A klinikai tanulmaÂnyok tõÂpusai - A klinikai kutatások tervezése és kivitelezése: elméleti és

jellegzetesseÂgei; deszkriptõÂv eÂs analitikus obszervaÂcioÂs tanulmaÂnyok

Muszbek LaÂszloÂ

A klinikai tanulmaÂnyok tõÂpusait vaÂzlatosan a3.1.

taÂblaÂzatszemleÂlteti.

A klinikai tanulmaÂnyok keÂt foÍ csoportba sorolha-toÂk: deszkriptõÂv (leõÂroÂ) eÂs analitikus tanulmaÂnyok.

A deszkriptõÂv tanulmaÂnyok ceÂlja egy vagy neÂhaÂny egyeÂn, ill. populaÂcioÂ(k) a vizsgaÂloÂ(k) szempontjaÂboÂl eÂrdekes karakterisztikumainak a leõÂraÂsa. Az analiti-kus tanulmaÂnyok bizonyos megleÂvoÍ karakterisztiku-mok vagy aÂltalunk megtervezett beavatkozaÂsok eÂs a patoloÂgiaÂs toÈrteÂneÂsek koÈzti oÈsszefuÈggeÂseket kõÂvaÂn-jaÂk vizsgaÂlni. A deszkriptõÂv tanulmaÂny tehaÂt leõÂr egy jelenseÂget, aneÂlkuÈl, hogy annak okait vizsgaÂlnaÂ, baÂr esetenkeÂnt oÈsszefuÈggeÂsekre is utalhat, de nem bizo-nyõÂtja azokat. Az analitikus tanulmaÂnyoknak ezzel szemben eÂppen az oÈsszefuÈggeÂsek feltaÂraÂsa a ceÂlja.

A klinikai tanulmaÂnyok kategorizaÂlaÂsaÂnaÂl alap-vetoÍen aGuralnikeÂs ManolioaÂltal javasolt beosz-taÂst koÈvettuÈk. Ez az oÈsszefoglaloÂ a keresztmetszeti tanulmaÂnyokat a deszkriptõÂv kategoÂriaÂba sorolja, ugyanakkor maÂs beosztaÂsok a keresztmetszeti tanul-maÂnyokat az obszervaÂcioÂs tanulmaÂnyok koÈzoÈtt tart-jaÂk szaÂmon (pl. Gage). A valoÂsaÂgban a keresztmet-szeti tanulmaÂnyok keÂt alcsoportja koÈzuÈl az egyik ceÂlja szimplaÂn leõÂroÂ, mõÂg a maÂsik oÈsszefuÈggeÂseket kõÂ-vaÂn analizaÂlni. E fejezetben a deszkriptõÂv eÂs az

anali-tikus obszervaÂcioÂs tanulmaÂnyokat taÂrgyaljuk reÂszle-tesen, az intervencioÂs/experimentaÂlis tanulmaÂnyokat a koÈnyv 5. fejezeteÂben mutatjuk be.

DeszkriptõÂv tanulmaÂnyok

EsettanulmaÂny (case reports and case series) Az esettanulmaÂnyok ceÂlja egy vagy neÂhaÂny hason-loÂ klinikai megjeleneÂsi formaÂval jelentkezoÍ beteg klinikai adatainak a leõÂraÂsa. Ezek a tanulmaÂnyok megkoÈvetelik az esetek olyan alapos, reÂszletes leõÂraÂ-saÂt, ami lehetoÍveÂ teszi hasonloÂ esetek felismereÂseÂt.

A tanulmaÂnyozott esete(ke)t egyeÂrtelmuÍen definiaÂl-ni szuÈkseÂges, eÂs ugyanazon definõÂcioÂ kell, hogy eÂrveÂ-nyes legyen valamennyi vizsgaÂlt egyeÂnre. A koÈzleÂs-ben meg kell adni az uÂj eset(ek) oÈsszefoglaloÂ leõÂraÂsaÂt, az eloÍzoÍen leõÂrt hasonloÂ esetekkel (ha ilye-nek vannak) kapcsolatos megfigyeleÂseket, az etioloÂ-3.1. taÂblaÂzat. A klinikai tanulmaÂnyok tõÂpusai

I. DeszkriptõÂv (leõÂroÂ) tanulmaÂnyok

1. EgyeÂnekre vonatkozoÂ eset tanulmaÂnyok (egy vagy neÂhaÂny eset leõÂraÂsa)

2. PopulaÂcioÂra vonatkozoÂ:

a) keresztmetszeti tanulmaÂnyok (ha ceÂljuk csak prevalenciafelmeÂreÂs)

b) oÈkoloÂgiai (korrelaÂcioÂs) tanulmaÂnyok II. Analitikus tanulmaÂnyok

1. ObszervaÂcioÂs tanulmaÂnyok

a) keresztmetszeti tanulmaÂnyok (ha ceÂljuk asszociaÂcioÂ megaÂllapõÂtaÂsa)

b) eset-kontroll tanulmaÂnyok c) kohorsz tanulmaÂnyok: prospektõÂv

(longitudionaÂlis) vagy retrospektõÂv (historikus) 2. IntervencioÂs (experimentaÂlis) tanulmaÂnyok

(¹clinical trialsº)

giaÂra vonatkozoÂ megaÂllapõÂtaÂsokat/felteÂtelezeÂseket eÂs a hasonloÂ esetekre vonatkozoÂ aÂltalaÂnosõÂtaÂs lehetoÍseÂ-geÂt. Az elsoÍ koÈzoÈlt eset leõÂraÂsaÂban termeÂszetesen ez utoÂbbi nem lehetseÂges, tovaÂbbi hasonloÂ esetek koÈz-leÂse szuÈkseÂges aÂltalaÂnosõÂthatoÂ koÈvetkezteteÂsek levonaÂsaÂhoz.

Az esettanulmaÂnyok jelentoÍseÂgeÂt, joÂllehet kiterje-deÂsi koÈre egy vagy neÂhaÂny egyeÂnre vonatkozik, nem szabad lebecsuÈlni. SzaÂmos ritka betegseÂg (pl.

ritka oÈroÈkloÈtt vagy szerzett hemosztaÂzis-rendellenes-seÂg) felfedezeÂse esettanulmaÂnyoknak koÈszoÈnhetoÍ.

