂtaÂsainak heterogenitaÂs-vizsgaÂlata
± A publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs vizsgaÂlata
± Alcsoport- eÂs szenzitivitaÂsvizsgaÂlat
A foÍbb leÂpeÂsek megvaloÂsõÂtaÂsaÂnak metodikaÂjaÂt meÂg a tanulmaÂny megkezdeÂse eloÍtt, õÂraÂsban kell roÈg-zõÂteni.
A tanulmaÂny alapjaÂt keÂpezoÍ tudomaÂnyos keÂrdeÂs-nek egyeÂrtelmuÍkeÂrdeÂs-nek eÂs vilaÂgosnak kell lennie. A keÂr-deÂsnek tartalmaznia kell a vizsgaÂlt betegseÂgre vagy
aÂllapotra vonatkozo informaÂcioÂkat; a vizsgaÂlt vagy oÈsszehasonlõÂtott csoportokat; a beavatkozaÂsokat; az alkalmazott teraÂpiaÂt; a vizsgaÂlat veÂgpontjaÂt. PeÂldaÂul:
¹a monoteraÂpiaÂban alkalmazott aszpirinhez keÂpest az aszpirin eÂs intraveÂnaÂs heparin kombinaÂlt teraÂpiaÂja csoÈkkenti-e az intenzõÂv osztaÂlyra instabil anginaÂval felvett betegek myocardialis infarctus rizikoÂjaÂt eÂs mortalitaÂsaÂt a bentfekveÂs ideje alatt?º
A potenciaÂlisan hasznaÂlhatoÂ, keÂsz tanulmaÂnyokat egy eloÍre meghataÂrozott rendszer szerint kell meg-keresni eÂs oÈsszegyuÍjteni. Fontos, hogy a kereseÂsi rendszert az egyes koÈzlemeÂnyek konkreÂt eredmeÂ-nyeinek megismereÂse eloÍtt kell meghataÂrozni, õÂgy biztosõÂtva az eloÍõÂteÂlet-mentes eÂs szeÂleskoÈruÍ adat-gyuÍjteÂst. Az adatforraÂsokat nem ceÂlszeruÍ csak a MEDLINE-ra korlaÂtozni, mivel az angol nyelvuÍ koÈzlemeÂnyeknek csak a feleÂt, a nem angol nyel-vuÍ koÈzlemeÂnyeknek pedig csak toÈredeÂkeÂt tartalmaz-za. AdatforraÂskeÂnt szaÂmos elektronikus adatbaÂzis (AIDSLINE, CANCERLIT, EMBASE), de koraÂbbi oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok irodalomjegyzeÂke, vala-mint a The Cochrane Library adatbaÂzisai is hasznaÂl-hatoÂak. A kereseÂsi metoÂdusokat eÂs adatforraÂsokat õÂraÂsban kell roÈgzõÂteni a kereseÂsi folyamat megkezdeÂ-se eloÍtt, olyan moÂdon, hogy annak alapjaÂn a keremegkezdeÂ-seÂs reprodukaÂlhato legyen.
A tanulmaÂnyok bevaÂlasztaÂsi eÂs kizaÂraÂsi kriteÂriu-mait ¹a prioriº, vagyis a bevaÂlogataÂs megkezdeÂse eloÍtt vilaÂgos, racionaÂlis elvek szerint kell meghataÂ-rozni. A bevaÂlasztaÂsi kriteÂriumok aÂltalaÂban megha-taÂrozzaÂk azt az idoÍszakot, amelyen beluÈl a publikaÂlt tanulmaÂnyok bevaÂlaszthatoÂak, a tanulmaÂny szaÂmaÂra elfogadhato populaÂcioÂt (rassz, kor, nem stb.), a ta-nulmaÂny taÂrgyaÂt keÂpezoÍ betegseÂget vagy aÂllapotot, a beavatkozaÂsok, teraÂpiaÂk tõÂpusait, az elfogadhato kontrollcsoportokat, a vaÂrt eredmeÂnyeket, a mini-maÂlis koÈveteÂsi idoÍtartamot stb. jelentenek. Amint a bevaÂlasztaÂsi eÂs kizaÂraÂsi felteÂtelek adottak, a tanul-maÂnyok lekereseÂseÂt koÈvetoÍen, a potenciaÂlisan hasz-naÂlhato tanulmaÂnyokat legalaÂbb keÂt fuÈggetlen bõÂraÂlo megvizsgaÂlja, a tanulmaÂnyba veÂlemeÂnyazonossaÂg eseteÂn keruÈlnek be. A veÂlemeÂnykuÈloÈnbseÂg eseteÂn egy harmadik bõÂraÂlo is bevonhato a doÈnteÂsbe. A be-vaÂlasztaÂs gyakran vakon toÈrteÂnik, a tanulmaÂnyok publikaÂcioÂs adatai (szerzoÍk, kiado stb.) eÂs ered-meÂnyei ismeretlenek a bevaÂlasztoÂk szaÂmaÂra. A be-vaÂlasztaÂskor uÈgyelni kell arra, hogy a vizsgaÂlt
