A klinikai kutataÂsok tervezeÂse eÂs kivitelezeÂse:
elmeÂleti eÂs moÂdszertani alapok
Dok. formaÂzaÂs
tartalomjegyzeÂkhez
(9. oldal)
tervezeÂse eÂs kivitelezeÂse:
elmeÂleti eÂs moÂdszertani alapok
Szerkesztette: Bereczky Zsuzsanna, Muszbek LaÂszloÂ
SzerzoÍk:
Bagoly Zsuzsa Bereczky Zsuzsanna
Harsfalvi Jolan Fazakas Ferenc
Katona Eva Kovacs Peter Muszbek Laszlo Szentmiklosi Jozsef Andras
Udvardy Miklos Laszlo Voko Zoltan
Medicina
·Budapest, 2011
ÓMuszbek LaÂszloÂ, Bereczky Zsuzsanna, 2001 ÓszerzoÍk
Jelen koÈnyv a TAÂ MOP-4.1.2.-08/1/A-209-0054 paÂlyaÂzat taÂmogataÂsaÂval keÂszuÈlt.
KeÂzirat lezaÂrva: 2011. januaÂr 31.
MEDICINA KOÈ NYVKIADOÂ ZRT.
A kiadaÂseÂrt felel a Medicina KoÈnyvkiado Zrt. vezeÂrigazgatoÂja FeleloÍs szerkesztoÍ: Pobozsnyi A gnes
MuÍszaki szerkesztoÍ: KoÈkoÈsi-Sigmond GaÂbor Az aÂbraÂkat rajzolta: Olgyay GeÂzaÂneÂ
Terjedelem 27,78 (A/5) õÂv AzonosõÂto szaÂm 3592
Tartalom
1. A klinikai kutataÂs taÂrgya, szerepe az orvostudomaÂnyban, toÈrteÂneti
aÂttekinteÂs±Bereczky Zsuzsanna . . . 9
A klinikai kutataÂs taÂrgya, szerepe . . . 9
A klinikai kutataÂs toÈrteÂnete . . . 11
ForraÂsirodalom . . . 14
2. A helyes tudomaÂnyos keÂrdeÂsfelveteÂs, hipoteÂzisalkotaÂs±Bereczky Zsuzsanna 15 A tudomaÂnyos keÂrdeÂs jellemzoÍi . . . 15
HipoteÂzisalkotaÂs . . . 17
A szakirodalom tanulmaÂnyozaÂsa . . . 20
ForraÂsirodalom . . . 22
3. A klinikai tanulmaÂnyok tõÂpusai eÂs jellegzetesseÂgei; deszkriptõÂv eÂs analitikus obszervaÂcioÂs tanulmaÂnyok± Muszbek LaÂszlo . . . 23
DeszkriptõÂv tanulmaÂnyok . . . 23
Analitikus tanulmaÂnyok . . . 25
ObszervaÂcioÂs tanulmaÂnyok . . . 25
Esetkontroll-tanulmaÂnyok . . . 27
KohorsztanulmaÂnyok . . . 33
ForraÂsirodalom . . . 35
4. A megfigyeleÂsen alapulo (obszervaÂcioÂs) tanulmaÂnyok eÂs a koÈzleÂsuÈk javõÂtaÂsaÂra iraÂnyulo toÈrekveÂsek ±Muszbek LaÂszloÂ, Bereczky Zsuzsanna . . . 37
A klinikai tanulmaÂnyok koÈzleÂseÂnek javõÂtaÂsaÂra iraÂnyulo toÈrekveÂsek, STROBE-kriteÂriumok . . . 41
ForraÂsirodalom . . . 43
5. Klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok±KovaÂcs PeÂter . . . 45
BevezeteÂs . . . 45
A klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok roÈvid toÈrteÂnete . . . 45
A klinikai farmakoloÂgiaÂban a gyoÂgyszervizsgaÂlatokban hasznaÂlatos, az iraÂnyelvekben eÂs rendeletekben is meghataÂrozott definõÂcioÂk, roÈvidõÂteÂsek . 46 A klinikai gyoÂgyszervizsgaÂlatok tõÂpusai, felosztaÂsa . . . 49
A klinikai vizsgaÂlatok ceÂlja . . . 52
A klinikai vizsgaÂlatok eredmeÂnyes lefolytataÂsaÂnak felteÂtelei . . . 52
A humaÂn vizsgaÂlatokat vezeÂrloÍ legfoÍbb elv mindenkor a kockaÂzatok minimalizaÂlaÂsa . . . 52
Fogamzo keÂpes koru noÍk bevonaÂsa klinikai vizsgaÂlatokba . . . 53
A gyermekek bevonaÂsa a klinikai vizsgaÂlatokba . . . 53
A klinikai vizsgaÂlatok etikai keÂrdeÂsei . . . 53
A GCP (Good Clinical Practice), a helyes klinikai gyakorlat . . . 54
ICH-GCP E6 . . . 55
Gyakorlati tanaÂcsok vizsgaÂloÂhelyek reÂszeÂre . . . 63
ForraÂsirodalom . . . 64
6. Az obszervaÂcioÂs klinikai tanulmaÂnyok reÂsztvevoÍinek kivaÂlasztaÂsa, a reÂsztvevoÍk szaÂmaÂnak meghataÂrozaÂsa± Bereczky Zsuzsanna . . . 65
A reÂsztvevoÍk szaÂmaÂnak meghataÂrozaÂsa . 68 ToÈbbszoÈroÈs hipoteÂzisek eÂs post hoc hipoteÂzisek . . . 70
A mintanagysaÂg szaÂmõÂtaÂsa . . . 71
MintanagysaÂg meghataÂrozaÂsa t-teszt eseteÂn . . . 71
MintanagysaÂg meghataÂrozaÂsa chi- neÂgyzet proÂba eseteÂn . . . 72
MintanagysaÂg meghataÂrozaÂsa korrelaÂcioÂs koefficiens eseteÂn . . . . 73
SpeciaÂlis megfontolaÂsok, mintanagysaÂg szaÂmõÂtaÂsa a szokaÂsostoÂl elteÂroÍ
esetekben . . . 73
MintanagysaÂg meghataÂrozaÂsa leõÂro jelleguÍ tanulmaÂnyok eseteÂn . . . 74
A mintanagysaÂgot csoÈkkentoÍ moÂdszerek . . . 74
A mintanagysaÂg vizsgaÂlat koÈzben toÈrteÂnoÍ vaÂltoztataÂsa . . . 75
A reÂsztvevoÍk toborzaÂsa . . . 75
ForraÂsirodalom . . . 75
7. A klinikai tanulmaÂnyok minoÍseÂgiraÂnyõÂtaÂsa eÂs ellenoÍrzeÂse ± HaÂrsfalvi JolaÂn . . . 77
MinoÍseÂg . . . 77
MinoÍseÂgiraÂnyõÂtaÂs . . . 77
MinoÍseÂg-ellenoÍrzeÂs . . . 77
Audit . . . 78
AkkreditaÂcio . . . 78
A jo vagy helyes klinikai gyakorlat (Good Clinical Practice, GCP) . . . 78
A jo vagy helyes laboratoÂriumi gyakorlat GLP (Good Laboratory Practice) . . . 78
A vizsgaÂlati eredmeÂnyek osztaÂlyozaÂsi lehetoÍseÂge/skaÂlaÂja . . . 79
PrecizitaÂs/precision vagy reprodukaÂlhatoÂsaÂg . . . 81
A precõÂzseÂg/precizitaÂs/precõÂzio kifejezeÂs meghataÂrozaÂsa . . . 81
A precizitaÂs/precõÂzio noÈveleÂse . . . 82
PontossaÂg (accuracy) . . . 83
ValoÂssaÂg . . . 84
A pontossaÂg noÈveleÂseÂnek a lehetoÍseÂgei 85 A vizsgaÂlatok maÂs jellemzoÍi . . . 86
VizsgaÂlatok taÂrolt anyagokon . . . 86
OÈ sszefoglalaÂs . . . 87
ZaÂrszo . . . 87
ForraÂsirodalom . . . 88
8. A klinikai tanulmaÂnyok megtervezeÂse, protokollõÂraÂs, koÈltseÂgtervezeÂs± Bereczky Zsuzsanna . . . 89
A vizsgaÂlati protokoll feleÂpõÂteÂse . . . 90
A kivitelezeÂsi uÂtmutato . . . 92
KoÈltseÂgtervezeÂs . . . 95
ForraÂsirodalom . . . 98
9. Az adatbaÂzisok hasznaÂlata a klinikai kutataÂsban± Fazakas Ferenc . . . 99
A megleÂvoÍ adatbaÂzisok hasznaÂlata . . . . 99
MaÂsodlagos adatelemzeÂs . . . 100
KiegeÂszõÂtoÍ tanulmaÂnyok (ancillary study) 101 OÈ sszefoglalo tanulmaÂnyok (systematic reviews) . . . 102
UÂ j adatbaÂzisok leÂtrehozaÂsa, adatkezeleÂs . 105 AdattaÂblaÂk . . . 105
LekeÂrdezeÂsek (queries) . . . 109
AdatbiztonsaÂg . . . 111
ForraÂsirodalom . . . 111
10. A klinikai kutataÂsok eloÍfelteÂteleinek biztosõÂtaÂsa±Bagoly Zsuzsa . . . 113
PaÂlyaÂzatõÂraÂs . . . 113
FoÍbb paÂlyaÂzattõÂpusok . . . 113
A kivitelezeÂs foÍbb szempontjai . . . 114
A paÂlyaÂzat reÂszei . . . 115
A sikeres paÂlyaÂzat ismeÂrvei . . . 118
SzemeÂlyi eÂs taÂrgyi felteÂtelek . . . 118
TaÂrgyi felteÂtelek . . . 120
ReÂsztvevoÍk toborzaÂsa . . . 121
MintaveÂtel, mintaszaÂllõÂtaÂs, mintakezeleÂs eÂs taÂrolaÂs (preanalitika) . . . 122
Biobankok, DNS-bankok . . . 124
ForraÂsirodalom . . . 126
11. KeÂrdoÍõÂvek tervezeÂse, interjuÂk ± Bagoly Zsuzsa . . . 129
A kutataÂsi ceÂlok, a kutataÂsi ceÂlcsoport megnevezeÂse . . . 129
A keÂrdoÍõÂvek szerkeszteÂse . . . 130
Az idoÍfaktor . . . 132
A keÂrdoÍõÂv formaÂtuma . . . 133
A keÂrdoÍõÂv eredmeÂnyeinek adatbaÂzisba toÈrteÂnoÍ roÈgzõÂteÂse, az adatok elemzeÂse . 135 InterjuÂk . . . 135
KeÂrdoÍõÂv vagy interjuÂ? . . . 135
InterjuÂtechnikaÂk . . . 136
Az interju soraÂn nyert adatok feldolgozaÂsa . . . 137
ForraÂsirodalom . . . 137
12. InteÂzmeÂnyen kõÂvuÈli, multicentrikus eÂs nemzetkoÈzi klinikai tanulmaÂnyok±Bagoly Zsuzsa . . . . 139
Klinikai kutataÂsok inteÂzmeÂnyen beluÈl eÂs kõÂvuÈl . . . 139
A klinikai kutataÂsban reÂsztvevoÍk, a kutatoÂcsoport kialakõÂtaÂsa inteÂzmeÂnyen beluÈli eÂs inteÂzmeÂnyen kõÂvuÈli kutataÂsok
eseteÂn . . . 140
A kollaboraÂcio tõÂpusai az inteÂzmeÂnyen kõÂvuÈli kutataÂsok eseteÂn . . . 141
EloÍnyoÈk eÂs rizikoÂk, lassõÂto teÂnyezoÍk, probleÂmaforraÂsok az inteÂzmeÂnyen kõÂvuÈli kutataÂsok eseteÂn . . . 142
EloÍnyoÈk . . . 142
RizikoÂk, lassõÂto teÂnyezoÍk, probleÂmaforraÂsok . . . 142
Multicentrikus tanulmaÂnyok . . . 143
EloÍnyoÈk . . . 143
KivitelezeÂs, neheÂzseÂgek . . . 143
NemzetkoÈzi tanulmaÂnyok . . . 144
EloÍnyoÈk . . . 144
A nemzetkoÈzi tanulmaÂnyok speciaÂlis neheÂzseÂgei . . . 144
Etikai megfontolaÂsok . . . 146
ForraÂsirodalom . . . 146
13. MetaanalõÂzis ±Voko ZoltaÂn . . . 149
A metaanalõÂzis fogalma, jelentoÍseÂge . . . 149
A modern metaanalõÂzisek toÈrteÂneti eloÍzmeÂnyei, naiv moÂdszerek . . . 150
A metaanalõÂzis leÂpeÂsei . . . 150
MinoÍseÂgi kriteÂriumok eÂs minoÍseÂgi kriteÂriumok szerinti suÂlyozaÂs . . . 152
HataÂsmeÂroÍ mutatoÂk . . . 152
KoÈzleÂsi torzõÂtaÂs . . . 153
A heterogenitaÂs vizsgaÂlata . . . 154
RoÈgzõÂtett hataÂs metaanalõÂzis . . . 155
VeÂletlenszeruÍ hataÂs metaanalõÂzis . . . 156
A heterogenitaÂs okaÂnak vizsgaÂlata . . . . 156
KumulatõÂv metaanalõÂzis . . . 158
EÂrzeÂkenyseÂgvizsgaÂlat . . . 159
A koÈzelmuÂlt moÂdszertani fejleszteÂsei . . . 159