Az AIDS epideÂmiaÂval kapcsolatos elsoÍ koÈzleÂs is egy oÈt, eloÍzetesen egeÂszseÂges homoszexuaÂlis feÂrfinaÂl leõÂrtPneumocystis pneumonia esettanulmaÂny volt.

UtoÂbbi is peÂldaÂzza, hogy esetenkeÂnt egy esetta-nulmaÂny hõÂvja fel a figyelmet egy generalizaÂlt jelen-toÍseÂguÍ etioloÂgiaÂra. E mellett hipoteÂziseket eÂs azo-kon alapuloÂ tovaÂbbi tanulmaÂnyokat generaÂlhat.

HaÂtraÂnya, hogy gyakran csak egy adott betegseÂg legsuÂlyosabb megjeleneÂsi formaÂit õÂrja le, õÂgy a beteg-seÂgre vonatkozoÂ aÂltalaÂnos eÂrveÂnyuÍ koÈvetkezteteÂsek levonaÂsaÂra nem alkalmas.

Keresztmetszeti (cross-sectional) tanulmaÂny (preva-lencia-felmeÂreÂs)

CeÂljuk valamilyen betegseÂg vagy aÂllapot gyakori-saÂgaÂnak megaÂllapõÂtaÂsa egy adott populaÂcioÂn beluÈl.

Pl. a magyar populaÂcioÂban az V-oÈs faktor Leiden-mutaÂcioÂja gyakorisaÂgaÂnak a megaÂllapõÂtaÂsa, vagy az alkoholfogyasztaÂs meÂrteÂkeÂnek megyeÂnkeÂnti oÈssze-hasonlõÂtaÂsa. Az ilyen keresztmetszeti tanulmaÂnyok igen kiterjedtek lehetnek, eÂs sok vaÂltozoÂt is maguk-ba foglalhatnak. Az EgyesuÈlt AÂ llamokban pl. a nem-zeti egeÂszseÂgi aÂllapotot eÂs a taÂplaÂlkozaÂsi viszonyokat vizsgaÂloÂ felmeÂreÂs (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) kereteÂben egy, az amerikai neÂpesseÂget lekeÂpezoÍ populaÂcioÂt interjuÂ-volnak eÂs vizsgaÂlnak meg, szaÂmos adatot gyuÍjtve.

E vizsgaÂlati keresztmetszetboÍl deruÈl ki toÈbbek koÈ-zoÈtt a dohaÂnyzaÂs gyakorisaÂga a kuÈloÈnboÈzoÍ demograÂ-fiai csoportokban, a vizsgaÂlat idoÍpontjaÂban. Ezt a felmeÂreÂst periodikusan veÂgzik, eÂs az eredeti ke-resztmetszeti tanulmaÂnyt kiegeÂszõÂtetteÂk egy longitu-dinaÂlis kohorszaÂggal (laÂsd keÂsoÍbb).

Az ilyen tõÂpusuÂ vizsgaÂlatok a betegseÂgek, aÂllapo-tok eloÍfordulaÂsaÂnak gyakorisaÂgaÂra (prevalenciaÂjaÂra) adnak felvilaÂgosõÂtaÂst egy adott idoÍpontban, fuÈggetle-nuÈl attoÂl, hogy a betegseÂg/jelenseÂg/aÂllapot mioÂta aÂll fenn. Tekintettel arra, hogy (a kohorsztanulmaÂnyok-kal ellenteÂtben) nincs longitudinaÂlis idoÍdimenzioÂjuk

(nem vizsgaÂljaÂk az egy idoÍtartam alatt bekoÈvetkezoÍ uÂj esemeÂnyek szaÂmaÂt), nem adnak felvilaÂgosõÂtaÂst az incidencia meÂrteÂkeÂroÍl. EsetenkeÂnt a keresztmetszeti vizsgaÂlatokat ismeÂtelten is el lehet veÂgezni, pl. a kaÂ-bõÂtoÂszer fogyasztaÂsaÂt a fiatalok koÈreÂben idoÍszakon-keÂnt fel lehet meÂrni, eÂs a vaÂltozaÂsok regisztraÂlaÂsa fontos informaÂcioÂkkal szolgaÂlhat. Ez nem teÂveszten-doÍ oÈssze a kohorsztanulmaÂnyokkal, ahol ugyanazon szemeÂlyekboÍl aÂlloÂ csoportot vizsgaÂlnak egy meg-hataÂrozott idoÍn beluÈl. EloÍbbi esetben a vizsgaÂlt keresztmetszeti populaÂcioÂ oÈsszeteÂtele vaÂltozik, uÂj egyeÂnek keruÈlhetnek be vagy maradhatnak ki, pl.

oÈregedeÂs, migraÂcioÂ miatt.

Egyes keresztmetszeti tanulmaÂnyokban uÂgy vetik fel a keÂrdeÂst, hogy egy adott kimeneti vaÂltozoÂ eloÍ-fordult-e valaha az illetoÍ eÂleteÂben vagy egy meg-hataÂrozott idoÍperioÂdusban (dohaÂnyzott-e valamikor, fogyasztott-e kaÂbõÂtoÂszert, szenvedett-e tubeculosis-ban). Ez esetben a prevalencia megegyezik a kumu-latõÂv incidenciaÂval (az esetek oÈsszegzett eloÍfordulaÂ-saÂval). Persze ez esetben igen fontos, hogy a keÂt csoport, akik maÂr kiproÂbaÂltaÂk a dohaÂnyzaÂst, ill., akik meÂg nem, hasonloÂ koroÈsszeteÂteluÍ legyen. Ha ez nem biztosõÂthatoÂ, a kumulatõÂv incidencia meÂrteÂkeÂt a meg-feleloÍ statisztikai moÂdszerekkel a korra korrigaÂlni kell.