ta-nulmaÂnyok oÈsszefoglaloÂi nem minden esetben tartal-maznak elegendoÍ informaÂcioÂt az adott tanulmaÂny-ban hasznaÂlt adatokroÂl, eljaÂraÂsokroÂl (õÂgy kizaÂraÂsra keruÈlhetnek, annak elleneÂre, hogy a tanulmaÂnyban ezek reÂszletesen megjelennek), illetve ennek az el-lenkezoÍje is eloÍfordulhat, az absztrakt toÈbbet tartal-maz, mint ami a tanulmaÂnyban teÂnyelegesen megje-lenik. A koÈzoÈlt oÈsszefoglalo tanulmaÂnyokban fel kell tuÈntetni valamennyi potenciaÂlisan alkalmas, le-keresett tanulmaÂnyt, eÂs minden tanulmaÂny kizaÂraÂsaÂt indokolni szuÈkseÂges. AdatgyuÍjteÂs: a kriteÂriumoknak megfeleloÍ, bevaÂlasztott tanulmaÂnyok adatait keÂt vagy toÈbb, egymaÂstoÂl fuÈggetlen absztraktor kivona-tolja. Az adatok kinyereÂse egyseÂges moÂdon, eloÍre meghataÂrozott seÂma szerint toÈrteÂnik. A keÂt abszt-raktor veÂlemeÂnyazonossaÂga szuÈkseÂges az adatok ki-vonatolaÂsaÂhoz, veÂlemeÂnykuÈloÈnbseÂg eseteÂn egy har-madik absztraktor doÈnt. A kivonatolaÂsi elveket eÂrthetoÍen kell meghataÂrozni, eÂs ezeket az oÈsszefog-lalo tanulmaÂnyban reÂszletesen le kell õÂrni. Az abszt-rahaÂlaÂs soraÂn kivonatolt adatoknak tartalmazniuk kell a bevaÂlasztaÂsi parameÂtereknek megfeleloÍ, a ta-nulmaÂnyok tõÂpusaira, a vizsgaÂlt populaÂcio jellemzoÍi-re, a vizsgaÂlt aÂllapotokra, beavatkozaÂsokra, elsoÍdle-ges, maÂsodlagos eredmeÂnyekre stb. vonatkozo adatokat. A ltalaÂnos elv szerint minden, az oÈsszefog-lalo tanulmaÂnyban felhasznaÂlt eÂs megjelenoÍ adatnak (szoÈveges adat, taÂblaÂzat, aÂbra, grafikon stb.) a kivonatolt adatok koÈzoÈtt szerepelnie kell.
Az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok alapvetoÍen haÂrom-feÂle tõÂpusu informaÂcioÂt tartalmaznak: a bevaÂlasztott tanulmaÂnyok jellemzoÍit, az egyes tanulmaÂnyok meg-aÂllapõÂtaÂsait eÂs a metaanalõÂzis eredmeÂnyeit (a be-vaÂlasztott tanulmaÂnyok eredmeÂnyei alapjaÂn meg-hataÂrozott oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂst, a konfidencia-intervallumot, a szenzitivitaÂst, az alcsoport-analõÂzis eredmeÂnyeit). A tanulmaÂnyok jellemzoÍi (esetszaÂm, vizsgaÂlt populaÂcio jellemzoÍi, vizsgaÂlt aÂllapotok, be-avatkozaÂsok kimeneteli eredmeÂnyei, koÈveteÂsi idoÍtar-tam, vizsgaÂlati, statisztikai moÂdszerek stb.) aÂltalaÂban taÂblaÂzatos, eredmeÂnyei (becsuÈlt rizikoÂ, konfidencia-intervallum, p-eÂrteÂk) taÂblaÂzatos vagy grafikus formaÂ-ban keruÈlnek bemutataÂsra. A metaanalõÂzis eredmeÂ-nyei keÂpezik az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok legfoÍbb megaÂllapõÂtaÂsait. Ezek bemutataÂsakor kuÈloÈn gondot kell fordõÂtani arra, hogy a megaÂllapõÂtaÂsok ne kizaÂroÂ-lag csak statisztikaikizaÂroÂ-lag ± taÂblaÂzatosan vagy szoÈvege-sen ± legyenek bemutatva, hanem a felhasznaÂlt ta-nulmaÂnyok kivonatolt eÂs bemutatott adatai is utaljanak ezen megaÂllapõÂtaÂsokra.