MetaanalõÂzis a bizonyõÂteÂkok hierarchiaÂjaÂnak csuÂcsaÂn . . . 159
ForraÂsirodalom . . . 159
14. A klinikai kutataÂsok etikai vonatkozaÂsai± Katona EÂva . . . 161
Etikai dilemmaÂk a klinikai kutataÂsban . . 161
A klinikai kutataÂsok szabaÂlyozaÂsaÂnak toÈrteÂnete . . . 162
NuÈrnbergi koÂdex (1947) . . . 162
Az Orvosok VilaÂgszoÈvetseÂge Helsinki deklaraÂcioÂja (World Medical Association Declaration of Helsinki) . 162 Az OviedoÂi egyezmeÂny az ember jogainak eÂs meÂltoÂsaÂgaÂnak veÂdelmeÂroÍl, tekintettel a bioloÂgia eÂs az orvostudomaÂny alkalmazaÂsaÂra . . . 166
Az orvostudomaÂnyi kutataÂsok etikai vonatkozaÂsaival kapcsolatos nemzetkoÈzi iraÂnyelvek, ajaÂnlaÂsok . . . 168
A klinikai kutataÂsok etikai alapjai . . . . 168
TaÂrsadalmi vagy tudomaÂnyos eÂrteÂk eÂs eÂrveÂnyesseÂg . . . 168
A vizsgaÂlati alanyok helyes bevaÂlasztaÂsa . . . 169
KedvezoÍ kockaÂzat-haszon araÂny . . . . 169
FuÈggetlen eÂrteÂkeleÂs . . . 170
TaÂjeÂkozott beleegyezeÂs . . . 170
A kutataÂsba bevont alanyok tisztelete 171 OÈ sszefeÂrhetetlenseÂg a klinikai kutataÂsban . . . 172
A klinikai kutataÂsokra jellemzoÍ speciaÂlis etikai keÂrdeÂsek . . . 172
RandomizaÂlt klinikai kutataÂsok . . . . 172
KoraÂbban gyuÍjtoÈtt mintaÂkkal eÂs adatokkal veÂgzett kutataÂs . . . 173
FizetseÂg a kutataÂs alanyainak . . . 173
SzerzoÍseÂg a klinikai kutataÂsokban . . . 174
Genetikai vizsgaÂlatok . . . 174
ForraÂsirodalom . . . 177
15. Az orvostudomaÂnyi kutataÂsok etikai engedeÂlyezteteÂse: elmeÂleti eÂs gyakorlati szempontok±SzentmikloÂsi JoÂzsef AndraÂs . . . 179
Az orvostudomaÂnyi kutataÂsok hazai jogi szabaÂlyozaÂsaÂnak toÈrteÂnete . . . 179
Az orvostudomaÂnyi kutataÂsetikai eljaÂraÂsok alapfogalmai eÂs engedeÂlyezeÂsuÈk . . . . 180
ElmeÂleti alapfogalmak . . . 180
A veÂlemeÂnyezeÂsi eÂs engedeÂlyezeÂsi eljaÂraÂsban reÂsztvevoÍ szervek . . . 185
EgeÂszseÂguÈgyi TudomaÂnyos TanaÂcs . . . 185
ETT Klinikai FarmakoloÂgiai Etikai BizottsaÂg (ETT-KFEB) . . . 188
ETT HumaÂn ReprodukcioÂs BizottsaÂg (ETT-HRB) . . . 188
ETT-HECRIN . . . 189
Tartalom
7
Megyei KormaÂnyhivatal
NeÂpegeÂszseÂguÈgyi SzakigazgataÂsi Szerve 189 EgeÂszseÂguÈgyi EngedeÂlyezeÂsi eÂs
KoÈzigazgataÂsi Hivatal (EEKH) . . . . 189
RegionaÂlis KutataÂsetikai BizottsaÂg (RKEB) . . . 189
InteÂzmeÂnyi KutataÂsetikai BizottsaÂg (IKEB) . . . 191
ForraÂsirodalom . . . 192
16. Klinikai kutataÂsok a reÂsztvevoÍ vizsgaÂlati alanyok szempontjaÂboÂl ± Udvardy MikloÂs LaÂszlo . . . 195
A reÂsztvevoÍk motivaÂcioÂja . . . 195
A reÂszveÂtel elutasõÂtaÂsaÂnak okai . . . 197
Egyes csoportok alulreprezentaÂltsaÂgaÂnak okai . . . 198
HateÂkony kommunikaÂcio a betegekkel: javaslatok eÂs megfontolaÂsok . . . 200
A rossz hõÂrek koÈzleÂse . . . 201
OÈ sszefoglalaÂs . . . 201
ForraÂsirodalom . . . 201
17. A klinikai kutataÂsokkal oÈsszefuÈggoÍ kockaÂzatok± Udvardy MikloÂs LaÂszlo 203 A nemkõÂvaÂnatos gyoÂgyszervaÂlasz . . . 204
A nem klinikai gyoÂgyszerbiztonsaÂgi vizsgaÂlatok . . . 205
Farmako- eÂs toxikokinetikai vizsgaÂlatok 206 ToxikoloÂgiai vizsgaÂlatok . . . 206
A farmakovigilancia szerepe a klinikai kutataÂsokban . . . 207
Etikai szabaÂlyozaÂs . . . 209
MinoÍseÂgbiztosõÂtaÂs . . . 210
OÈ sszefoglalaÂs . . . 211
ForraÂsirodalom . . . 211
1. A klinikai kutataÂs taÂrgya, szerepe
az orvostudomaÂnyban, toÈrteÂneti aÂttekinteÂs
Bereczky Zsuzsanna
A klinikai kutataÂs taÂrgya, szerepe
Klinikai kutataÂson alapvetoÍen az olyan orvos- eÂs egeÂszseÂgtudomaÂnyi kutataÂsokat eÂrtjuÈk, amely vagy koÈzvetlenuÈl egy adott eÂloÍ szemeÂlyen, illetve szemeÂ- lyek egy csoportjaÂn zajlik (gondoljunk baÂrmilyen
± gyoÂgyszeres vagy egyeÂb ± beavatkozaÂsra), vagy eÂloÍ emberboÍl szaÂrmazo mintaÂkon (szoÈvet, veÂr stb.) toÈrteÂ- nik. Igen gyakran talaÂlkozunk azzal a teÂves meg- aÂllapõÂtaÂssal, mely szerint a ¹klinikai kutataÂsº csupaÂn egy bizonyos teraÂpiaÂs eljaÂraÂs hateÂkonysaÂgaÂnak tesz- teleÂseÂt jelenti; valoÂjaÂban a vilaÂgon szaÂmos klinikai kutato koÈzpont ezzel a ceÂllal joÈtt leÂtre eÂs funkcionaÂl a mai napig is. A ¹klinikai kutataÂsº definõÂcioÂja azon- ban enneÂl sokkal szeÂlesebb. Az amerikai National Institute of Health (NIH) aÂllaÂspontja szerint a klini- kai kutataÂs egyreÂszt tartalmazza az uÂgynevezett be- tegorientaÂlt kutataÂsokat, melyekben vagy maguk a szemeÂlyek vagy azok mintaÂi vesznek reÂszt (http://
www.nichd.nih.gov/health/clinicalresearch/). A ku- tataÂsok ezen csoportja magaÂba foglalja a humaÂn betegseÂgek patomechanizmusainak vagy a teraÂpiaÂs eljaÂraÂsok szerepeÂnek vizsgaÂlataÂt, a betegseÂgekkel kapcsolatos uÂj technoloÂgiaÂk fejleszteÂseÂre iraÂnyulo kutataÂsokat eÂs a nagy klinikai vizsgaÂlatokat (clinical trials). Ez utoÂbbiak olyan kutataÂsok, melynek soraÂn a kutato vagy a kutatoÂszemeÂlyzet koÈzvetlen kapcso- latban van a vizsgaÂlatban reÂsztvevoÍ betegekkel annak eÂrdekeÂben, hogy valamilyen beavatkozaÂs eredmeÂnyesseÂgeÂroÍl adatokat gyuÍjtsoÈn. Az adott be- avatkozaÂs lehet gyoÂgyszer vagy baÂrmilyen egyeÂb te- raÂpiaÂs eljaÂraÂs, de lehet az egeÂszseÂggel kapcsolatos magatartaÂsbeli vaÂltozaÂs is. A vizsgaÂlt beavatkozaÂs eredmeÂnyesseÂge alatt az eljaÂraÂs (kezeleÂs) biztonsaÂ- gossaÂgaÂt eÂs hataÂsossaÂgaÂt eÂrtjuÈk. Ebbe a csoportba tartoznak azok a tanulmaÂnyok is, amelyek egy diag- nosztikus eljaÂraÂs hasznaÂt eÂs alkalmazhatoÂsaÂgaÂt ku- tatjaÂk. EloÍbbieken tuÂlmenoÍen klinikai kutataÂsnak szaÂmõÂtanak az epidemioloÂgiai eÂs viselkedeÂsi tanulmaÂ-
nyok is, melyekben vizsgaÂljaÂk egy adott betegseÂg megoszlaÂsaÂt egy adott populaÂcioÂban, az egeÂszseÂget/
betegseÂget befolyaÂsolo teÂnyezoÍket, illetve az embe- rek egeÂszseÂg-magatartaÂsaÂt. VeÂguÈl, klinikai kutataÂs- keÂnt eÂrteÂkeli az NIH a leg(koÈltseÂg)hateÂkonyabb te- raÂpiaÂs beavatkozaÂsok, egeÂszseÂguÈgyi szolgaÂltataÂsok felleleÂseÂre iraÂnyulo tanulmaÂnyokat is. LeÂnyeges ele- me a NIH-definõÂcioÂnak az a megaÂllapõÂtaÂs, mely sze- rint a humaÂn szoÈvetmintaÂkon veÂgzett in vitro kõÂseÂr- let, ahol nincs a betegekkel koÈzvetlen kapcsolat, nem taÂrgya a klinikai kutataÂsoknak, mint ahogy az aÂllatkõÂseÂrletek sem. Azt kell tehaÂt szem eloÍtt tarta- nunk, amikor ¹klinikai kutataÂsº-nak minoÍsõÂtuÈnk egy adott projektet, hogy van-e informaÂcio a vizsgaÂlt (szoÈvet/egyeÂb) minta forraÂsaÂroÂl, azaz a betegroÍl an- nak eÂrdekeÂben, hogy a kutataÂs soraÂn kapott eredmeÂ- nyeket megfeleloÍen interpretaÂlhassuk. MaÂs megfo- galmazaÂsban, a kutataÂsok soraÂn a mintaÂkat nem a betegektoÍl elvonatkoztatva vizsgaÂljuk, hanem min- denkor az egyeÂnt helyezzuÈk az eloÍteÂrbe. Klinikai ku- tataÂs tehaÂt mindaz (de csak az) a tudomaÂnyos vizsgaÂ- lat, amelynek koÈzeÂppontjaÂban a beteg (szemeÂly) aÂll.
Az Amerikai Orvosi KolleÂgiumok TaÂrsasaÂgaÂnak (AAMC) Klinikai KutataÂs Munkacsoportja a koÈvet- kezoÍkeÂppen definiaÂlja a klinikai kutataÂst: az orvos- eÂs egeÂszseÂgtudomaÂnyi kutataÂsok olyan eleme, amely ceÂlul tuÍzi ki, hogy a humaÂn betegseÂgek patomecha- nizmusairoÂl eÂs a betegseÂgek hateÂkony kezeleÂseÂroÍl is- mereteket szerezzen. E kutataÂsoknak szaÂmos tõÂpusa van: leÂteznek a betegseÂgek mechanizmusaira vo- natkozo tanulmaÂnyok, transzlaÂcioÂs kutataÂsok, diag- nosztikus tanulmaÂnyok, intervencioÂs tanulmaÂnyok, egeÂszseÂgneveleÂsre vonatkozo tanulmaÂnyok, viselke- deÂskutataÂsok, egeÂszseÂguÈgyi szolgaÂltataÂsokra iraÂ- nyulo vizsgaÂlatok eÂs epidemioloÂgiai kutataÂsok. Fenti felsorolaÂsban neÂmi magyaraÂzatra szorul a ¹transzlaÂ- cioÂs kutataÂsº kifejezeÂs. E kutataÂsok arra iraÂnyulnak,
hogy a relatõÂve friss, alap-, klinikai vagy populaÂcioÂs kutataÂsok eredmeÂnyeikeÂnt kapott informaÂcioÂkat
¹lefordõÂtsaÂkº a klinikum nyelveÂre, azzal a ceÂllal, hogy a betegellaÂtaÂsban koÈzvetlenuÈl hasznosõÂthato uÂj diagnosztikus vagy teraÂpiaÂs alkalmazaÂsokhoz vezetoÍ informaÂcioÂt nyerjenek(1.1. aÂbra).
A klinikai kutataÂsok veÂgsoÍ ceÂlja a teÂnyeken ala- pulo orvoslaÂs megteremteÂse eÂs az egeÂszseÂguÈgy hateÂ- konyabba eÂs koÈltseÂghateÂkonnya teÂtele.