A keresztmetszeti vizsgaÂlati elrendezeÂs a preva-lenciaÂn kõÂvuÈl oÈsszefuÈggeÂsek (asszociaÂcioÂk) felderõÂteÂ-seÂre is alkalmas lehet, ez a tanulmaÂnytõÂpus azonban maÂr nem a deszkriptõÂv, hanem az analitikai obszer-vaÂcioÂs tanulmaÂnyok kategoÂriaÂjaÂba tartozik, eÂs ott taÂrgyaljuk reÂszletesebben.

OÈ koloÂgiai tanulmaÂny (ecological studies)

E tanulmaÂnyokhoz populaÂcioÂs szintuÍ (aggregaÂlt, adatbaÂzisokboÂl szerzett) adatokat hasznaÂlnak, azaz ellenteÂtben az eloÍbbi fejezetben taÂrgyalt keresztmet-szeti vizsgaÂlatokkal, nem az egyeÂnektoÍl nyerik az adatokat. Gyakran hasznaÂlnak korrelaÂcioÂs mutatoÂ-kat, ezeÂrt populaÂcioÂs korrelaÂcioÂs tanulmaÂnyokkeÂnt is gyakran emlegetik. E tanulmaÂnytõÂpusra joÂ peÂlda a voÈroÈsborfogyasztaÂs eÂs a kardiovaszkulaÂris meg-betegedeÂsek koÈzti oÈsszefuÈggeÂs tanulmaÂnyozaÂsa FranciaorszaÂg kuÈloÈnboÈzoÍ reÂgioÂiban. Az ilyen tõÂpusuÂ vizsgaÂlatok eloÍnye, hogy gyorsan eÂs koÈnnyen kivite-lezhetoÍk adatbaÂzisokban megleÂvoÍ adatok felhasznaÂ-laÂsaÂval. HaÂtraÂnya, hogy az aggregaÂlt adatok koÈzoÈtt eÂszlelt korrelaÂcioÂ nem felteÂtlenuÈl eÂrveÂnyes az egyes egyeÂnek eseteÂben, ezeÂrt pl. egyes betegseÂgek eloÍfor-dulaÂsaÂra kapott oÈkoloÂgiai vizsgaÂlati adatokboÂl, egyes

rizikoÂteÂnyezoÍkre kapott korrelaÂcioÂkboÂl nem szabad egyeÂnekre vonatkozoÂ konkluÂzioÂkat levonni (oÈkoloÂ-giai hiba; ecological fallacy). EgyeÂb vaÂltozoÂknak a kapott oÈsszefuÈggeÂseket potenciaÂlis befolyaÂsoloÂ ha-taÂsa e tanulmaÂnyokban nem vizsgaÂlhatoÂ, ill. nem hataÂrozhatoÂ meg, pedig ezek leÂnyegesen torzõÂthatjaÂk a felfedezni veÂlt oÈsszefuÈggeÂseket. Az oÈkoloÂgiai vizs-gaÂlatok eredmeÂnyeit tehaÂt nem szabad az egyeÂnek szintjeÂre lefordõÂtani. JoÂllehet, az oÈkoloÂgiai

tanulmaÂ-nyok oÈnmagukban nem bizonyõÂtanak oÈsszefuÈggeÂse-ket, meÂgis igen hasznosak lehetnek hipoteÂzisek fel-aÂllõÂtaÂsaÂnaÂl, melyek tovaÂbbi epidemioloÂgiai vagy egyeÂb vizsgaÂlatokat indukaÂlhatnak. A fent emlõÂtett peÂlda, a voÈroÈsbor fogyasztaÂsa eÂs a kardiovaszkulaÂris betegseÂg csoÈkkent rizikoÂja koÈzti oÈsszefuÈggeÂsre (¹francia paradoxonº) felaÂllõÂtott hipoteÂzis is tovaÂbbi epidemioloÂgiai eÂs kõÂseÂrletes laboratoÂriumi tanulmaÂ-nyokban keruÈlt bizonyõÂtaÂsra.

Analitikus tanulmaÂnyok

ObszervaÂcioÂs tanulmaÂnyok

OÈ sszefuÈggeÂseket vizsgaÂloÂ keresztmetszeti tanulmaÂny ToÈbb alapvetoÍ jellegzetesseÂge megegyezik a desz-kriptõÂv keresztmetszeti tanulmaÂnyokeÂval, a vizsgaÂlt populaÂcioÂra vonatkozoÂ valamennyi meÂreÂs/felmeÂreÂs gyakorlatilag egy idoÍben toÈrteÂnik, eÂs nincs koÈveteÂsi perioÂdus. Ha oÈsszefuÈggeÂsek vizsgaÂlata a ceÂl, az ok eÂs okozat elkuÈloÈnõÂteÂse sokszor csak a vizsgaÂloÂ hipo-teÂzise alapjaÂn toÈrteÂnik. A keveÂs mozgaÂs eÂs az elhõÂzaÂs eseteÂben pl. mindkettoÍ lehet ok eÂs koÈvetkezmeÂny is, egy keresztmetszeti tanulmaÂny alapjaÂn csak az oÈsz-szefuÈggeÂst lehet megaÂllapõÂtani, az elsoÍdleges okot nem. A konstitucionaÂlis faktorokkal (kor, rassz, ge-notõÂpus stb.) valoÂ oÈsszefuÈggeÂsek vizsgaÂlatai kiveÂtelt keÂpeznek, ezen esetekben az ok a konstitucionaÂlis faktor, amitoÍl fuÈgg a koÈvetkezmeÂny (okozat). A kor eÂs a magas veÂrnyomaÂs oÈsszefuÈggeÂse eseteÂn nyilvaÂn-valoÂ, hogy a magas veÂrnyomaÂs gyakorisaÂga fuÈgg a kortoÂl, eÂs nem fordõÂtva.

Mint maÂr emlõÂtettuÈk, a keresztmetszeti tanulmaÂ-nyok a koÈvetkezmeÂnyek eloÍfordulaÂsi gyakorisaÂgaÂ-roÂl, prevalenciaÂjaÂroÂl adnak felvilaÂgosõÂtaÂst, azaz argyakorisaÂgaÂ-roÂl, hogy egy adott vaÂltozoÂ (prediktor) megleÂteÂtoÍl vagy meg nem leÂteÂtoÍl hogyan fuÈgg a koÈvetkezmeÂny (pl.

betegseÂg) prevalenciaÂja egy adott populaÂcioÂban.