Az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyokban alkalmazott sta-tisztikai eljaÂraÂs a metaanalõÂzis, aminek eredmeÂnyei
± a felhasznaÂlt irodalmi adatok alapjaÂn ± az oÈsszesõÂ-tett hataÂsbecsleÂsek (oÈsszesõÂoÈsszesõÂ-tett relatõÂv rizikoÂ, oÈssze-sõÂtett eseÂlyhaÂnyados stb.), illetve ezek konfidencia-intervallumai (reÂszletesen laÂsd a koÈnyv 13. fejezeteÂ-ben). Matematikailag az oÈsszesõÂtett becsleÂsek az egyes tanulmaÂnyok becsleÂseinek suÂlyozott aÂtlaga, ahol a suÂlyozaÂs az egyes tanulmaÂnyok esetszaÂma vagy hataÂsbecsleÂseinek inverz varianciaÂja alapjaÂn toÈrteÂnik.
A legegyszeruÍbben uÂgy veÂgezhetjuÈk el a becsleÂsek suÂlyozott aÂtlagaÂnak kiszaÂmõÂtaÂsaÂt, ha az egyes tanul-maÂnyok hataÂsbecsleÂseinek eÂrteÂkeit (pl. a relatõÂv rizi-koÂt) megszorozzuk az adott tanulmaÂny esetszaÂmaÂval, ezeket a szorzatokat oÈsszeadjuk eÂs elosztjuk az oÈsszes esetszaÂmmal. E moÂdszer legfoÍbb haÂtraÂnya, hogy nem veszi figyelembe az egyes tanulmaÂnyok eredmeÂnyei-nek szaÂmaÂt eÂs eloszlaÂsaÂt. Napjainkban a suÂlyozaÂs az egyes tanulmaÂnyok hataÂsbecsleÂseinek inverz varian-ciaÂja (1/variancia) alapjaÂn toÈrteÂnik. A hataÂsbecsleÂsek suÂlyozott aÂtlagaÂnak kiszaÂmõÂtaÂsakor az egyes tanulmaÂ-nyok hataÂsbecsleÂseinek inverz varianciaÂjaÂt (1/varian-cia) megszorozzuk a hataÂsbecsleÂs logaritmusaÂval (pl.
log eseÂlyhaÂnyados), ezeket tanulmaÂnyonkeÂnt oÈssze-adjuk, eÂs elosztjuk a hataÂsbecsleÂsek inverz varianciaÂi-nak oÈsszegeÂvel. Mivel a kis esetszaÂmu tanulmaÂnyok eseteÂn a variancia aÂltalaÂban nagy (az 1/variancia eÂrteÂ-ke kicsi), õÂgy azok eÂrteÂ-keveÂsbe vesznek reÂszt az oÈsszesõÂ-tett hataÂsbecsleÂs kialakõÂtaÂsaÂban. Nagy tanulmaÂnyok eseteÂn a variancia aÂltalaÂban kisebb (az 1/variancia eÂr-teÂke nagyobb), õÂgy az ezekboÍl a tanulmaÂnyokboÂl szaÂrmazo becsleÂsek jelentoÍsebben jaÂrulnak hozza az oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂs kialakõÂtaÂsaÂhoz. Az oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂs szignifikanciaÂjaÂnak, valamint konfiden-ciatartomaÂnyaÂnak meghataÂrozaÂsa az oÈsszesõÂtett ha-taÂsbecsleÂs varianciaÂjaÂnak meghataÂrozaÂsaÂval toÈrteÂnik.
A variancia ismereteÂben az oÈsszesõÂtett hataÂsbecs-leÂs 95%-os konfidencia-intervalluma kiszaÂmõÂthato (1,96 Xvar1=2). A metaanalõÂzisekben leggyakrabban alkalmazott statisztikai moÂdszerek a roÈgzõÂtett eÂs a veÂ-letlenszeruÍ hataÂsmodellek (reÂszletesen laÂsd a koÈnyv 13. fejezeteÂben). MindkeÂt modell hasonlo hataÂsbecs-leÂst eredmeÂnyez, ugyanakkor a randomhataÂs modell-jeÂnek eseteÂn a konfidencia-intervallum szeÂlesebb, õÂgy az oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂsek szignifikanciaÂja aÂltalaÂ-ban alacsonyabb.