MoÂdszertani szempontboÂl a klinikai kutataÂsokat
± jelentoÍsen leegyszeruÍsõÂtve ± leõÂro (deskriptõÂv) eÂs analitikus tõÂpusba sorolhatjuk (reÂszletesen laÂsd a 3.
fejezetben). Ez utoÂbbi csoporton beluÈl megkuÈloÈn- boÈztetuÈnk experimentaÂlis eÂs megfigyeleÂsen alapulo (obszervaÂcioÂs) kutataÂsokat. Az experimentaÂlis (in- tervencioÂs) csoportba azok a kutataÂsok tartoznak, melyek soraÂn a vizsgaÂlo a vizsgaÂlt szemeÂlyeken va- lamilyen beavatkozaÂst veÂgez (gyoÂgyszeres vagy
egyeÂb), majd megaÂllapõÂtja annak koÈvetkezmeÂnyeit meÂreÂsekkel, keÂrdoÍõÂvekkel stb. A leÂnyeg az, hogy az adott beavatkozaÂs a vizsgaÂlo eroÍs ellenoÍrzeÂse alatt aÂll, a beavatkozaÂs eÂs a vizsgaÂlatok egymaÂstoÂl nem el- vaÂlaszthatoÂk, mindkettoÍ felett ugyanaz a szemeÂly vagy vizsgaÂloÂcsoport rendelkezik. Ezzel szemben a megfigyeleÂsen alapuloÂ, uÂn. obszervaÂcioÂs tanul- maÂnyok soraÂn az adott beavatkozaÂs nem a vizsgaÂlo ellenoÍrzeÂse alatt aÂll, illetve nem is minden esetben toÈrteÂnik beavatkozaÂs. A keÂtfeÂle moÂdszer alapvetoÍen ugyanazt a veÂgsoÍ ceÂlt szolgaÂlja ± a humaÂn betegseÂ- gek hateÂkonyabb diagnosztikaÂjaÂt, kezeleÂseÂt eÂs meg- eloÍzeÂseÂt ± de elteÂroÍ koncepcioÂval. A keÂtfeÂle moÂd- szer joÂl kiegeÂszõÂti egymaÂst a klinikai kutataÂsok soraÂn, egyik sem eÂrne el a veÂgsoÍ ceÂlt a maÂsik neÂlkuÈl, illetve mindkettoÍnek meg vannak a maga eloÍnyei eÂs korlaÂtai(1.1. taÂblaÂzat).
A keÂtfeÂle megkoÈzelõÂteÂsi moÂd termeÂszetesen a valoÂ- saÂgban nem vaÂlik ilyen eÂlesen szeÂt. A megfigyeleÂsen alapulo tanulmaÂnyok is keÂpesek bizonyos ok-okoza- ti oÈsszefuÈggeÂsek feltaÂraÂsaÂra, vagyis azt megaÂllapõÂta- ni, hogy a felteÂtelezett ok megeloÍzi az okozatot, illetve azt, hogy az okozatnak koÈze van az okhoz.
Azt azonban maÂr nem tudjaÂk keÂtseÂget kizaÂroÂan bi- zonyõÂtani, hogy az adott okozat bekoÈvetkezeÂseÂnek haÂttereÂben aÂllnak-e a felteÂtelezett okon kõÂvuÈl egyeÂb teÂnyezoÍk. Ezt uÂgy is megfogalmazhatjuk, hogy a ta- nulmaÂny soraÂn felmeruÈloÍ zavaro teÂnyezoÍket a meg- 1.1. aÂbra.A transzlaÂcioÂs kutataÂsok seÂmaÂs aÂbraÂzolaÂsa
1.1. taÂblaÂzat. Az experimentaÂlis eÂs a megfigyeleÂsen alapulo kutataÂsi moÂdszerek oÈsszehasonlõÂtaÂsa
ExperimentaÂlis kutataÂs MegfigyeleÂsen alapulo kutataÂs LeÂnyege Intervencio a vizsgaÂlo ellenoÍrzeÂse alatt Intervencio fuÈggetlen a vizsgaÂloÂtoÂl, vagy nincs
intervencio CeÂlja PatofizioloÂgiai jelenseÂgek magyaraÂzata, kimenetel
megjoÂslaÂsa, ok-okozati oÈsszefuÈggeÂsek feltaÂraÂsa
PatofizioloÂgiai jelenseÂgek jellemzeÂse, oÈsszefuÈggeÂsek leõÂraÂsa
MoÂdszere KontrollaÂlt koÈruÈlmeÂnyek koÈzoÈtt intervencioÂ, majd meÂreÂs
KontrollaÂlt bevaÂlasztaÂs, majd meÂreÂs
EloÍnyei Ok-okozati oÈsszefuÈggeÂseket nagyobb biztonsaÂggal aÂllapõÂtja meg
A valoÂsaÂgot jobban tuÈkroÈzi
KivitelezeÂse egyszeruÍbb eÂs gyorsabb OlcsoÂbb
Etikai szempontboÂl biztonsaÂgosabb KorlaÂtai Bizonyos beavatkozaÂsokat lehetetlen vagy nem
etikus alkalmazni
A valoÂsaÂgot keveÂsbe joÂl tuÈkroÈzi DraÂgaÂbb
Bonyolultabb, idoÍigeÂnyesebb
Zavaro teÂnyezoÍk kikuÈszoÈboÈleÂse neheÂz, ezeÂrt az oksaÂgi oÈsszefuÈggeÂsek megaÂllapõÂtaÂsa
bizonytalanabb
figyeleÂsen alapulo vizsgaÂlatokban nem lehet nagy biztonsaÂggal eltaÂvolõÂtani. Az experimentaÂlis tanul- maÂnyok soraÂn e zavaro teÂnyezoÍk kikuÈszoÈboÈleÂse sok- kal jobban megvaloÂsõÂthatoÂ, mert a beavatkozaÂst veÂg- zoÍ vizsgaÂlo a kutataÂs soraÂn a vizsgaÂlatban reÂsztvevoÍ szemeÂlyek (kõÂseÂrleti alanyok) szaÂmaÂra az adott vizs- gaÂlat taÂrgyaÂt keÂpezoÍ beavatkozaÂs kiveÂteleÂvel min- den tekintetben megegyezoÍ koÈruÈlmeÂnyeket biztosõÂt.
EbboÍl koÈvetkezoÍen az ilyen vizsgaÂlatok tervezeÂseÂneÂl eÂs a kivitelezeÂs minden leÂpeÂseÂneÂl rendkõÂvuÈl fontos a szoros ellenoÍrzeÂs, ezt a teruÈletet e koÈnyv egyeÂb fe- jezetei reÂszletesen taÂrgyaljaÂk.
Az orvostudomaÂnyi kutataÂsok soraÂn a koraÂbban emlõÂtett veÂgsoÍ ceÂl eleÂreÂseÂhez szaÂmos, egymaÂsra eÂpuÈ- loÍ eÂs egymaÂst kiegeÂszõÂtoÍ, de oÈnmagukban is kerek, egeÂsz projektek megvaloÂsõÂtaÂsaÂra van szuÈkseÂg, amit nevezhetuÈnk ¹kutataÂsi szekvenciaÂnakº is. E szek- vencia indulhat egy bizonyos alapmegfigyeleÂsboÍl, azaz egy in vitro, izolaÂlt rendszeren kivitelezett kõÂ- seÂrletsorozat eredmeÂnyeÂboÍl (alapkutataÂs, experi- mentaÂlis tervezeÂs). TeÂtelezzuÈk fel, hogy e kutataÂsok soraÂn megaÂllapõÂtjaÂk, hogy egy feheÂrje (X-faktor) be- folyaÂsolja a sejt valamely funkcioÂjaÂt. A koÈvetkezoÍ kutatoÂcsoport az eloÍzoÍ csoport eredmeÂnyeÂboÍl kiin- dulva aÂllatmodellen igazolja a fenti aÂllõÂtaÂst (alap- kutataÂs, experimentaÂlis tervezeÂs). A klinikai kutataÂ- sok voltakeÂppen ettoÍl a ponttoÂl indulnak, ahol egy uÂjabb (klinikai) kutatoÂcsoport, felhasznaÂlva az eloÍ- zoÍekben koÈzzeÂtett eredmeÂnyeket, azt vizsgaÂlja, hogy
vajon az X-faktor koncentraÂcioÂjaÂnak emelkedeÂse megfigyelhetoÍ-e egy bizonyos betegseÂgben szenvedoÍ emberek egy csoportjaÂn (klinikai kutataÂs, megfigye- leÂsen alapulo tanulmaÂny). A megfigyeleÂsen alapulo tanulmaÂnyok egy maÂsik tõÂpusaÂban (maÂsfeÂle tervezeÂ- suÍ tanulmaÂnyban) arra is kereshetjuÈk a vaÂlaszt, hogy az X-faktor kockaÂzati teÂnyezoÍje-e egy adott beteg- seÂgnek. Fenti tanulmaÂnyok eredmeÂnyeire alapozva a megfeleloÍ fejleszteÂsi egyseÂgekben (pl. gyoÂgyszer- gyaÂrak) elindulhat egy X-faktor-ellenes teraÂpiaÂs el- jaÂraÂs kidolgozaÂsa. Ennek a teraÂpiaÂs eljaÂraÂsnak a bir- tokaÂban egy uÂn. mechanikus klinikai tanulmaÂny (experimentaÂlis tervezeÂs) soraÂn bizonyõÂteÂkot talaÂl- hatnak arra neÂzve, hogy az adott betegseÂgeÂrt valoÂ- ban az X-faktor a feleloÍs. Teszik ezt oly moÂdon, hogy az adott betegseÂgben szenvedoÍ szemeÂlyeket X-faktor-ellenes teraÂpiaÂban reÂszesõÂtik, eÂs azt vizsgaÂl- jaÂk, hogy helyreaÂllt-e az adott sejtfunkcioÂ. Ezen eredmeÂnyek birtokaÂban maÂr tervezhetoÍ a nagy kli- nikai tanulmaÂny (trial), melynek soraÂn nagyszaÂmuÂ, az adott betegseÂgben szenvedoÍ szemeÂly reÂszesuÈl az X-faktor-ellenes teraÂpiaÂban, majd a vizsgaÂlatban az eloÍre megaÂllapõÂtott kimeneteleket (veÂgpontokat) regisztraÂljaÂk (experimentaÂlis tervezeÂs), vagyis azt igazoljaÂk, hogy a kezeleÂs valoÂban csoÈkkenti a morbi- ditaÂst. Mindezek birtokaÂban olyan megfigyeleÂsen alapulo tanulmaÂnyok is kivitelezhetoÍk, melyek az X-faktor-ellenes teraÂpiaÂban reÂszesuÈloÍ szemeÂlyek eÂletminoÍseÂgeÂnek javulaÂsaÂt vizsgaÂljaÂk.
A klinikai kutataÂs toÈrteÂnete
A klinikai kutataÂsok toÈrteÂnete is jogosan kezdoÍdhet azzal a sablonos megfogalmazaÂssal, mely szerint e kutataÂsok egyidoÍsek a civilizaÂcioÂval. Az oÂkori toÈr- teÂnelemboÍl fennmaradtak ugyanis olyan õÂraÂsos em- leÂkek, melyek igazoljaÂk, hogy az akkori orvosok, gyoÂgyõÂtoÂk a mai eÂrtelemben vett klinikai kutataÂsok eredmeÂnyeÂt hasznaÂltaÂk fel betegeik kezeleÂseÂre. Az egyiptomi civilizaÂcioÂban kiemelendoÍ Imhotep (kb.
i. e. 3000), aki õÂrnok, foÍpap, meÂrnoÈk, csillagaÂsz eÂs va- raÂzslo is volt egy szemeÂlyben, eÂs keÂpes volt kivonni egyes gyoÂgynoÈveÂnyekboÍl a hatoÂanyagot, muÍteÂti be- avatkozaÂsokat veÂgzett, illetve bizonyos meÂrteÂkig ismerte az emberi szervek anatoÂmiaÂjaÂt eÂs eÂlettanaÂt.
A kõÂnai birodalomban Shen Nung (kb. i. e. 2700) noÈveÂnyi meÂrgekkel kõÂseÂrletezett, eÂs osztaÂlyozta
a gyoÂgynoÈveÂnyeket. I. Yin (i. e. 1176±1123) pedig le- õÂrta a noÈveÂnyekboÍl toÈrteÂnoÍ hatoÂanyag-extrahaÂlaÂs moÂdszereÂt. KeÂsoÍbb, a zsidoÂ-kereszteÂny vilaÂgboÂl is szaÂmos peÂldaÂt talaÂlunk az orvoslaÂs tudomaÂnyos megkoÈzelõÂteÂseÂre eÂs a kezdetleges klinikai kutataÂsok- ra. Az OÂ testamentumban, DaÂniel koÈnyveÂnek elsoÍ fejezeteÂben olvashatjuk egy korabeli kõÂseÂrleti proto- koll leõÂraÂsaÂt (experimentaÂlis tervezeÂs), melyben a zoÈldseÂgek eÂs az ivoÂvõÂz fogyasztaÂsaÂnak eloÍnyeit vizsgaÂlja a gazdag (kiraÂlyi) eÂtrenddel eÂs a bor fo- gyasztaÂsaÂval szemben:
¹EÂs monda DaÂniel a feluÈgyeloÍnek, akire az udvar- mesterek fejedelme bõÂzta vala DaÂnielt, AnaniaÂst, MisaÂelt eÂs AzariaÂst.
A klinikai kutataÂs toÈrteÂnete
11
TeÂgy proÂbaÂt, keÂrlek, a te szolgaÂiddal tõÂz napig, eÂs adjanak neÂkuÈnk zoÈldseÂgfeÂleÂket, hogy azt egyuÈk, eÂs vizet, hogy azt igyuk.
AzutaÂn mutassaÂk meg neÂked a mi aÂbraÂzatunkat eÂs amaz ifjak aÂbraÂzataÂt, akik a kiraÂly eÂteleÂvel eÂlnek, eÂs aszerint cselekedjeÂl majd a te szolgaÂiddal.
EÂs engede neÂkik ebben a dologban, eÂs proÂbaÂt toÍn veluÈk tõÂz napig.
EÂs tõÂz nap muÂlva szebbnek laÂtszeÂk az oÍ aÂbraÂzatuk, eÂs testben koÈveÂrebbek valaÂnak mindazoknaÂl az if- jaknaÂl, akik a kiraÂly eÂteleÂvel eÂlnek vala.
Elveve azeÂrt a feluÈgyeloÍ az oÍ eÂteloÈket eÂs az oÍ ita- lokul rendelt bort, eÂs ad vala neÂkik zoÈldseÂgfeÂleÂket.º (DaÂniel 1: 11-16.)