Ilyen keresztmetszeti vizsgaÂlat pl. hogy a leÂtmini-mum alatti (rizikoÂfaktor) szociaÂlis helyzet hogyan befolyaÂsolja a manifeszt tuberculosis (kimenet) gya-korisaÂgaÂt Kelet-MagyarorszaÂgon. Az oÈsszefuÈggeÂse-ket vizsgaÂloÂ keresztmetszeti tanulmaÂnyok eloÍkeÂszõÂ-teÂse soraÂn meg kell hataÂrozni az alaÂbbiakat:

1. Azt a populaÂcioÂt, melyre vonatkozoÂan koÈvet-kezteteÂseket akarunk levonni (pl. a kelet-magyaror-szaÂgi felnoÍtt ± 18 eÂv felett ± populaÂcioÂ).

2. A lehetoÍleg random moÂdon kivaÂlasztott minta-populaÂcioÂt (¹sample populationº), amely termeÂszet-szeruÍleg leÂnyegesen kisebb az eloÍbbineÂl, de oÈssze-teÂteleÂben, karakterisztikumaiban olyan moÂdon reprezentaÂlja azt, hogy a levont koÈvetkezteteÂsek aÂl-talaÂnosõÂthatoÂk legyenek.

3. A prediktort (fuÈggetlen vaÂltozoÂt, esetuÈnkben a leÂtminimumot) definiaÂlni kell. Meg kell hataÂrozni, eÂs le kell õÂrni, hogy ez milyen moÂdszerrel toÈrteÂnik.

Ennek alapjaÂn kell a mintapopulaÂcioÂba tartozoÂ egyeÂneket keÂt csoportba osztani. (TermeÂszetesen to-vaÂbbi alcsoportok felaÂllõÂtaÂsa is lehetseÂges, de az egy-szeruÍseÂg kedveÂeÂrt itt csak ezt a keÂt csoportot taÂr-gyaljuk).

4. A kimenet (ez esetben a betegseÂg, fennaÂlloÂ ma-nifeszt tuberculosis) definiaÂlaÂsa. Milyen moÂdszerek-kel, milyen kriteÂriumok alapjaÂn toÈrteÂnik a diagnoÂzis felaÂllõÂtaÂsa.

A 3.1. aÂbraseÂmaÂsan mutatja az eloÍbb elmondotta-kat, azaz az oÈsszefuÈggeÂseket feltaÂroÂ keresztmetszeti tanulmaÂny struktuÂraÂjaÂt. AbboÂl a populaÂcioÂboÂl, mely-re koÈvetkezteteÂseket akarunk levonni, kivaÂlasztunk egy, az egeÂsz populaÂcioÂt reprezentaÂloÂ minta (vizsgaÂ-lati) populaÂcioÂt, eÂs megneÂzzuÈk, hogy egy fuÈggetlen vaÂltozoÂ (¹predictorº, esetenkeÂnt rizikoÂfaktor) ho-gyan befolyaÂsolja a vizsgaÂlandoÂ kimenet (¹out-comeº) gyakorisaÂgaÂt. Az eloÍbbi peÂldaÂt koÈvetve, a mintapopulaÂcioÂ eseteÂben meghataÂrozzuk, hogy a leÂtminimum alatt eÂs felett eÂloÍk koÈzuÈl ki szenved, ill. ki nem szenved a betegseÂgben, eÂs kiszaÂmõÂtjuk a keÂt csoportban a betegseÂg gyakorisaÂgaÂt (laÂsd 2.

Analitikus tanulmaÂnyok

25

taÂblaÂzat). Az eredmeÂnyeket aÂltalaÂban az eloÍfordulaÂs gyakorisaÂgaÂnak szaÂzaleÂkaÂban vagy maÂs gyakorisaÂgot kifejezoÍ araÂnyszaÂmmal (pl. a betegek szaÂma/100 000 egyeÂn) adjuk meg, eÂs a prediktornak megfeleloÍ

cso-portokat oÈsszehasonlõÂtjuk. Az eÂrteÂkboÍl a relatõÂv pre-valencia (a kettoÍ haÂnyadosa) eÂs a toÈbblet (excess) prevalencia (a kettoÍ kuÈloÈnbseÂge) kalkulaÂlhatoÂ. A ke-resztmetszeti tanulmaÂnyokban meghataÂrozott rela-tõÂv prevalencia eÂs a toÈbbletprevalencia valoÂjaÂban a relatõÂv rizikoÂnak eÂs a toÈbbletrizikoÂnak felel meg.

Amennyiben a prediktor mennyiseÂgileg meghataÂ-rozhatoÂ, a koÈvetkezmeÂny alapjaÂn kialakõÂtott csopor-tokban kiszaÂmõÂtjuk az aÂtlagot, vagy nem normaÂlis eloszlaÂs eseteÂn a mediaÂnt, eÂs az oÈsszehasonlõÂtaÂst a megfeleloÍ statisztikai moÂdszerekkel veÂgezzuÈk el.

Ha szuÈkseÂges, tovaÂbbi alcsoportokat is vizsgaÂlha-tunk, pl. feÂrfi eÂs noÍ, vaÂrosi eÂs falusi lakosok stb.

Az oÈsszefuÈggeÂseket vizsgaÂloÂ keresztmetszeti ta-nulmaÂnyokra eÂs a relatõÂv, ill. toÈbbletprevalencia kiszaÂmõÂtaÂsaÂra egy tovaÂbbi konkreÂt peÂldaReijneveld eÂs munkataÂrsai munkaÂja, melyben az anyai dohaÂny-zaÂs eÂs a csecsemoÍkori colica (hasfaÂjaÂs) koÈzti oÈssze-fuÈggeÂst vizsgaÂlta 2770 csecsemoÍ eseteÂben. Az ered-meÂnyeket a3.2. taÂblaÂzatmutatja.