Az oÈsszefoglalo tanulmaÂnyok keÂszõÂteÂsekor neÂlkuÈ-loÈzhetetlen az egyes bevaÂlasztott tanulmaÂnyok hete-rogenitaÂsvizsgaÂlata. A heterogenitaÂsvizsgaÂlat ceÂlja azoknak a bevaÂlasztott tanulmaÂnyoknak az
azonosõÂ-OÈ sszefoglalo tanulmaÂnyok (systematic reviews)
103
taÂsa eÂs esetleges kiejteÂse, amelyek klinikai, meto-doloÂgiai stb. szempontboÂl jelentoÍsen elteÂrnek (elteÂroÍ bevaÂlasztaÂsi kriteÂriumok, beavatkozaÂsok, kontrollok stb.). Amennyiben a metodoloÂgia hasonlo vagy azo-nos, az elteÂroÍ eredmeÂnyek valamilyen rejtett, de jelentoÍs kuÈloÈnbseÂgre utalnak. A tanulmaÂnyok ered-meÂnyei variabilitaÂsuk fuÈggveÂnyeÂben lehetnek homo-geÂnek eÂs heterohomo-geÂnek. A heterogenitaÂs neÂha szem-beoÈtloÍ (neÂhaÂny tanulmaÂny szerint egy teraÂpia kifejezetten hataÂsos, mõÂg maÂsok szerint kifejezetten aÂrtalmas), ugyanakkor a kisebb elteÂreÂsek (50% vs.
30% hataÂs) heterogenitaÂsra gyakorolt hataÂsa nem mindig õÂteÂlhetoÍ meg koÈnnyen. A nagy elteÂreÂsek ese-teÂn a heterogenitaÂst az ellentmondo tanulmaÂnyok elemzeÂseÂvel (tanulmaÂnytõÂpus, vizsgaÂlt populaÂcioÂ, me-todika stb.), a kisebb elteÂreÂsek eseteÂn statisztikai moÂdszerekkel (homogenitaÂsvizsgaÂlat) vizsgaÂlhatjuk.
NullhipoteÂziskeÂnt felteÂtelezzuÈk, hogy a tanulmaÂnyok eredmeÂnyei homogeÂnek, eÂs ezt vizsgaÂljuk chi-neÂgy-zet proÂbaÂval. A tanulmaÂnyok alacsony szaÂma miatt a p-eÂrteÂk megvaÂlasztaÂsaÂnaÂl ceÂlszeruÍ a szokaÂsos 0,05 helyett 0,1-et hasznaÂlni. Ha szignifikaÂns meÂrteÂkuÍ heterogenitaÂs mutathato ki, nem szabad oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂst szaÂmolni az adott tanulmaÂnyok alapjaÂn.
A joÂl kivitelezett oÈsszesõÂtoÍ tanulmaÂnyok egyik leg-fontosabb koÈvetelmeÂnye, hogy az alapjaÂul szolgaÂlo tanulmaÂnyok reprezentatõÂvak legyenek az adott teÂmakoÈrben veÂgzett vizsgaÂlatok vonatkozaÂsaÂban.
A reprezentativitaÂs eldoÈnteÂse nem mindig egyszeruÍ, hiszen aÂltalaÂban pozitõÂv eredmeÂnyeket (valamilyen jelentoÍs hataÂst, megaÂllapõÂtaÂst) szoktak publikaÂlni, a negatõÂv eredmeÂnyek igen gyakran nem keruÈlnek
koÈzleÂsre. Ha a publikaÂlatlan tanulmaÂnyok megaÂlla-põÂtaÂsai a publikaÂltakeÂtoÂl elteÂrnek, eÂs az eloÍbbiek az oÈsszesõÂtoÍ tanulmaÂnyba nem keruÈlnek bele, az oÈssze-sõÂtett tanulmaÂnyban publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs joÈn leÂtre.
A publikaÂcioÂs torzõÂtaÂst ceÂlszeruÍ kikuÈszoÈboÈlni, vagy kikuÈszoÈboÈlhetetlenseÂge eseteÂn megbecsuÈlni a meÂrteÂ-keÂt, eÂs ezt az oÈsszesõÂtett hataÂsbecsleÂsekben figyelem-be venni. KikuÈszoÈboÈleÂskeÂppen meg lehet kõÂseÂrelni a publikaÂlatlan tanulmaÂnyok felkutataÂsaÂt, ugyanakkor ezen adatok felhasznaÂlhatoÂsaÂga gyakran problema-tikus (neheÂz becsuÈlni a valoÂs szaÂmukat, gyakran feÂl-keÂszek, kis esetszaÂmuÂak stb.).