A goÈroÈg HippokrateÂsz (i. e. 460±370) volt az elsoÍ iga- zi ¹klinikai vizsgaÂloº, aki szigoruÂan meghataÂrozta, mikeÂnt kell veÂgezni a klinikai megfigyeleÂseket, eÂs ho- gyan kell az eredmeÂnyeket dokumentaÂlni. ToÈbb eset- tanulmaÂnya is fennmaradt, melyek a betegseÂgekkel kapcsolatos klinikai megfigyeleÂsek elsoÍ ismert, õÂraÂsos dokumentaÂcioÂi. OÍ õÂrta le elsoÍkeÂnt a higieÂnia betartaÂ- saÂnak fontossaÂgaÂt a sebkezeleÂsben. Ezek mellett ± a hippokrateÂszi eskuÈ szoÈvege is ezt bizonyõÂtja ± nagy hangsuÂlyt fektetett az etikai koÈvetelmeÂnyek betartaÂ- saÂra is. A roÂmai Galenus (130±200) egyike volt azon tudoÂsoknak, akik eloÍszoÈr alkalmaztak aÂllatmodelle- ket egy-egy betegseÂg patomechanizmusaÂnak kutataÂ- saÂban.
A koÈzeÂpkorban feleÂpuÈltek az elsoÍ koÂrhaÂzak, meg- alapõÂtottaÂk az elsoÍ egyetemeket, megjelentek az elsoÍ orvosi tankoÈnyvek, eÂs megindult a gyoÂgyszer-keres- kedelem. Mindezek megteremtetteÂk az alapjaÂt a szervezett klinikai kutataÂsoknak, amelyek ebben az idoÍben doÈntoÍen leõÂro jelleguÍek voltak. Ugyancsak ebben az idoÍben kezdtek statisztikai moÂdszereket al- kalmazni az eredmeÂnyek feldolgozaÂsaÂban.
Az elsoÍ egeÂszseÂguÈgyi statisztika a XVII. szaÂzadboÂl szaÂrmazik. Ebben a kiadvaÂnyban kuÈloÈnboÈzoÍ aÂlla- mokban, kuÈloÈnboÈzoÍ szociooÈkonoÂmiai koÈrnyezetben eÂloÍ, kuÈloÈnboÈzoÍ koru eÂs nemuÍ egyeÂneket magaÂban foglalo populaÂcioÂkban hasonlõÂtottaÂk oÈssze, toÈbbek koÈzoÈtt, a halandoÂsaÂgot. Maga a ¹mortalitaÂsº fogal- ma, mint a vizsgaÂlati csoportok koÈzoÈtt toÈrteÂnoÍ oÈssze- hasonlõÂtaÂs alapvetoÍ eleme, ekkor jelent meg az orvo- si irodalomban, eÂs nagy hataÂssal volt a keÂsoÍbbi klinikai kutataÂsokra. Az 1700-as eÂvekboÍl fennma- radtak a mai szemmel is modern nagy klinikai tanul- maÂnyok (trial) is. Az egyik legismertebb ezek koÈzuÈl James Lind,a brit kiraÂlyi haditengereÂszet sebeÂszeÂ-
nek a skorbut kezeleÂseÂvel kapcsolatos tanulmaÂnya (1747). A tanulmaÂnytHarveyazon megaÂllapõÂtaÂsa in- dõÂtotta, mely szerint a skorbut kezeleÂseÂre citromot kell fogyasztani eÂs a gyuÈmoÈlcsben leÂvoÍ sav az, ami a joÂteÂkony hataÂseÂrt feleloÍs. E hipoteÂzis teszteleÂseÂre Lind 12 skorbutban szenvedoÍ tengereÂszt vont be ta- nulmaÂnyaÂba. A vizsgaÂlati alanyokat ketteseÂvel hat csoportba osztotta, minden csoportot azonos moÂdon eÂtkeztetett, kiveÂve egyetlen dolgot: az egyes csopor- toknak maÂs-maÂs ¹taÂplaÂleÂk-kiegeÂszõÂtoÍtº adott (ex- perimentaÂlis tervezeÂsuÍ klinikai vizsgaÂlat). Az elsoÍ csoport keÂnsavat, a maÂsodik ecetet, a harmadik ten- gervizet, a negyedik almabort, az oÈtoÈdik ¹gyoÂgyeli- xõÂrtº (fokhagymaÂt, tormaÂt eÂs szerecsendioÂt tartal- mazo korabeli kevereÂk), a hatodik csoport pedig citrusfeÂleÂket kapott. KoÈnnyen kitalaÂlhatoÂ, hogy csu- paÂn az utolso csoport keÂt tagja gyoÂgyult meg, ami igazolta a citrusfeÂleÂk joÂteÂkony hataÂsaÂt, egyben meg- caÂfolta Harvey aÂllõÂtaÂsaÂt a savakkal kapcsolatban.
Edward Jenner(1749±1823) vezette be a vakcinaÂ- cioÂt a fertoÍzoÍ betegseÂgek megeloÍzeÂseÂre. Jenner meg- figyelte, hogy azok a szemeÂlyek, akik a tehenek fejeÂ- se soraÂn kapcsolatba keruÈltek a teheÂnhimloÍvel, nem fertoÍzoÍdtek meg az emberi feketehimloÍvel. E meg- figyeleÂs alapjaÂn sokakat beoltott a teheÂnhimloÍben keletkezoÍ hoÂlyag vaÂladeÂkaÂval. Ezt megeloÍzoÍen James Jurin toÈbb cikket megjelentetett a feketehim- loÍ prevencioÂjaÂval kapcsolatban; oÍ feketehimloÍben szenvedoÍ betegek hoÂlyagvaÂladeÂkaÂval oltott be egeÂszseÂges szemeÂlyeket. Kimutatta, hogy mõÂg a nem beoltott hat beteg koÈzuÈl oÈt belehalt a himloÍbe, a hat- van beoltott egyeÂn koÈzuÈl mindoÈssze egy fertoÍzoÍdoÈtt meg, eÂs halt bele a betegseÂgbe. Ez volt az egyik elsoÍ olyan klinikai kutataÂs, ahol a mortalitaÂst mint ke- meÂny veÂgpontot alkalmaztaÂk.
Ezekben az eÂvekben jelentek meg eloÍszoÈr az uÂn.
vakvizsgaÂlatok a klinikai kutataÂsban, meÂghozza a francia kiraÂly, XVI. Lajos udvaraÂban. A vizsgaÂlat ceÂlja annak kiderõÂteÂse volt, hogy az akkor divatos kezeleÂsi moÂd, az ¹aÂllati maÂgnesesseÂgº valoÂban hateÂ- kony-e, vagy a joÂteÂkony hataÂs inkaÂbb pszicheÂs. A be- vont betegeket keÂt csoportra osztottaÂk, az egyik cso- port valoÂban megkapta a kezeleÂst, a maÂsik nem.
Azt, hogy melyik beteg kapta a ¹valoÂdiº kezeleÂst, csak a vizsgaÂlat vezetoÍje tudta, a keÂt csoport tagjai- nak randomszeruÍen mondtak igazat, vagy hazudtak a kezeleÂsuÈket illetoÍen. A vizsgaÂlat kimenetele az ak- kori tudoÂscsoport szaÂmaÂra igen meglepoÍ volt: csak azok a betegek szaÂmoltak be aÂllapotjavulaÂsroÂl, akik- nek azt mondtaÂk, hogy megkaptaÂk a kezeleÂst, tekin-
tet neÂlkuÈl arra a teÂnyre, hogy valoÂban megkaptaÂk-e.
EbboÍl az idoÍboÍl szaÂrmazik a ¹taÂjeÂkoztataÂst koÈvetoÍ beleegyezeÂsº fogalma is.
A XIX. szaÂzadban Pierre Charles Alexander Louis-toÂlszaÂrmazik az a megaÂllapõÂtaÂs, hogy csak az a klinikai vizsgaÂlat bõÂr jelentoÍseÂggel, amelyikben nagyszaÂmu betegen toÈrteÂnnek a megfigyeleÂsek.
NagyszaÂmu tbc-s eÂs tõÂfuszos betegen demonstraÂlta, hogy a veÂrlebocsaÂtaÂs, ami akkoriban bevaÂlt teraÂpiaÂ- nak szaÂmõÂtott, nem hoz eredmeÂnyt e betegseÂgekben, eÂs alkalmazaÂsa nem kõÂvaÂnatos.
Semmelweis IgnaÂc(1818±1865) magyar orvos veÂ- gezte a XIX. szaÂzad legaÂtgondoltabb, joÂl ismert pre- vencioÂs klinikai tanulmaÂnyaÂt az infekcioÂk megeloÍzeÂ- seÂvel kapcsolatban. Semmelweis a szaÂzad koÈzepeÂn a beÂcsi Allgemeines Krankenhaus egyik szuÈleÂszeti osztaÂlyaÂn volt gyakornok. Meglepetten tapasztalta, hogy az I. SzuÈleÂszeti OsztaÂly gyermekaÂgyi laÂz okozta halaÂlozaÂsa joÂval megeloÍzte a II. SzuÈleÂszeti OsztaÂly halaÂlozaÂsi araÂnyaÂt (10±50% vs. 2±3%). A keÂt osztaÂly koÈzoÈtt az alapvetoÍ kuÈloÈnbseÂg az volt, hogy mõÂg az eloÍbbiben doÈntoÍen orvosok vezetteÂk a szuÈleÂseket, a maÂsodikban szuÈleÂsznoÍk veÂgezteÂk a munkaÂt. A laÂt- szoÂlag rejteÂlyes kuÈloÈnbseÂg okaÂnak feltaÂraÂsaÂra Sem- melweis eloÍszoÈr tanulmaÂnyozni kezdte a gyermek- aÂgyi laÂzban elhunytak holttesteÂt. BoncolaÂs koÈzben egyik tanõÂtvaÂnya megvaÂgta a kezeÂt, melyen egy apro seb keletkezett; a gyakornok roÈviddel ezutaÂn a gyer- mekaÂgyi laÂzzal megegyezoÍ tuÈneteket produkaÂlt, majd meghalt. Semmelweis felismerte az oÈsszefuÈg- geÂst, eÂs megaÂllapõÂtotta, hogy tanõÂtvaÂnya halaÂlaÂt a gyermekaÂgyi laÂzban elhunyt noÍbetegboÍl a seÂruÈleÂ- sen keresztuÈl a sebbe jutott eÂloÍ organizmusokboÂl szaÂrmazo gennyes szoÈvettoÈrmeleÂk okozta. Az I. SzuÈ- leÂszet orvosai gyakran boncolaÂst koÈvetoÍen mentek szuÈleÂst vezetni, mõÂg a II. SzuÈleÂszet szuÈleÂsznoÍi egyaÂl- talaÂn nem jaÂrtak a boncteremben. E felismereÂs bir- tokaÂban Semmelweis bevezette a szuÈloÍszobaÂba leÂpeÂs eloÍtti kloÂrmeszes keÂzfertoÍtlenõÂteÂst. Ez az eljaÂraÂs a mortalitaÂst az 1847-es eÂvben 9,92%-roÂl 1,27%-ra csoÈkkentette. Mivel BeÂcsben nem ismerteÂk el ered- meÂnyeit, Semmelweis visszateÂrt Budapestre, ahol a tanulmaÂnyt megismeÂtelve az eloÍzoÍhoÈz hasonlo eredmeÂnyeket kapott, melyeket veÂguÈl 1861-ben pub- likaÂlt.
Louis Pasteur(1822±1895) klinikai vizsgaÂlatok soraÂn fedezte fel a Staphylococcus aureust, mint a ¹keleÂsekº okozoÂjaÂt eÂs aStreptococcus pyogenest, mint a gyermekaÂgyi laÂz okozoÂjaÂt. UÂ j eljaÂraÂsokat dol- gozott ki a vakcinaÂk eloÍaÂllõÂtaÂsaÂra, melyeket klinikai
vizsgaÂlatok soraÂn tesztelt. Pasteur munkaÂjaÂt Robert Koch(1843±1910) vitte tovaÂbb, akit a mikrobioloÂgia nagy uÂttoÈroÍjekeÂnt ismer az orvostoÈrteÂneti irodalom.
SzaÂmos technikai uÂjõÂtaÂsa mellett oÍ volt az elsoÍ, aki kimondta, hogy az uÂn. infekcioÂs aÂgensek betegseÂge- ket okozhatnak. A norveÂgGerhard Armauer Han- sen(1841±1912) volt az elsoÍ, aki epidemioloÂgiai ta- nulmaÂnyokat veÂgzett a lepra okaÂnak felderõÂteÂseÂre.
Mivel elmeÂleteÂt aMycobacterium leprae, mint a lep- ra koÂrokozoÂjaÂroÂl nem fogadtaÂk el, oÍ uÂgy bizonyõÂtot- ta igazaÂt, hogy egeÂszseÂges (de legalaÂbbis nem lepraÂs) egyeÂnekbe oltotta az eÂloÍ koÂrokozoÂt. ElkoÈvette azon- ban a klinikai kutataÂsok egyik legalapvetoÍbb etikai eÂs jogi hibaÂjaÂt, azaz nem keÂrt az oltaÂsok eloÍtt bele- egyezeÂst a vizsgaÂlati alanyoktoÂl! A koÈvetkezmeÂny termeÂszetesen bõÂroÂsaÂgi taÂrgyalaÂs lett, ahol messze- menoÍkig elmarasztaltaÂk a vizsgaÂlat vezetoÍjeÂt, azaz Hansent. Az olasz Sanarelli szinteÂn elkoÈvette az eloÍbbi hibaÂt; oÍ saÂrgalaÂzzal fertoÍzoÈtt meg oÈt embert, hogy bizonyõÂtsa a betegseÂg infekcioÂzus eredeteÂt, eÂs hogy megtalaÂlja a koÂrokozoÂt. CselekedeteÂt ¹krimi- naÂlisº-nak minoÍsõÂtetteÂk a kongresszuson, ahol eloÍad- ta eredmeÂnyeit. Ennek hataÂsaÂraWalter Reed,aki veÂ- guÈl bizonyõÂtotta, hogy a saÂrgalaÂzat a szuÂnyogok terjesztik, õÂraÂsbeli beleegyezeÂst keÂrt minden vizsgaÂ- lati alanytoÂl, eÂs minden publikaÂcioÂjaÂba beiktatta a ¹vizsgaÂlatban reÂsztvevoÍ szemeÂly(ek) teljes bele- egyezeÂseÂvelº kifejezeÂst.