A keresztmetszeti vizsgaÂlatok eloÍnye, hogy valoÂ-ban populaÂcioÂalapuÂak, eÂs nem kell szaÂmolnunk az esetkontroll-tanulmaÂnyok toÈbb probleÂmaÂjaÂval. IÂgy nem kell szaÂmolni egy kontrollcsoport kivaÂlasztaÂsaÂ-naÂl jelentkezoÍ probleÂmaÂkkal, hiszen a koÈvetkez-meÂny hiaÂnyaÂval jellemzett egyeÂnek ugyanabboÂl a po-pulaÂcioÂboÂl keruÈlnek ki, mint a koÈvetkezmeÂnnyel rendelkezoÍk. TovaÂbbi eloÍnyoÈk, hogy a tanulmaÂny viszonylag roÈvid idoÍt igeÂnyel, speciaÂlis vizsgaÂlati csoportok vaÂlaszthatoÂk ki (pl. meÂrgezoÍ aÂgensnek potenciaÂlisan kitett ipari dolgozoÂk), eÂs paÂrhuzamo-3.1. aÂbra.Az oÈsszefuÈggeÂseket vizsgaÂloÂ keresztmetszeti

tanulmaÂnyok seÂmaÂs aÂbraÂzolaÂsa

MeghataÂrozzuk azt a forraÂspopulaÂcioÂt, melyre vonatkozoÂan koÈvetkezteteÂseket akarunk levonni, majd ebboÍl kivaÂlasztjuk a mintapopulaÂcioÂt, mely az eloÍbbineÂl az esetek toÈbbseÂgeÂ-ben leÂnyegesen kisebb leÂtszaÂmuÂ, de sajaÂtossaÂgaiban reprezentaÂlja a forraÂspopulaÂcioÂt, eÂs lehetoÍveÂ teszi a teljes forraÂspopulaÂcioÂra vonatkozoÂ aÂltalaÂnos eÂrveÂnyuÍ koÈvetkezte-teÂsek levonaÂsaÂt. EloÍre megaÂllapõÂtott kriteÂriumok alapjaÂn a mintapopulaÂcioÂt osztaÂlyozzuk a prediktor, ez esetben a rizikoÂfaktor megleÂte vagy hiaÂnya (ReÂs Rÿ) alapjaÂn, ill. a koÈvetkezmeÂny, ez esetben egy betegseÂg megleÂte vagy hiaÂnya (BeÂs Bÿ) alapjaÂn. Mint laÂtjuk, a rizikoÂfaktorral ren-delkezoÍk szaÂma kisebb, mint az azzal nem renren-delkezoÍkeÂ (ez a gyakoribb eset), eÂs a beteg egyeÂnek szaÂma is kisebb, mint a betegseÂgben nem szenvedoÍkeÂ (ez is gyakoribb).

A betegseÂg relatõÂv gyakorisaÂga (relatõÂv prevalenciaÂja) azon-ban sokkal nagyobb a rizikoÂval rendelkezoÍ egyeÂnek koÈzoÈtt, mint az adott rizikoÂfaktorra negatõÂv egyeÂnek koÈzoÈtt.

3.2. taÂblaÂzat. A csecsemoÍkori colica eÂs az anyai dohaÂnyzaÂs koÈzti oÈsszefuÈggeÂs

Kimeneti vaÂltozoÂ

Prediktor vaÂltozoÂ CsecsemoÍkori colica + CsecsemoÍkori colica ± TotaÂl

DohaÂnyzoÂ anya 15(a) 167(b) 182(ab)

Nem dohaÂnyzoÂ anya 111 (c) 2,477(d) 2,588(cd)

TotaÂl 126(ac) 2,644(bd) 2,770(abcd)

A colica prevalenciaÂja dohaÂnyzoÂ anyaÂk eseteÂben:a/ab, 15/182, 8,2%

A colica prevalenciaÂja nem dohaÂnyzoÂ anyaÂk eseteÂben:c/cd, 111/2,588, 4,3%

A colica prevalenciaÂja a teljes populaÂcioÂra:ac/abcd, 126/2,770, 4,5%

RelatõÂv prevalencia 8,2%/4,3%1,9

ToÈbblet (excess) prevalencia: 8,2%ÿ4,3%3,9%

Az eredeti adatok Reijneveld, SA, Brugman, E, Hirasing, RA: Infantile colic maternal smoking as potential risk factor. Arch Dis Child 2000; 83: 302±

303 tanulmaÂnyaÂboÂl valoÂk, eÂs az alaÂbbi koÈnyv fejezeteÂben is peÂldakeÂnt szerepelnek (Newman, TB, Browner, WS, Cummings, SR and Hulley, SB:

Designing cross-sectional and case-control studies In Hulley, SB, Cummings, SR, Browner, WS, Grady, DG and Newman, TB (eds): Designing Clinical Research. Lippincott, Philadelphia PA, 109±126).

san toÈbb prediktor eÂs koÈvetkezmeÂny vizsgaÂlhatoÂ.

Gyakori prediktorokra eÂs koÈvetkezmeÂnyekre (be-tegseÂgekre) vonatkozoÂ informaÂcioÂk szerzeÂse nem igeÂnyel tuÂl nagy mintapopulaÂcioÂt, eÂs ezeÂrt a vizsgaÂlat nem tuÂl koÈltseÂges. Ritka prediktorokra (pl. ritka ge-netikai polimorfizmusokra) eÂs ritkaÂn eloÍforduloÂ koÈ-vetkezmeÂnyekre (pl. ritka betegseÂgekre) vonatkozoÂ vizsgaÂlat azonban csak igen nagy leÂtszaÂmuÂ mintapo-pulaÂcioÂ eseteÂn informatõÂv, ami a vizsgaÂlatot igen koÈltseÂgesseÂ teszi. Ha mondjuk egy betegseÂg preva-lenciaÂja 1:10 000, akkor 150 beteg ¹begyuÍjteÂseÂhezº 1 500 000 egyeÂn vizsgaÂlata szuÈkseÂges, enneÂl sokkal egyszeruÍbb (eÂs keveÂsbeÂ koÈltseÂges) egy speciaÂlis be-tegeket fogadoÂ betegellaÂtaÂsi inteÂzmeÂnyben oÈssze-gyuÍjteni a 150 beteget, eÂs hozzaÂ 300 kontrollt egy esetkontroll-tanulmaÂnyhoz.