A torzõÂtaÂs becsleÂseÂnek alapja az a jelenseÂg, hogy a nagy tanulmaÂnyokban publikaÂlt eredmeÂnyektoÍl elteÂ-roÍ (nem divatos) megaÂllapõÂtaÂsokat joÂval kisebb eset-szaÂmu tanulmaÂnyokban publikaÂljaÂk. Ha a hataÂs meÂr-teÂke (megaÂllapõÂtaÂs minoÍseÂge) fuÈgg a tanulmaÂny meÂreteÂtoÍl (esetszaÂmaÂtoÂl), publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs valoÂ-szõÂnuÍsõÂthetoÍ. A publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs becsleÂseÂre gyak-ran az uÂn. Kendall-feÂle tau korrelaÂcioÂs koefficienst szoktaÂk hasznaÂlni. A publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs grafikus vizsgaÂlataÂra az uÂn. ¹funnelº (toÈlcseÂr) aÂbraÂzolaÂst hasznaÂljaÂk (9.1. aÂbra)&b=r;, amelynek soraÂn az egyes tanulmaÂnyok hataÂsbecsleÂseÂt aÂbraÂzoljaÂk az adott tanulmaÂny ¹meÂreteÂnekº (esetszaÂm, becsleÂsek standard hibaÂja, inverz varianciaÂja stb.) fuÈggveÂnyeÂ-ben. Nincs publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs, ha a grafikon szim-metrikus, harang vagy haÂromszoÈg alakuÂ, eÂs az aÂtlaga az oÈsszesõÂtett hataÂs becsuÈlt eÂrteÂkeÂnek koÈrnyeÂkeÂn van.
Ha ettoÍl elteÂr (aszimmetrikus, hiaÂnyzik valamelyik oldala stb.) nagy valoÂszõÂnuÍseÂggel publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs vagy sziszteÂmaÂs heterogenitaÂs felteÂtelezhetoÍ.
9.1. aÂbra.Funnel (toÈlcseÂr) diagram a publikaÂcioÂs torzõÂtaÂs becsleÂseÂre
A bal oldali grafikon a szabaÂlyos haÂromszoÈg alakuÂ, itt a becsuÈlt hataÂs nem predeterminaÂlja a tanulmaÂny ¹meÂreteÂtº, mõÂg a jobb oldali grafikonon egyeÂrtelmuÍen joÂsolhato a tanulmaÂny meÂrete a becsuÈlt hataÂs meÂrteÂkeÂtoÍl fuÈggoÍen.
Az oÈsszesõÂtett tanulmaÂnyokban gyakran alcsoport-analõÂzisre is lehetoÍseÂg van, ami a hataÂsbecsleÂsek bizonyos csoportok szerinti vizsgaÂlataÂt jelenti. Az alcsoport-analõÂzis soraÂn minden olyan bevaÂlasztott tanulmaÂny felhasznaÂlhatoÂ, ami azonos alcsoportok szerinti hataÂsbecsleÂst is tartalmaz. PeÂldaÂul egy, a posztmenopauzaÂlis oÈsztrogeÂnteraÂpia eÂs az endo-metriumraÂk kialakulaÂsaÂnak kockaÂzataÂt elemzoÍ ta-nulmaÂny alapjaÂt olyan tata-nulmaÂnyok is keÂpezteÂk, amelyekben a rizikoÂt az oÈsztrogeÂnteraÂpia idoÍtartama
Az oÈsszesõÂtett tanulmaÂnyokban gyakran alcsoport-analõÂzisre is lehetoÍseÂg van, ami a hataÂsbecsleÂsek bizonyos csoportok szerinti vizsgaÂlataÂt jelenti. Az alcsoport-analõÂzis soraÂn minden olyan bevaÂlasztott tanulmaÂny felhasznaÂlhatoÂ, ami azonos alcsoportok szerinti hataÂsbecsleÂst is tartalmaz. PeÂldaÂul egy, a posztmenopauzaÂlis oÈsztrogeÂnteraÂpia eÂs az endo-metriumraÂk kialakulaÂsaÂnak kockaÂzataÂt elemzoÍ ta-nulmaÂny alapjaÂt olyan tata-nulmaÂnyok is keÂpezteÂk, amelyekben a rizikoÂt az oÈsztrogeÂnteraÂpia idoÍtartama