A XX. szaÂzad a klinikai kutataÂsok ugraÂsszeruÍ fej- loÍdeÂseÂt hozta. E fejloÍdeÂsnek toÈbb mozgatoÂrugoÂja volt, uÂgymint a szaÂzad elejeÂn alapõÂtott szaÂmos orvos- egyetem, a felismereÂs, hogy az oktataÂs eÂs a kutataÂs egymaÂstoÂl el nem vaÂlaszthato eÂs egymaÂst koÈlcsoÈ- noÈsen segõÂtoÍ teveÂkenyseÂgek, az aÂllami kutataÂstaÂmo- gataÂsi rendszerek kialakulaÂsa, a gyoÂgyszeripar megjeleneÂse, majd a magaÂntoÍke bevonaÂsa a gyoÂgy- szeripari kutataÂsokba, a biostatisztika mint tudo- maÂnyaÂg kialakulaÂsa eÂs a jogi-etikai keÂrdeÂsek tisztaÂ- zaÂsa, szigoru szabaÂlyok bevezeteÂse (pl. NuÈrnbergi koÂdex 1947-ben, Helsinki deklaraÂcio 1964-ben).
A klinikai kutataÂsok gyoÂgyszerorientaÂlt aÂga a szaÂzad veÂgeÂre joÂl joÈvedelmezoÍ uÈzleti vaÂllalkozaÂssa noÍtte ki magaÂt. HõÂres nagy tanulmaÂny ebboÍl az idoÍboÍl a Fra- mingham Heart Study vagy a MONICA (Multina- tional MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) tanulmaÂny, mely a kar- diovaszkulaÂris betegseÂgek rizikoÂfaktorainak feltaÂraÂ- saÂval foglalkozik, de emlõÂthetneÂnk szaÂmos, uÂj gyoÂgy- szerek, illetve teraÂpiaÂs eljaÂraÂsok bevezeteÂseÂvel kapcsolatos tanulmaÂnyt is, mint peÂldaÂul az ISIS
A klinikai kutataÂs toÈrteÂnete
13
(International Studies of Infarct Survival) sorozatot, mely az akut myocardialis infarctus teraÂpiaÂjaÂval kap- csolatos. A nagy ¹mega trialº-ek mellett azonban a legtoÈbb projekt volumeneÂt tekintve kisebb, beloÍ- luÈk csak sokkal oÂvatosabb koÈvetkezteteÂsek vonha- toÂak le. A kisebb, egyedi tanulmaÂnyok e ¹korlaÂtolt- saÂgaÂtº bizonyos meÂrteÂkben aÂthidaloÂ, hasznos eÂs szeÂles koÈrben elterjedt technikaÂt vezetett be a klini- kai kutataÂsbaGlass1976-ban, a metaanalõÂzist. En- nek leÂnyege, hogy az azonos teÂmaÂban publikaÂlt sok egyedi tanulmaÂny adatait oÈsszegyuÍjtve maÂr kelloÍ sta- tisztikai eroÍt keÂpviseloÍ, uÂn. maÂsodlagos tanulmaÂny joÈn leÂtre, majd az õÂgy oÈsszegyuÍjtoÈtt adatokat megfe- leloÍ statisztikai moÂdszerekkel eÂrteÂkelve, az adott teÂ- maÂban sokkal pontosabb koÈvetkezteteÂsek vonha- toÂak le, mint a metaanalõÂzis forraÂsaÂul szolgaÂlo egyedi tanulmaÂnyokboÂl kuÈloÈn-kuÈloÈn. E teÂmaÂval boÍ- vebben e koÈnyv 13. fejezete foglalkozik.
A klinikai kutataÂsok jelenleg is tovaÂbbi fejloÍdeÂsen mennek keresztuÈl, mind teÂmaÂjukat, mind volumenuÈ- ket illetoÍen. Az elmuÂlt eÂvtizedekre tehetoÍ a biotech- noloÂgiai uÈzemek, vaÂllalkozaÂsok megalapõÂtaÂsa, me- lyek az orvostudomaÂnyi kutataÂsok kiszolgaÂloÂi, egyben nagy anyagi nyertesei is. A tudaÂs- eÂs techno- loÂgiatranszfer fogalma elterjedt e tudomaÂnyaÂgban is.
KuÈloÈn kiemelendoÍ a genetikai teÂmaÂju kutataÂsokat taÂmogato technoloÂgiaÂk, muÍszerek, reagensek fejlesz- teÂse eÂs szeÂles koÈrben eleÂrhetoÍve teÂtele. Az elmuÂlt szaÂzadban a genetikai kutataÂsok elsoÍsorban a suÂlyos, de ritka monogeÂnes betegseÂgek vagy kromoszoÂma- rendellenesseÂgek felderõÂteÂseÂre iraÂnyultak. A humaÂn genom projekt, mely felteÂrkeÂpezte a teljes emberi genom szekvenciaÂt eÂs a HapMap (haplotõÂpusteÂrkeÂp) projekt (mely a genetikai variaÂcioÂk, polimorfizmu- sok leõÂraÂsaÂval foglalkozott) lezaÂrultaÂval a genetikai kutataÂsok, teÂmaÂjukat tekintve, kiboÍvuÈltek az uÂn.
gyakori, komplex betegseÂgek (pl. diabetes mellitus, myocardialis infarctus) genetikai haÂttereÂnek kutataÂ- saÂval, annak vizsgaÂlataÂval, hogy a geÂnek eÂs a geÂn- variaÂcioÂk milyen meÂrteÂkben jaÂrulnak hozza egy adott betegseÂgre valo fogeÂkonysaÂghoz. E betegseÂ- gek genetikai moÂdszerekkel toÈrteÂnoÍ megkoÈzelõÂteÂse az uÂn. genetikai epidemioloÂgia, mely fogalom joÂl eÂr- zeÂkelteti az epidemioloÂgiai megkoÈzelõÂteÂs fontossaÂgaÂt
a genetikai teÂmaÂju tanulmaÂnyok eseteÂn is. A geneti- kai asszociaÂcioÂs vizsgaÂlatokban meghataÂrozhato az adott betegseÂg egy-egy geÂnvariaÂcio aÂltal okozott re- latõÂv kockaÂzata vagy eseÂlyhaÂnyadosa. Ezek a tõÂpusu vizsgaÂlatok a geÂn-koÈrnyezet interakcio tanulmaÂnyo- zaÂsaÂban is hasznosak. A genetikai epidemioloÂgiai vizsgaÂlatok reÂszletes ismerteteÂse nem ceÂlja e tan- koÈnyvnek, e tekintetben egyeÂb, megjeleneÂs alatt aÂllo magyar nyelvuÍ egyetemi tankoÈnyvet ajaÂnlunk (A daÂny R. szerk. NeÂpegeÂszseÂguÈgyi genomika 2011).
A klinikai kutataÂsok fejloÍdeÂseÂnek kulcsa volt a koÈzelmuÂltban a szaÂmõÂtoÂgeÂpes technika fejloÍdeÂse eÂs az internet megjeleneÂse is. KuÈloÈnboÈzoÍ adatkezeloÍ programok, statisztikai programcsomagok, a vilaÂg- haÂloÂn eleÂrhetoÍ adatbaÂzisok segõÂtik a kutatoÂt ceÂljai megvaloÂsõÂtaÂsaÂban.
Adott tehaÂt a technika, szabaÂlyozotta vaÂltak az etikai eÂs jogi probleÂmaÂk, eÂs szaÂmos orszaÂgban (egye- temen) a klinikai kutataÂsok koordinaÂlaÂsaÂra klinikai kutato inteÂzetek, koÈzpontok alakultak. Azt is mond- hatjuk, hogy a klinikai kutataÂsok ma vilaÂgszerte vi- raÂgkorukat eÂlik. E koÈnyv ceÂlja a klinikai kutataÂsok sokszõÂnuÍseÂgeÂnek, szerteaÂgazo moÂdszertanaÂnak be- mutataÂsa, remeÂlve, hogy elolvasaÂsa segõÂt eligazodni ebben a kuÈloÈnlegesen izgalmas, de buktatoÂkkal eÂs csapdaÂkkal teli diszciplõÂnaÂban.
ForraÂsirodalom
AÂ daÂny R. (szerk.):NeÂpegeÂszseÂguÈgyi genomika. Medi- cina, Budapest, 2011.
Gallin, JI: A Historical Perspective on Clinical Re- search. In Gallin, JI, Ognibene, FP (eds): Princi- ples and Practice of Clinical Research.2nded. Aca- demic Press of Elsevier, MA, 2007. 1±12.
Hulley, SB, Newman, TB, Cummings, SR: Getting started: The anatomy and physiology of clinical re- search. In Hulley, SB, Cummings, SR, Browner, WS, Grady, DG, Newman TB (eds): Designing clinical research.3rd ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2007. 3±15.
Snyderman R, Holmes EW: Oversight mechanisms for clinical research.Science,2000; 287:595±597.
2. A helyes tudomaÂnyos keÂrdeÂsfelveteÂs, hipoteÂzisalkotaÂs
Bereczky Zsuzsanna
AtudomaÂnyos keÂrdeÂsdefinõÂcioÂja a klinikai kutataÂs- ban legegyszeruÍbben a koÈvetkezoÍkeÂppen adhato meg: olyan bizonytalansaÂg egy adott populaÂcioÂval (betegseÂggel, teraÂpiaÂval, etioloÂgiaÂval, patomechaniz- mussal stb.) kapcsolatban, melyet a kutato a megfe- leloÍ vizsgaÂlati alanyokon veÂgzett bizonyos meÂreÂsek- kel, beavatkozaÂsokkal, megfigyeleÂsekkel tisztaÂzni kõÂvaÂn. A tudomaÂnyos keÂrdeÂsfelteveÂs minden klinikai
kutataÂsi projekt kiinduloÂpontja, egyben talaÂn legne- hezebb reÂsze is, hiszen kelloÍen eÂrdekes, uÂjszeruÍ, de reaÂlis keÂrdeÂseket, amelyek adott esetben kutataÂsi taÂmogataÂsra is eÂrdemesek, nem koÈnnyuÍ kitalaÂlni.
A tapasztalatlan kutatoÂk gyakran maÂr itt, az elsoÍ leÂ- peÂsneÂl visszariadnak, uÂgy gondoljaÂk, hogy amit kita- laÂltak, az nem kelloÍen eÂrdekes eÂs uÂjszeruÍ.
A tudomaÂnyos keÂrdeÂs jellemzoÍi
MieloÍtt a helyes tudomaÂnyos keÂrdeÂs jellemzoÍit taÂr- gyalnaÂnk, eÂrdemes raÂpillantani azokra a lehetoÍseÂ- gekre, amelyek kiinduloÂpontjai, forraÂsai lehetnek egy-egy ilyen keÂrdeÂsnek. A legjobb keÂrdeÂsek aÂltalaÂ- ban az adott kutato (vagy maÂsok) koraÂbbi megfigye- leÂsei, kõÂseÂrleti eredmeÂnyei alapjaÂn szuÈletnek; azt is mondhatnaÂnk, hogy egy probleÂma (keÂrdeÂs) megvaÂ- laszolaÂsa magaÂval hozza a koÈvetkezoÍ probleÂmaÂt (keÂrdeÂst). A kezdoÍ kutato nyilvaÂnvaloÂan nem ren- delkezik ilyen jelleguÍ tapasztalattal, ezeÂrt igen fon- tos az idoÍsebb, tapasztaltabb mentorok szerepe, akik a kezdeti leÂpeÂsekneÂl segõÂtik e fiatalokat, eÂs fele- loÍsseÂggel terelik oÍket az aÂltaluk helyesnek tartott iraÂnyba. A kezdoÍ kutatoÂk ± elenyeÂszoÍen keveÂs kiveÂ- teltoÍl eltekintve ± elsoÍ tudomaÂnyos kõÂseÂrletei mindig az aktuaÂlis foÍnoÈkeiktoÍl indulnak ki, oÍk azok, akik megtanõÂtjaÂk e fiatalokat a tudomaÂnyos szemleÂletre, a kõÂseÂrletek tervezeÂseÂre, a meÂreÂsi moÂdszerek kivite- lezeÂseÂre, eredmeÂnyek helyes eÂrtelmezeÂseÂre eÂs a kri- tikus irodalomolvasaÂsra.