A ritka betegseÂgekre vonatkozoÂ vizsgaÂlatra valoÂ alkalmatlansaÂg mellett a keresztmetszeti tanulmaÂ-nyok tovaÂbbi haÂtraÂnya, hogy roÈvid idoÍtartamuÂ be-tegseÂgek vizsgaÂlataÂra sem alkalmas. A prevalencia az incidencia eÂs a betegseÂg idoÍtartamaÂnak szorzataÂ-toÂl fuÈgg, ezeÂrt pl. egy, az influenza prevalenciaÂjaÂra vonatkozoÂ keresztmetszeti tanulmaÂny feÂlreveze-toÍ informaÂcioÂkat szolgaÂltatna. A mintapopulaÂcioÂ kivaÂlasztaÂsa is kritikus lehet. A tervezett mintapopu-laÂcioÂboÂl azok, akik megtagadjaÂk a reÂszveÂtelt, kuÈloÈn-boÈzhetnek azoktoÂl, akik reÂszt vesznek a tanulmaÂny-ban. UtoÂbbiak aÂltalaÂban relatõÂve jobban vigyaÂznak az egeÂszseÂguÈkre, mõÂg pl. ismert a dohaÂnyosok kisebb reÂszveÂteli hajlandoÂsaÂga. Ez a koÈvetkezmeÂnykeÂnt vizsgaÂlt betegseÂg vagy aÂllapot prevalenciaÂjaÂt a valoÂ-saÂgosnaÂl alacsonyabb iraÂnyba befolyaÂsolhatja. Ha a vizsgaÂlatban valoÂ reÂszveÂtelt visszautasõÂtoÂk araÂnya meghaladja a 20%-ot, ilyen probleÂmaÂval szaÂmolni kell. VeÂguÈl ismeÂtelten felhõÂvjuk a figyelmet arra, hogy a keresztmetszeti tanulmaÂnyok az esetek toÈbb-seÂgeÂben csak oÈsszefuÈggeÂseket eÂs nem ok-okozati re-laÂcioÂt taÂrnak fel.

Esetkontroll-tanulmaÂnyok

Az oÈsszefuÈggeÂseket vizsgaÂloÂ keresztmetszeti tanul-maÂnyokkal szemben, ahol egy adott populaÂcioÂn be-luÈl vizsgaÂljaÂk a prediktor (pl. kockaÂzati teÂnyezoÍ) eÂs a kimenet (pl. betegseÂg) eloÍfordulaÂsaÂt egy adott idoÍ-pontban, az esetkontroll-tanulmaÂny egy, a betegseÂg-ben jelenleg szenvedoÍ vagy a muÂltban szenvedett csoportban eÂs egy, a betegseÂgben nem szenvedoÍ/

szenvedett (kontroll) csoportban vizsgaÂlja eÂs hason-lõÂtja oÈssze a prediktor gyakorisaÂgaÂt. Az esetekben tehaÂt eloÍfordul(t) a betegseÂg vagy egyeÂb koÈvetkez-meÂny, mõÂg a kontrollokban nem. Az esetkontroll-ta-nulmaÂnyok seÂmaÂs struktuÂraÂjaÂt a 3.2. aÂbra szem-leÂlteti.

Az esetkontroll-tanulmaÂnyok foÍ ceÂlja, hogy oÈssze-fuÈggeÂseket (lehetoÍleg oki oÈsszeoÈssze-fuÈggeÂseket) talaÂlja-nak egy betegseÂg vagy egyeÂb kimenet eÂs egy vagy toÈbb felteÂtelezett prediktor (kockaÂzati teÂnyezoÍ) koÈ-zoÈtt. Ez az oÈsszefuÈggeÂs lehet pozitõÂv eÂs negatõÂv iraÂnyuÂ is, azaz a prediktor jelenthet fokozott eÂs csoÈkkent (veÂdoÍhataÂs) eseÂlyt is a vizsgaÂlt kimenet (betegseÂg) bekoÈvetkezteÂre. Az esetkontroll-ta-nulmaÂnyok keveÂsbeÂ koÈltseÂgesek, mint a keresztmet-szeti vagy kohorsztanulmaÂnyok, eÂs az utoÂbbiaknaÂl gyorsabban is kivitelezhetoÍk. JoÂllehet a kuÈloÈnboÈzoÍ okokboÂl bekoÈvetkezhetoÍ torzõÂtaÂs (¹biasº) veszeÂlye nagyobb, mint az eloÍbbi esetekben, az esetkontroll-tanulmaÂnyok szaÂmos fontos felismereÂshez vezettek.

Az esetkontroll-tanulmaÂnyok eloÍnyei:

1. A ritka kimenetek (betegseÂgek) tanulmaÂnyozaÂ-saÂra gyakorlatilag ez az egyetlen lehetoÍseÂg. Ha pl.

egy betegseÂg gyakorisaÂga 0,2% egy kohorszta-nulmaÂnyban, 15 700 kockaÂzati (rizikoÂ) faktorral ren-delkezoÍ eÂs 15 700 ilyennel nem renren-delkezoÍ egyeÂnboÍl aÂlloÂ kohorszra lenne szuÈkseÂg, hogy a kockaÂzati fak-torral rendelkezoÍ egyeÂnek eseteÂben egy keÂtszeres rizikoÂnoÈvekedeÂst detektaÂlni tudjunk. HasonloÂan nagyszaÂmuÂ vizsgaÂlati egyeÂn bevonaÂsaÂra lenne szuÈk-seÂg egy keresztmetszeti tanulmaÂnyban is. Ugyanez egy esetkontroll-tanulmaÂny eseteÂn 188 esettel eÂs

3.2. aÂbra.Az eset-kontroll tanulmaÂnyok seÂmaÂs struktuÂraÂja Mind a kimeneti koÈvetkezmeÂnyek-kel bõÂroÂ (pl. beteg), mind a kimeneti koÈvetkezmeÂnyekkel nem bõÂroÂ (pl.

nem beteg) populaÂcioÂboÂl kivaÂlasz-tunk egy-egy mintacsoportot (ese-tek eÂs kontrollok), eÂs ezekben hataÂrozzuk meg a prediktor (rizikoÂ-faktor) jelenleÂteÂnek (R) eÂs jelen nem leÂteÂnek (Rÿ) az araÂnyaÂt.

Amennyiben az esetek eÂs a kont-rollok kivaÂlasztaÂsa megfeleloÍen toÈr-teÂnt, a kapott eredmeÂnyek joÂl tuÈk-roÈzik az azon populaÂcioÂkban megleÂvoÍ araÂnyokat, melyekboÍl a vizsgaÂlt kontroll- eÂs esetcsoportokat kivaÂlasztottuk.

Analitikus tanulmaÂnyok

27

188 kontrollal eleÂrhetoÍ, ami a vizsgaÂlat koÈltseÂgeÂt, az arra fordõÂtott idoÍt eÂs energiaÂt leÂnyegesen csoÈkkenti.

2. Egyszerre toÈbb kockaÂzati teÂnyezoÍ is vizsgaÂlha-toÂ. Pl. egyszerre toÈbb veÂralvadaÂsi faktor polimorfiz-musa eÂs szintje is meghataÂrozhatoÂ, eÂs felderõÂthetoÍ a veÂnaÂs tromboemboÂliaÂkkal valoÂ oÈsszefuÈggeÂsuÈk. SoÍt megfeleloÍ statisztikai moÂdszerekkel az egyes felteÂte-lezett kockaÂzati teÂnyezoÍk interakcioÂi is vizsgaÂlhatoÂk.

Ennek alapjaÂn igen eroÍs lehet a tanulmaÂny tovaÂbbi vizsgaÂlatokat indikaÂloÂ, hipoteÂzist generaÂloÂ keÂpes-seÂge. A Haitiben eÂszlelt gyermekkori akut veseeleÂg-telenseÂg-epideÂmia oka is egy ilyen, sok lehetseÂges kockaÂzati teÂnyezoÍt vizsgaÂloÂ tanulmaÂny nyomaÂn de-ruÈlt ki. A lokaÂlisan eloÍaÂllõÂtott acetaminophen-szirup-pal valoÂ kezeleÂsre 5,3-as eseÂlyhaÂnyadost mutattak ki a vizsgaÂlatok. TovaÂbbi elemzeÂs kimutatta, hogy a szirup elkeÂszõÂteÂseÂhez hasznaÂlt glicerinben talaÂlhatoÂ dietileÂn-glikol meÂrgezoÍ hataÂsa feleloÍs az epideÂ-miaÂeÂrt.

3. HosszuÂ laÂtenciaperioÂdus utaÂn jelentkezoÍ beteg-seÂgekkel kapcsolatos vizsgaÂlatokra is alkalmas. A pe-niscarcinoma kialakulaÂsaÂnak mediaÂn ideje 67 eÂv. Ha valaki pl. a koÈruÈlmeteÂleÂsnek a peniscarcinoma gya-korisaÂgaÂval valoÂ oÈsszefuÈggeÂseÂt akarja tanulmaÂnyoz-ni, egy experimentaÂlis tanulmaÂnyban (clinical trial) haÂrom generaÂcioÂra lenne szuÈkseÂg a tanulmaÂny befe-jezeÂseÂhez. Esetkontroll-tanulmaÂny eseteÂben, ha megfeleloÍ, toÈbbek koÈzoÈtt a peniscarcinoma ellaÂtaÂsaÂ-ra specializaÂloÂdott centrumban toÈrteÂnik a bevaÂlasz-taÂs, itt a megfeleloÍ statisztikai eroÍ eleÂreÂseÂhez szuÈk-seÂges eset- eÂs kontrollszaÂm koÈnnyen eÂs gyorsan biztosõÂthatoÂ.

4. LehetoÍveÂ teszi az esetek eÂs kontrollok megfe-lelteteÂseÂt (matching), ezaÂltal a kimenetet potenciaÂli-san befolyaÂsoloÂ, a prediktor hataÂsaÂval nem oÈsszefuÈg-goÍ egyes vaÂltozoÂ(k) (confounder, pl. nem, kor) zavaroÂ hataÂsaÂnak a kikuÈszoÈboÈleÂseÂt.

Az esetkontroll-tanulmaÂnyok haÂtraÂnyai, ill. gyengeseÂ-gei:

1. Sem incidenciaÂt, sem prevalenciaÂt nem hataÂroz-nak meg, eÂs a relatõÂv kockaÂzatra (relative risk) is csak indirekt moÂdon, az eseÂlyhaÂnyados (odds ratio) segõÂtseÂgeÂvel lehet koÈvetkeztetni. UtoÂbbi azonban csak akkor ad joÂ taÂjeÂkoztataÂst a relatõÂv kockaÂzatra, ha a kimenet viszonylag ritka, ellenkezoÍ esetben tor-zõÂt (reÂszleteiben laÂsd keÂsoÍbb).

2. Ha a prediktor eÂs a kimenet koÈzoÈtt oÈsszefuÈggeÂst talaÂlunk, annak validaÂlaÂsaÂra eÂrdemes megvizsgaÂlni a bioloÂgiai plauzabilitaÂst, egyeÂb vonatkozoÂ

tanulmaÂ-nyokkal valoÂ egyezeÂst, eÂs esetenkeÂnt, kuÈloÈnoÈsen, ha a vonatkozoÂ tanulmaÂnyok eredmeÂnyei nem egyez-nek, a megjelent tanulmaÂnyok metaanalõÂzise (13. fe-jezet) is szuÈkseÂges a konkluÂzioÂk levonaÂsaÂhoz.

3. A prediktor eÂs a kimenet idoÍbeli relaÂcioÂjaÂt sok-szor neheÂz dokumentaÂlni. Genetikai elteÂreÂsek hataÂ-saÂnak vizsgaÂlata eseteÂn persze ez a probleÂma nem joÈn szaÂmõÂtaÂsba.