A helyes keÂrdeÂsfelteveÂs elengedhetetlen eloÍfel- teÂtele a szakirodalom gondos tanulmaÂnyozaÂsa, az adott tudomaÂnyteruÈleten valo elmeÂlyuÈleÂs. A szak-
irodalom tanulmaÂnyozaÂsaÂnak mai lehetoÍseÂgeivel e fejezetben keÂsoÍbb foglalkozunk. U j keÂrdeÂsek meg- fogalmazaÂsaÂhoz segõÂthet hozza a tudomaÂnyos ren- dezveÂnyeken, kongresszusokon valo figyelmesreÂsz- veÂtel, az adott teÂmaÂban jaÂrtas szakemberekkel toÈrteÂnoÍ konzultaÂcioÂ, tudomaÂnyos kapcsolatok kiala- kõÂtaÂsa is. A keÂtelkedoÍ hozzaÂaÂllaÂs a megfeleloÍ tudo- maÂnyos keÂrdeÂs megtalaÂlaÂsa szempontjaÂboÂl igen hasznos emberi tulajdonsaÂg. Az uÂj technikaÂk, moÂd- szerek alkalmazaÂsa uÂj taÂvlatokat nyithat egy-egy maÂr koraÂbban ismert jelenseÂggel, betegseÂggel, te- raÂpiaÂval kapcsolatos probleÂma kutataÂsaÂban. EÂrde- mes tehaÂt a moÂdszertani teÂmaÂju koÈzlemeÂnyek, kong- resszusi beszaÂmoloÂk figyelmes olvasaÂsa, koÈveteÂse is.
A molekulaÂris genetikai moÂdszerek ugraÂsszeruÍ fej- loÍdeÂse, extreÂm nagyszaÂmu minta (vagy sok geÂn, geÂnvariaÂns) roÈvid idoÍ alatt toÈrteÂnoÍ elemzeÂseÂnek lehetoÍseÂge a genetikai epidemioloÂgiai vizsgaÂlatok, a genomszintuÍ asszociaÂcioÂs vizsgaÂlatok (Genom wide association studies, GWAS) eloÍretoÈreÂseÂt ered- meÂnyezte. A betegek koÈruÈltekintoÍ, alapos megfigye- leÂse, a diagnosztikai probleÂmaÂk eÂszreveÂtele szaÂmos uÂjszeruÍ tudomaÂnyos keÂrdeÂst eredmeÂnyezhet. In-
spiraÂlo jelleguÍ lehet az oktataÂs is, hiszen egy-egy eloÍadaÂsra, szeminaÂriumra vagy tovaÂbbkeÂpzoÍ tanfo- lyamra toÈrteÂnoÍ felkeÂszuÈleÂs soraÂn, illetve a hallgatoÂk- kal toÈrteÂnoÍ beszeÂlgeteÂsek alkalmaÂval is felmeruÈl- hetnek megvaÂlaszolando tudomaÂnyos keÂrdeÂsek.
A tudomaÂnyos keÂrdeÂs iraÂnyulhat egy uÂj megfigyeleÂs okaÂnak tisztaÂzaÂsaÂra, egy leÂtezoÍ, maÂr leõÂrt elmeÂlet igazolaÂsaÂra, a szaklapokban megjelent uÂj publikaÂ- cioÂk alapjaÂn felmeruÈloÍ uÂj keÂrdeÂsek megvaÂlaszolaÂsaÂ- ra, ellentmondo tanulmaÂnyok eseteÂn az ellentmon- daÂs feloldaÂsaÂra, uÂj technoloÂgia alkalmazaÂsaÂra uÂj teruÈleteken, vagy koraÂbbi tanulmaÂnyok eredmeÂnyei- nek validaÂlaÂsaÂra, uÂj technoloÂgia kidolgozaÂsaÂra egy megleÂvoÍ probleÂma megoldaÂsaÂnak igeÂnyeÂvel. Ahhoz, hogy egy kutato igazaÂn jo keÂrdeÂst fogalmazzon meg, szerencseÂs, ha rendelkezik a koÈvetkezoÍ tulaj- donsaÂgokkal: keÂtelkedoÍ magatartaÂs, kreativitaÂs, ki- tartaÂs, makacssaÂg, joÂzan õÂteÂloÍkeÂpesseÂg.
Ezen megfontolaÂsokat koÈvetoÍen vegyuÈk szemuÈgy- re a helyes tudomaÂnyos keÂrdeÂs jellemzoÍit. Az angol nyelvuÍ irodalomban leÂtezik ennek oÈsszefoglalaÂsaÂra egy betuÍszoÂ, a FINER (¹feasible, interesting, novel, ethical, relevantº), ami joÂl kifejezi, illetve oÈsszefog- lalja a legfontosabb jellegzetesseÂgeket. Fontos tehaÂt az, hogy olyan probleÂmaÂt vessuÈnk fel, aminek a meg- oldaÂsa nem eleve lehetetlen. A keÂrdeÂsuÈnk alapjaÂn eloÍrevetõÂthetoÍ projekt megvaloÂsõÂthatoÂsaÂga toÈbb teÂnyezoÍ fuÈggveÂnye, melyeket maÂr a gondolkodaÂ- sunk kezdeteÂn meg kell vizsgaÂlni. Egyik ilyen teÂnye- zoÍ a projektbe bevonni kõÂvaÂnt szemeÂlyek szaÂma, azaz a statisztikai eÂrtelemben vettmintaszaÂm vagy mintanagysaÂg. Nagyon sok klinikai tanulmaÂny azeÂrt nem eÂri el a ceÂljaÂt, esetleg hamis koÈvetkezteteÂseket eredmeÂnyez, mert az abba bevont szemeÂlyek szaÂma eleÂgtelen. Ha a megfeleloÍ moÂdszerekkel kiszaÂmõÂtott mintanagysaÂg nem teljesõÂthetoÍ egy centrumon beluÈl, akkor egyreÂszt eÂrdemes aÂtgondolni eÂs moÂdosõÂta- ni a bevaÂlasztaÂsi eÂs kizaÂraÂsi kriteÂriumokat, noÈvelni a bevaÂlogataÂsra szaÂnt idoÍt, maÂsreÂszt megfontolni toÈbb koÈzpontu (multicentrikus) projekt tervezeÂseÂt.
A mintanagysaÂggal, annak meghataÂrozaÂsi moÂdsze- reivel e koÈnyv 6. fejezete foglalkozik. A megvaloÂsõÂt- hatoÂsaÂg maÂsik fontos eleme atechnikai felkeÂszuÈltseÂg megleÂte. MagaÂtoÂl eÂrtetoÍdoÍ, hogy kelloÍ taÂrgyi eÂs sze- meÂlyi felteÂtelek hiaÂnyaÂban a legzseniaÂlisabb oÈtlet sem valoÂsõÂthato meg. Egy klinikai kutataÂsi projekt aÂltalaÂban eÂs nagy vonalakban a tervezeÂsi, bevaÂloga- taÂsi, meÂreÂsi, adatelemzeÂsi eÂs publikaÂlaÂsi szakaszboÂl aÂll, ezek mindegyikeÂt csakis hozzaÂeÂrtoÍ szakemberre szabad bõÂzni. Ha az adott kutato ezek koÈzuÈl vala-
mely teruÈleten nem jaÂratos, vagy fizikailag nem kivi- hetoÍ szaÂmaÂra az abban valo reÂszveÂtel, eÂrdemes kuta- toÂcsoportokat leÂtrehozni az egyeÂni (egykutatoÂs) projektek helyett (a modern klinikai kutataÂsokban egykutatoÂs projekt maÂr alig leÂtezik). Kiemelt fontos- saÂgu a biostatisztikai moÂdszerekben valo jaÂrtassaÂg, hiszen adekvaÂt statisztikai moÂdszerek alkalmazaÂsaÂ- nak hõÂjaÂn manapsaÂg maÂr egyetlen tudomaÂnyos mun- ka sem koÈzoÈlhetoÍ. A legtoÈbb klinikai kutato koÈz- pont ezeÂrt sajaÂt biostatisztikusokat foglalkoztat maÂr a projekt tervezeÂseÂnek idejeÂn is. Igen kritikus a kli- nikai kutataÂsi projektek eseteÂben maga a menedzs- ment is, hiszen aÂltalaÂban nagy a tanulmaÂnyba bevont szemeÂlyek szaÂma, eÂs/vagy sokfeÂle meÂreÂsi moÂdszert kell alkalmazni a kivitelezeÂs soraÂn, eÂs/vagy szaÂmos adatot kell megfeleloÍen kezelni, nem be- szeÂlve a logisztikai feladatokroÂl, amelyek bizonyos projektek eseteÂn eleÂg bonyolultak (mindezeket reÂsz- letesen a koÈnyv egyeÂb fejezetei taÂrgyaljaÂk). A pro- jekthez kapcsoloÂdo gazdasaÂgi uÈgyinteÂzeÂs is eleÂgge szerteaÂgazoÂ. A legtoÈbb klinikai kutato koÈzpontban ezeÂrt egy vagy toÈbb, uÂn. koordinaÂtor dolgozik, aki- nek a feladata az adott projekt teljes koÈruÍ oÈsszefo- gaÂsa, akinek raÂlaÂtaÂsa van a projekt minden elemeÂre, szervezi eÂs szaÂmon keÂri a reÂsztvevoÍktoÍl az egyes reÂszfeladatok elveÂgzeÂseÂt. A megvaloÂsõÂthatoÂsaÂg teÂ- nyezoÍi tovaÂbba a projekt kivitelezeÂseÂhez szuÈkseÂges idoÍ eÂs a raÂfordõÂtani szuÈkseÂges peÂnz is. Ha ezeket idoÍben felmeÂrjuÈk, akkor elkeruÈlhetjuÈk a tuÂl hossza- dalmas vagy koÈltseÂges tanulmaÂnyokat. VeÂguÈl a meg- valoÂsõÂthatoÂsaÂg eleme a tervezett tanulmaÂny teÂmaÂjaÂ- nak kiterjedtseÂge, szerteaÂgazo volta is. MineÂl toÈbb keÂrdeÂsre keresi szimultaÂn egy tanulmaÂny a vaÂlaszt, annaÂl idoÍigeÂnyesebb, draÂgaÂbb eÂs bonyolultabb lesz, tele hibalehetoÍseÂgekkel maÂr a tervezeÂs szintjeÂn is.
A ceÂl tehaÂt az, hogy lehetoÍleg egy szuÍk teruÈletre koncentraÂljon, egy (vagy keveÂs) keÂrdeÂst akarjon egyszerre tisztaÂzni. A ¹megvaloÂsõÂthatoÂsaÂgº egy ta- nulmaÂny (paÂlyaÂzat) eseteÂben a gyakorlatban uÂgy is felfoghatoÂ, mint egy joÂl megtervezett, a vaÂrhato eredmeÂnyeket pontosan eloÍrelaÂto eÂs eloÍrejelzoÍ vizs- gaÂlati protokoll. A kutataÂsok soraÂn azonban nem ritkaÂn talaÂlkozunk vaÂratlan, eloÍre nem laÂthato jelen- seÂgekkel, eredmeÂnyekkel (amelyek akaÂr uÂj felfede- zeÂsekhez is vezethetnek), ezek eloÍfordulaÂsaÂval min- dig szaÂmolnunk kell a projektre raÂfordõÂtani kõÂvaÂnt idoÍ eÂs peÂnz tekinteteÂben is.
A helyes keÂrdeÂsfelveteÂs maÂsodik fontos kriteÂri- uma az, hogy a keÂrdeÂs kelloÍeneÂrdekeslegyen. EÂrde- kes legyen a kutatoÂcsoport szaÂmaÂra, a kutatoÂcsopor-
tot befogado inteÂzmeÂny szaÂmaÂra, a hazai eÂs nemzet- koÈzi szakmai foÂrumok szaÂmaÂra eÂs nem utolsoÂsorban a finanszõÂrozaÂst eldoÈntoÍ szakeÂrtoÍ zsuÍri szaÂmaÂra.
A harmadik fontos jellegzetesseÂg azuÂjszeruÍseÂg.
A jo klinikai kutataÂs uÂj informaÂcioÂt eredmeÂnyez.
Az uÂjszeruÍseÂg jelentheti egy teljesen uÂj elmeÂlet iga- zolaÂsaÂt, de bizonyos esetekben egy maÂr lekoÈzoÈlt eredmeÂny uÂjraellenoÍrzeÂseÂt is, ha maÂs forraÂspopulaÂ- cio bevonaÂsaÂval, uÂjszeruÍ technika alkalmazaÂsaÂval toÈrteÂnik. A koraÂbbi eredmeÂnyeket megeroÍsõÂtoÍ tanul- maÂnyok is lehetnek hasznosak, ha a koraÂbbi ta- nulmaÂnyok hiaÂnyossaÂgait poÂtoljaÂk, ugyanõÂgy az is- meÂtloÍ jelleguÍ vizsgaÂlatoknak is van leÂtjogosultsaÂga, ha egy tudomaÂnyos ellentmondaÂst igyekeznek fel- oldani. Azt, hogy egy oÈtlet uÂjszeruÍ-e, ceÂlszeruÍ mineÂl eloÍbb ellenoÍrizni a szakirodalom gondos tanulmaÂ- nyozaÂsaÂval, a jelenleg futo taÂmogatott kutataÂsok teÂ- maÂjaÂnak aÂtneÂzeÂseÂvel eÂs az adott tudomaÂnyteruÈlet szakeÂrtoÍivel valo konzultaÂcio soraÂn azeÂrt, hogy elke- ruÈljuÈk a felesleges idoÍ- eÂs peÂnzpocseÂkolaÂst.
A jo kutataÂsi keÂrdeÂsneketikusnakkell lennie. Ha a felvetett keÂrdeÂs tisztaÂzaÂsa etikailag tiszta eszkoÈzoÈk- kel nem lehetseÂges, akkor maÂr a kezdet kezdeteÂn le kell mondanunk a projektroÍl, vagy jelentoÍsen moÂdo- sõÂtanunk kell a keÂrdeÂsuÈnket. Az etikai keÂrdeÂsekkel reÂszletesen e koÈnyv 14. eÂs 15. fejezete foglalkozik.
A jo kutataÂsi teÂma utolsoÂ, de nem keveÂsbe fontos jellemzoÍje annakfontossaÂga, jelentoÍseÂge. Lehet egy keÂrdeÂs eÂrdekes, etikus, megvaloÂsõÂthato projektet eredmeÂnyezoÍ, uÂjszeruÍ, de ha a projekt csupaÂn oÈnceÂ- luÂ, a vaÂrhato eredmeÂnyei nem jaÂrulnak hozza a tu- domaÂnyteruÈlet fejloÍdeÂseÂhez, nem befolyaÂsoljaÂk a diagnosztikus, teraÂpiaÂs iraÂnyelveket, illetve nem vezetnek tovaÂbbi tudomaÂnyos keÂrdeÂsekhez, akkor az a keÂrdeÂs nem kelloÍen fontos ahhoz, hogy eÂrde- mes legyen vele foglalkozni. A tanulmaÂny klinikai jelentoÍseÂgeÂt tehaÂt minden klinikai kutataÂsi projekt eseteÂn vilaÂgosan kell laÂtni eÂs laÂttatni.
A jo keÂrdeÂs azonban nem csak tartalmaÂt tekintve kell, hogy megfeleloÍ legyen, hanem figyelmet kell fordõÂtani a megfogalmazaÂs moÂdjaÂra is. Ez utoÂbbi be-
folyaÂsolja ugyanis azt, hogy milyen tõÂpusu tanul- maÂnyt kell terveznuÈnk. Bizonyos keÂrdeÂsekleõÂro jel- leguÍ tanulmaÂnyokkivitelezeÂseÂt igeÂnylik. PeÂldaÂul, ha azt keÂrdezzuÈk, hogy milyen gyakori MagyarorszaÂ- gon a XIII-as faktor Val34Leu polimorfizmusaÂnak az eloÍfordulaÂsa, akkor a tanulmaÂnyban meg kell ha- taÂroznunk magyar vizsgaÂlati alanyok bevonaÂsaÂval a Val- eÂs a Leu34-alleÂlek frekvenciaÂjaÂt (illetve az egyes genotõÂpusok gyakorisaÂgaÂt), eredmeÂnyuÈnk pe- dig ezeknek a gyakorisaÂgi adatoknak az ismerteteÂse lesz. VegyuÈk eÂszre, hogy az ilyen leõÂro jelleguÍ keÂrdeÂ- sek eseteÂn egy vizsgaÂlati csoportban egy vaÂltozoÂt elemzuÈnk! Bizonyos keÂrdeÂsek iraÂnyulhatnak keÂt vagy toÈbb vaÂltozo koÈzoÈttioÈsszefuÈggeÂsekfelderõÂteÂseÂre is, vagy keÂt vagy toÈbb vizsgaÂlati csoport oÈsszehason- lõÂtaÂsaÂra is. EloÍbbire peÂlda a koÈvetkezoÍ keÂrdeÂs:
± A XIII-as faktor Val34Leu polimorfizmusa oÈssze- fuÈgg-e a myocardialis infarctussal?
Ekkor meÂg mindig egy vizsgaÂlati populaÂcioÂnk van (a magyar emberek), de maÂr keÂt vaÂltozoÂnk (a poli- morfizmus eÂs a myocardialis infarctus).
Az oÈsszehasonlõÂto jelleguÍ keÂrdeÂsre pedig peÂlda le- het a koÈvetkezoÍ keÂrdeÂs:
± Gyakoribb-e a XIII-as faktor Leu34-alleÂl hordo- zaÂsa a myocardialis infarctust elszenvedett szemeÂ- lyekben az egeÂszseÂges koronaÂriaÂkkal rendelke- zoÍkhoÈz keÂpest?
JoÂl laÂthatoÂ, hogy ebben a tanulmaÂnyban maÂr keÂt vizsgaÂlati csoportunk van eÂs keÂt vaÂltozoÂnk. FuÈgget- len vaÂltozo a myocardialis infarctus (ez alapjaÂn oszt- juk keÂt csoportba a vizsgaÂlati alanyokat), fuÈggoÍ vaÂl- tozo pedig a polimorfizmus vagy alleÂlfrekvencia, aminek eÂrteÂkeÂt oÈsszehasonlõÂtjuk a keÂt csoportban.
A fuÈggetlen vaÂltozoÂnk lehet egy tulajdonsaÂg (a myo- cardialis infarctus megleÂte vagy hiaÂnya), de lehet egy beavatkozaÂs is (bizonyos gyoÂgyszer alkalmazaÂsa vagy nem alkalmazaÂsa). Az oÈsszefuÈggeÂs tanulmaÂ- nyozaÂsaÂra iraÂnyulo eÂs az oÈsszehasonlõÂto jelleguÍ tanulmaÂnyok eseteÂn a keÂrdeÂsuÈnk igen vagy nem vaÂlaszt vaÂr, mõÂg a leõÂro jelleguÍ keÂrdeÂs eseteÂn komple- xebb kifejteÂst igeÂnyel.
HipoteÂzisalkotaÂs
A tudomaÂnyos keÂrdeÂs megfogalmazoÂdaÂsaÂt koÈveti a kutataÂsi projekt terveÂnek kidolgozaÂsa, azaz a mun- katerv elkeÂszõÂteÂse(2.1. aÂbra).Ebben a faÂzisban kell
a keÂrdeÂst uÂgy megfogalmaznunk, hogy abboÂl egyeÂr- telmuÍve vaÂljon a munkaÂnk ceÂlja, a munkamoÂdsze- ruÈnk eÂs a vaÂrhato eredmeÂnyuÈnk. Ezt nevezzuÈk kõÂseÂr-
HipoteÂzisalkotaÂs
17
leti vagy munkahipoteÂzisnek. Ez a leÂpeÂs uÂgy is meg- fogalmazhatoÂ, mint a ki, mit,mennyit,melyiketeÂs mikorszabaÂlya. Kik alkotjaÂk a vizsgaÂlati csoporto- (ka)t, milyen beavatkozaÂst tervezuÈnk, mennyit (pl.
mekkora doÂzist) alkalmazunk az adott teraÂpiaÂboÂl, mely kimeneteli vaÂltozoÂkat kell meghataÂroznunk (megmeÂrnuÈnk), eÂs veÂguÈl mikor, milyen koÈruÈlmeÂnyek koÈzoÈtt toÈrteÂnik a mintaveÂtel eÂs meÂreÂs. NyilvaÂnvaloÂ- an a klinikai kutataÂsok nem minden tõÂpusaÂra alkal- mazhato a fentiek koÈzuÈl minden keÂrdeÂs; a teljes lista az intervencioÂs tanulmaÂnyokra jellemzoÍ. Ha enneÂl aÂltalaÂnosabban akarunk fogalmazni, akkor azt kell mondanunk, hogy e kõÂseÂrleti (munka) hipoteÂzisnek pontosan definiaÂlnia kell a vizsgaÂlati mintaÂnkat (a bevaÂlogatni kõÂvaÂnt szemeÂlyeket, a bevaÂlogataÂs sza- baÂlyairoÂl e koÈnyv 6. fejezete szoÂl), a kimeneteli vaÂl- tozoÂ(i)nkat, a magyaraÂzo vaÂltozoÂ(i)nkat eÂs az al- kalmazni kõÂvaÂnt statisztikai moÂdszert. A projekt tervezeÂseÂnek ugyanis maÂr ezen faÂzisaÂban, azaz a keÂrdeÂs megfogalmazaÂsakor gondolni kell arra, hogy milyen statisztikai moÂdszerekkel koÈzelõÂthetoÍ meg a probleÂma. A leõÂro jelleguÍ keÂrdeÂsek eseteÂben a vaÂr- hatoÂan alkalmazott statisztikai moÂdszerek peÂldaÂul az aÂtlag, a mediaÂn, a standard deviaÂcio stb. meghataÂ- rozaÂsa. Az oÈsszefuÈggeÂsek feltaÂraÂsaÂra iraÂnyulo keÂrdeÂs eseteÂn a regresszioÂ, az oÈsszehasonlõÂto tanulmaÂnyok eseteÂn pedig az ANOVA a kiemelendoÍ statisztikai moÂdszer. AkõÂseÂrleti hipoteÂzistehaÂt egyeÂrtelmuÍen meg kell, hogy hataÂrozza azt, hogy az adott vaÂltozoÂ- kat milyen statisztikai moÂdszerrel kõÂvaÂnjuk oÈsszeha-
sonlõÂtani, oÈsszevetni. Ezek utaÂn a kõÂseÂrleti hipoteÂzis maÂr konkreÂt, astatisztika nyelveÂn eÂrtelmezhetoÍ hipo- teÂzisse formaÂlhatoÂ. A leõÂro jelleguÍ (deskriptõÂv) tanul- maÂnyok eseteÂn eÂrtelemszeruÍen ez a fajta hipoteÂzis nem eÂrtelmezhetoÍ, csak azoknaÂl a tanulmaÂnyoknaÂl van szuÈkseÂg a hipoteÂzisalkotaÂsra, ahol statisztikai szignifikanciaÂt keÂszuÈluÈnk meghataÂrozni, peÂldaÂul egy vaÂltozo eÂrteÂkeÂnek keÂt csoport koÈzoÈtti oÈsszehasonlõÂ- taÂsa eseteÂn. A tanulmaÂnyok tuÂlnyomo toÈbbseÂge oÈsz- szehasonlõÂto jelleguÍ, ezeÂrt a hipoteÂzisalkotaÂs aÂltalaÂ- ban nem keruÈlhetoÍ el. SegõÂtseÂgkeÂppen aÂlljanak itt azok a foÍbb kulcsszavak, amelyek, ha szerepelnek az eredetileg feltett tudomaÂnyos keÂrdeÂsuÈnkben, arra utalnak, hogy nem deskriptõÂv jelleguÍ tanulmaÂnyt kell terveznuÈnk, eÂs a hipoteÂzisalkotaÂsra szuÈkseÂguÈnk lesz:
nagyobb, mint..., kisebb, mint..., gyakoribb, mint..., okoz-e, valoÂszõÂnuÍbb, mint..., oÈsszehasonlõÂtva kapcso- latba hozhatoÂ-e, hasonloÂ-e, korrelaÂl-e?
A jo munkahipoteÂzis egyszeruÍ, specifikus eÂs eloÍre- mutatoÂ. Mit jelentenek ezek a kriteÂriumok? Az egy- szeruÍseÂgazt jelenti, hogy mineÂl kevesebb (lehetoÍleg egy-egy) magyaraÂzo (prediktor) vaÂltozoÂt eÂs kimene- teli vaÂltozoÂt tartalmazzon a hipoteÂzisuÈnk, kuÈloÈnben egyetlen statisztikai teszttel nem lesz megvaÂlaszolhato a keÂrdeÂsuÈnk. Amennyiben meÂgis toÈbbvaÂltozoÂs hipo- teÂzist gyaÂrtunk, akkor ceÂlszeruÍ inkaÂbb toÈbb egyszeruÍ hipoteÂzisre felbontani, vagy a vaÂltozoÂkat oÈsszevonni.
PeÂldaÂk:
1. EgyszeruÍ hipoteÂzis egy magyaraÂzo eÂs egy kime- neteli vaÂltozoÂval:
2.1. aÂbra.A tudomaÂnyos hipoteÂzis kialakõÂtaÂsa
Az emelkedett XIII-as faktorszint (magyaraÂzo vaÂl- tozoÂ) a myocardialis infarctus (kimeneteli vaÂltozoÂ) fokozott kockaÂzataÂval taÂrsul fiatal noÍk eseteÂn.
2. Komplex hipoteÂzis toÈbb magyaraÂzo vaÂltozoÂval:
Az emelkedett XIII-as faktorszint, az emelkedett fibrinogeÂn koncentraÂcio eÂs az emelkedett VIII-as fak- torszint (magyaraÂzo vaÂltozoÂk) a myocardialis infarc- tus (kimeneteli vaÂltozoÂ) fokozott kockaÂzataÂval taÂrsul fiatal noÍk eseteÂn.
3. Komplex hipoteÂzis toÈbb kimeneteli vaÂltozoÂval:
Az emelkedett XIII-as faktorszint (magyaraÂzo vaÂl- tozoÂ) a myocardialis infarctus eÂs az ischaemiaÂs stroke (kimeneteli vaÂltozoÂk) fokozott kockaÂzataÂval taÂrsul fiatal noÍk eseteÂn.
Ez utoÂbbi keÂt hipoteÂzis eseteÂn nyilvaÂnvaloÂan egyet- len statisztikai proÂba nem eleÂg az eredmeÂnyek inter- pretaÂcioÂjaÂhoz. Ennek a tanulmaÂny tervezeÂsekor toÈbb haÂtraÂnyos koÈvetkezmeÂnye van, peÂldaÂul nehe- zen kiszaÂmolhatoÂva teszi a bevonni szuÈkseÂges sze- meÂlyek szaÂmaÂt (laÂsd keÂsoÍbb). Az ilyen hipoteÂziseket leegyszeruÍsõÂthetjuÈk egyreÂszt uÂgy, hogy felbontjuk toÈbb egyszeruÍ hipoteÂzisre, azokra neÂzve kuÈloÈn-kuÈloÈn szaÂmõÂtjuk ki peÂldaÂul a bevonni szuÈkseÂges szemeÂlyek szaÂmaÂt, majd a legnagyobb mintaszaÂmot igeÂnyloÍ hi- poteÂzisnek megfeleloÍ szaÂmu szemeÂlyt vonunk be a tanulmaÂnyba. Az egyszeruÍsõÂteÂs maÂsik moÂdja a vaÂl- tozoÂk oÈsszevonaÂsa, uÂn. vaÂltozoÂcsoportok kialakõÂtaÂsa.
4. Komplex hipoteÂzis vaÂltozoÂcsoportok alkalmazaÂ- saÂval:
Az alvadaÂsi faktorok emelkedett szintje (magyaraÂ- zo vaÂltozo csoport) egyuÈtt jaÂr az arteÂriaÂs eÂrbetegseÂgek (kimeneteli vaÂltozo csoport) fokozott kockaÂzataÂval fiatal noÍk eseteÂn.