4. Keresztmetszeti, kohorsz eÂs intervencioÂs tanul-maÂnyokkal szemben csak egy kimenet tanulmaÂnyoz-hatoÂ (hiszen ennek megleÂte vagy hiaÂnya alapjaÂn toÈr-teÂnik az esetek eÂs a kontrollok kivaÂlasztaÂsa).

5. A bevaÂlasztaÂs torzõÂtoÂ hataÂsaÂnak (sampling bias) kikuÈszoÈboÈleÂseÂre (csoÈkkenteÂseÂre) kuÈloÈnoÈs gondot kell fordõÂtani.

6. MeÂreÂsi torzõÂtaÂs (differential measurement bias) kuÈloÈnoÈsen akkor keruÈlhet eloÍteÂrbe, ha a prediktor meghataÂrozaÂsa retrospektõÂv interjuÂn alapszik, eÂs em-leÂkezeti torzõÂtaÂs (recall bias) befolyaÂsolhatja az ered-meÂnyeket.

UtoÂbbi kettoÍt a koÈvetkezoÍkben reÂszletesebben taÂrgyaljuk.

Ad. 5. A bevaÂlasztaÂsi torzõÂtaÂssal kapcsolatos probleÂ-maÂkkeÂtiraÂnyuÂak, mind az esetek, mind a kontrollok bevaÂlasztaÂsaÂnaÂl jelentkezhetnek neheÂzseÂgek.

a) Az esetek bevaÂlasztaÂsaÂval kapcsolatos probleÂ-maÂk.

Nem mindig koÈnnyuÍ annak eldoÈnteÂse, hogy kineÂl jelentkezik a vizsgaÂlni kõÂvaÂnt kimenet (ki a beteg eÂs ki nem), ill. hogy a bevaÂlasztott szemeÂlyek joÂl tuÈkroÈ-zik-e a populaÂcioÂban hasonloÂ kimenettel rendelkezoÍk (betegseÂgben szenvedoÍk) spektrumaÂt. A nem diag-nosztizaÂlt, feÂlrediagnosztizaÂlt eÂs a tanulmaÂnyba be nem vonhatoÂ esetek torzõÂthatjaÂk a keÂpet. BaÂr ezekre a torzõÂtaÂsi lehetoÍseÂgekre mindig oda kell figyelni, az esetek meghataÂrozaÂsa legtoÈbbszoÈr egyeÂrtelmuÍ, bevaÂ-lasztaÂsuk viszonylag egyszeruÍ. Ez persze nem jelenti azt, hogy a bevaÂlasztaÂsi eÂs kizaÂraÂsi kriteÂriumokat, a bevaÂlasztaÂs moÂdjaÂt, a diagnoÂzis felaÂllõÂtaÂsaÂt ne kellene reÂszleteiben dokumentaÂlni. Az olyan egyszeruÍ ese-tekben is, mint pl. egy koronarograÂfiaÂs vizsgaÂlattal meghataÂrozott koronaÂriaszuÍkuÈlet alapjaÂn toÈrteÂnoÍ be-tegbevaÂlasztaÂs, pontosan dokumentaÂlni kell a koro-narograÂfiaÂs eÂs kieÂrteÂkeleÂsi technikaÂkat, a kieÂrteÂkeloÍ szemeÂlyek szaÂmaÂt, a koÈztuÈk leÂvoÍ egyezeÂs meÂrteÂkeÂt, a bevaÂlasztaÂsi kriteÂriumkeÂnt elfogadott stenosis meÂrteÂ-keÂt eÂs az eÂrintett nagyobb koronaÂriaaÂgakat.

b) A kontrollok bevaÂlasztaÂsaÂval kapcsolatos prob-leÂmaÂk.

Ez a leÂpeÂs az eloÍbbineÂl sokkal toÈbb hibalehetoÍseÂ-get rejt magaÂba. NeÂgy kuÈloÈnboÈzoÍ strateÂgiaÂt koÈvethe-tuÈnk a kontrollok bevaÂlasztaÂsaÂnaÂl.

1.Klinikai kontrollok

A vizsgaÂlni kõÂvaÂnt kimeneti teÂnyezoÍvel rendelkezoÍ betegeket eÂs az azzal nem rendelkezoÍ kontrollo-kat ugyanabboÂl a klinikai koÈrnyezetboÍl vaÂlasztjuk.

Bereczky eÂs munkataÂrsai a XIII-as veÂralvadaÂsi faktor egyik polimorfizmusa eÂs a koronaÂriabeteg-seÂg koÈzoÈtt kerestek oÈsszefuÈggeÂst, a kimenet leg-alaÂbb az egyik koronaÂriaaÂg 50%-os vagy azt meg-haladoÂ, koronarograÂfiaÂval kimutatott szuÍkuÈlete volt, eÂs az egymaÂst koÈvetoÍ esetek keruÈltek bevaÂ-lasztaÂsra. Ugyanakkor a koronarograÂfiaÂs vizsgaÂla-tok soraÂn a betegek egy reÂszeÂroÍl kideruÈlt, hogy nincs leÂnyeges koronaÂriaszuÍkuÈlete. Ezek a bete-gek keÂpezteÂk a kontrollcsoportot. A klinikai kont-rollok bevaÂlasztaÂsaÂnaÂl azonban nem mindig va-gyunk ilyen joÂ helyzetben. Sokszor meg kell eleÂgednuÈnk azzal, hogy egyeÂb betegseÂgben szen-vedoÍ egyeÂnek keÂpezik a kontrollcsoportot. Azt szuÈkseÂges kizaÂrni, hogy a prediktor nem hat-e ar-ra a betegseÂgre, melyben a kontrollegyeÂn aktuaÂli-san szenved. Ez azonban az esetek egy reÂszeÂben nem ismert, maÂs reÂszeÂben pedig nehezen zaÂrhatoÂ ki. Mindenesetre, ha ilyen lehetoÍseÂg felmeruÈl, az

In document A klinikai kutatások tervezése és kivitelezése: elméleti és módszertani alapok (Pldal 23-37)