A specifikus hipoteÂzis nem hagy keÂtseÂget afeloÍl, hogy kik a bevont szemeÂlyek, mely magyaraÂzo eÂs ki- meneteli vaÂltozoÂkat vesz figyelembe (milyen meÂreÂse- ket veÂgez, milyen beavatkozaÂsokat tervez) eÂs milyen statisztikai moÂdszereket fog alkalmazni. A mun- kahipoteÂzisboÍl annak is ki kell deruÈlni, hogy az ada- tok, vaÂltozoÂk milyen jelleguÍek (numerikus folytonos, numerikus diszkreÂt vagy kategorikus). Folyamatos vaÂltozo peÂldaÂul a plazma XIII-as faktor koncentraÂ- cioÂja, ez elmeÂletben ugyanis a nullaÂtoÂl kezdve baÂrmi- lyen valoÂs szaÂmeÂrteÂket felvehet, baÂrmilyen kis skaÂlaÂn meÂrhetoÍ. DiszkreÂt vaÂltozo peÂldaÂul a csalaÂdonkeÂnti gyermekek szaÂma, ami ugyan megszaÂmlaÂlhatoÂ, de nem meÂrhetoÍ baÂrmilyen kis leÂpteÂkuÍ skaÂlaÂn, mert feÂl vagy negyed gyermek nincs. Kategorikus adat peÂldaÂ-
ul az, hogy valakinek eloÍre meghataÂrozott kuÈszoÈbeÂr- teÂk alatti vagy feletti a XIII-as faktorszintje, tekintet neÂlkuÈl a konkreÂt szaÂmeÂrteÂkre, leÂnyeg tehaÂt az, hogy a vizsgaÂlt egyeÂnek egymaÂst kizaÂro kategoÂriaÂkba es- nek. (Vagyis, ha meg akarjuk peÂldaÂul adni a 120%
feletti XIII-as faktorszinttel rendelkezoÍ egyeÂnek araÂ- nyaÂt egy vizsgaÂlt populaÂcioÂban, akkor keÂt kategoÂriaÂt keÂpezuÈnk: a 120% feletti eÂs alatti XIII-as faktorszint- tel rendelkezoÍk kategoÂriaÂjaÂt, eÂs egy vizsgaÂlati alany csak vagy egyik vagy maÂsik kategoÂriaÂba fog tartozni.) A jo hipoteÂzis rendszerint megeloÍziaz adatgyuÍj- teÂst. Ez az eddigiek alapjaÂn magaÂtoÂl eÂrtetoÍdoÍ, azon- ban gondoljunk arra, hogy felmeruÈlhetnek koraÂbban nem felteÂtelezett oÈsszefuÈggeÂsek, eÂrdekesseÂgek az adatok aÂttekinteÂse soraÂn is. Ilyenkor uÂn. utoÂlagos hi- poteÂzisek szuÈlethetnek, melyek magukban hordoz- zaÂk a hamis, aÂltalaÂban fals-pozitõÂv koÈvetkezteteÂsek lehetoÍseÂgeÂt. Ezek meÂrseÂkleÂseÂre kidolgoztak neÂhaÂny statisztikai eljaÂraÂst, pl. toÈbbszoÈroÈs hipoteÂzisteszteleÂst (multiple hypothesis testing), e tekintetben utalunk a biostatisztikai tankoÈnyvekre.
A statisztikai hipoteÂzisalkotaÂs kiinduloÂpontja anullhipoteÂzis, ami azt veÂlelmezi, hogy a magyaraÂzo eÂs a kimeneteli vaÂltozo koÈzoÈtt nincs oÈsszefuÈggeÂs, eÂs ez az, amit a statisztikai moÂdszerekkel vizsgaÂlha- tunk. Ennek ellenteÂte az alternatõÂv hipoteÂzis, ami koÈzvetlenuÈl nem vizsgaÂlhatoÂ, tulajdonkeÂppen a sta- tisztikai moÂdszerekkel elvetett nullhipoteÂzis eseteÂn fogadjuk el igaznak. Az alternatõÂv hipoteÂzis egy- vagy keÂtiraÂnyu is lehet, ami azt jelenti, hogy a felteÂ- telezett oÈsszefuÈggeÂs a keÂt vaÂltozo koÈzoÈtt csak egyik vagy mindkeÂt iraÂnyban eÂrtelmezhetoÍ. PeÂldaÂul, ha a nullhipoteÂzisuÈnk az, hogy az emelkedett XIII-as faktor koncentraÂcioÂja nincs oÈsszefuÈggeÂsben a myo- cardialis infarctus kockaÂzataÂval fiatal noÍk eseteÂn, ak- kor ennek alternatõÂv hipoteÂzise lehet egyiraÂnyuÂ, a koÈvetkezoÍkeÂppen:
Az emelkedett XIII-as faktorkoncentraÂcio fokozza a myocardialis infarctus kockaÂzataÂt fiatal noÍk eseteÂn.
JoÂl laÂthatoÂ, hogy ez a hipoteÂzis nem engedi meg az ellenkezoÍ iraÂnyu oÈsszefuÈggeÂst, azaz kizaÂrja azt a lehe- toÍseÂget, hogy az emelkedett XIII-as faktor koncent- raÂcio esetleg csoÈkkenti a myocardialis infarctus koc- kaÂzataÂt e vizsgaÂlt csoportban. AkeÂtiraÂnyuÂalternatõÂv hipoteÂzis eseteÂn a fenti mondat õÂgy hangzana:
Az emelkedett XIII-as faktor koncentraÂcioÂja befo- lyaÂsolja a myocardialis infarctus kockaÂzataÂt fiatal noÍk eseteÂn.
KeveÂs kiveÂteltoÍl eltekintve az alternatõÂv hipoteÂzi- seknek mindig keÂtiraÂnyuÂnak kell lenniuÈk, meÂg akkor
HipoteÂzisalkotaÂs
19
is, ha a kiindulaÂsul szolgaÂlo tudomaÂnyos keÂrdeÂsuÈnk valoÂjaÂban egyiraÂnyu (eÂs nem szaÂmõÂtunk ellenkezoÍ iraÂnyu oÈsszefuÈggeÂsre). Erre azeÂrt van szuÈkseÂg, mert
± mint azt keÂsoÍbb laÂtni fogjuk ± a tanulmaÂnyok ter- vezeÂseÂneÂl a szignifikanciaszint megaÂllapõÂtaÂsaÂnaÂl ennek jelentoÍseÂge van, eÂs menet koÈzben a hipoteÂzi- suÈnk maÂr nem vaÂltoztathatoÂ. FelmeruÈl tovaÂbba an- nak a lehetoÍseÂge is, hogy meglepoÍ iraÂnyu oÈsszefuÈg- geÂsre bukkanunk az adataink elemzeÂse soraÂn.
A tanulmaÂny tervezeÂse soraÂn ceÂlszeruÍ elsoÍ szinten egy roÈvid, egyoldalas tervet keÂszõÂteni, eÂs ezt tekinte- ni kiinduloÂpontnak a valoÂs munkaterv kidolgozaÂsaÂ- hoz. E roÈvid ¹eloÍtervº vagy kivonat birtokaÂban kon- zultaÂcio szervezhetoÍ a kutatoÂcsoport tagjaival,
szervezhetoÍ (amennyiben szuÈkseÂges) eloÍtanulmaÂny, uÂn. ¹pilot studyº eÂs tovaÂbb tanulmaÂnyozhato a szak- irodalom. A legtoÈbb tanulmaÂny toÈbb keÂrdeÂs megvaÂ- laszolaÂsaÂt is ceÂlul tuÍzi ki, azonban toÈrekedni kell arra, hogy lehetoÍleg csak egyetlen foÍ (primer) keÂr- deÂsuÈnk legyen, amivel kapcsolatban biztosan betart- hatoÂk a projekttervezeÂsi szabaÂlyok (mintaszaÂm, be- vaÂlogataÂsi kriteÂriumok stb.), eÂs joÂl meghataÂrozhatoÂk a vaÂrhato eredmeÂnyek. A toÈbbi (melleÂk vagy maÂ- sodlagos) keÂrdeÂs termeÂszetesen felvethetoÍ, hiszen szaÂmos alkalommal egy probleÂma megoldaÂsaÂhoz toÈbb reÂszmegoldaÂson keresztuÈl vezet az uÂt, de min- denkeÂppen tartoÂzkodjunk a szoÈveveÂnyes projektek- toÍl, ami a kivitelezhetoÍseÂget rontja.
A szakirodalom tanulmaÂnyozaÂsa
A szakirodalom tanulmaÂnyozaÂsaÂnak az internet el- terjedeÂse oÂta elsoÍdleges helyszõÂne a MEDLINE adatbaÂzis. MegalkotoÂja a vilaÂg legnagyobb orvosi koÈnyvtaÂra, a Nemzeti Orvosi KoÈnyvtaÂr (National Library of Medicine, NLM), ami a NIH (National Institutes of Health) kampuszaÂn, BethesdaÂban, Maryland aÂllamban talaÂlhatoÂ. A MEDLINE oÂriaÂsi eloÍnye az, hogy szeÂles koÈrben eÂs ingyen hozzaÂfeÂrhe- toÍ, eÂs megtalaÂlhato benne az orvos- eÂs egeÂszseÂgtu- domaÂny teruÈleteÂn megjelenoÍ oÈsszes koÈzlemeÂny.
A MEDLINE adatbaÂzisban egy adott cikkel kapcso- latosan megtalaÂlhato a cikk oÈsszefoglaloÂja (amennyi- ben van ilyen), a cikk cõÂme, szerzoÍinek neve eÂs in- teÂzmeÂnye eÂs a folyoÂirat cõÂme, amelyben megjelent, valamint a megjeleneÂs ideje. Mindezek mellett min- den cikkhez hozzaÂrendeltek uÂn. MeSH (Medical Subject Headings) kifejezeÂseket is, melyek tulajdon- keÂppen felkeÂrt szakeÂrtoÍk aÂltal az adott teljes cikk elolvasaÂsaÂt koÈvetoÍen alkotott kulcsszavak. A szerzoÍi kulcsszavak mellett ezek segõÂtik az adatbaÂzisban valo kereseÂst. A MEDLINE adatbaÂzis toÈbbfeÂle uÂton eleÂrhetoÍ. Ezek koÈzuÈl legszeÂlesebb koÈrben a PubMe- det eÂs az Ovidot hasznaÂljaÂk. A PubMed (http://
www.pubmed.gov) az NLM aÂltal muÍkoÈdtetett kere- soÍ rendszer, ez ingyenesen hasznaÂlhatoÂ, eÂs a MED- LINE mellett hozzaÂfeÂreÂst biztosõÂt egyeÂb kivaÂlasztott eÂlettudomaÂnyi folyoÂiratokhoz, valamint kuÈloÈnboÈzoÍ linkekkel kapcsoloÂdik szaÂmos kiado honlapjaÂhoz, ahonnan a kivaÂlasztott cikkek szabadon vagy teÂrõÂteÂs elleneÂben teljes terjedelmuÈkben letoÈlthetoÍk. A Pub-
Meden keresztuÈl eleÂrhetoÍek az NCBI (National Center for Biotechnology Information) aÂltal uÈzemel- tetett eÂs karbantartott molekulaÂris bioloÂgiai adat- baÂzisok is. Az Ovid keresoÍrendszer (http://www.
ovid.com) a Wolters Kluwer alvaÂllalata, az Ovid Technologies aÂltal uÈzemeltetett, csak teÂrõÂteÂs elle- neÂben igeÂnybe vehetoÍ szolgaÂltataÂs. A legtoÈbb orvos- eÂs egeÂszseÂgtudomaÂnyi felsoÍoktataÂsi inteÂzmeÂny eloÍ- fizet erre a szolgaÂltataÂsra, õÂgy az adott inteÂzmeÂny szaÂmõÂtoÂgeÂpeiroÍl eleÂrhetoÍ. Az Ovid keresoÍfeluÈlete rendkõÂvuÈl felhasznaÂloÂbaraÂt eÂs kifinomult, ezeÂrt an- nak elleneÂre, hogy fizetni kell eÂrte, sokan ezt hasz- naÂljaÂk inkaÂbb. MindkeÂt rendszeren keresztuÈl keÂtfeÂle (alap, kiterjesztett) keresoÍmoÂd hasznaÂlhatoÂ, igeÂny szerint, leÂnyeg a kulcsszavak jo megvaÂlasztaÂsa. Egy- egy tudomaÂnyos keÂrdeÂs felmeruÈleÂsekor eloÍszoÈr ma- gaÂt a keÂrdeÂst kell mineÂl egyeÂrtelmuÍbben eÂs toÈmoÈ- rebben megfogalmaznunk, majd ± amennyiben szuÈkseÂges ± reÂszkoncepcioÂkra bontani, melyek alap- jaÂn keresoÍszavakat (uÂn. kulcsszavakat) alkothatunk.
Arra a keÂrdeÂsre peÂldaÂul, hogy befolyaÂsolja-e a XIII- as faktor Val34Leu polimorfizmusa a myocardialis infarctus gyakorisaÂgaÂt a magyar populaÂcioÂban, a koÈ- vetkezoÍ kulcsszavakkal eÂrdemes vaÂlaszt keresni:
XIII-as faktor, Val34Leu, myocardialis infarctus, kardiovaszkularis betegseÂg, polimorfizmus. A kulcs- szavakat egyenkeÂnt, de kombinaÂcioÂkban is megad- hatjuk, eÂs (AND), esetleg vagy (OR) oÈsszekoÈtoÍ sza- vakkal. EloÍbbi hasznaÂlata eseteÂn a keÂt (vagy toÈbb) fogalom egyuÈttes eloÍfordulaÂsa a kriteÂriuma a rele-
