Préparation des amines tertiaires - Réz(II) komplexek, mint funkcionális és szerkezeti enzimmod

IV. 2. 7 Discussion

VI. 2 Préparation des amines tertiaires

Méthode générale

Dans un Schlenk, 10 mmol d’amine primaire, 80 mmol de 2-vinylpyridine fraîchement distillée et 24.5 mmol d’acide acétique glacial ont été mélangés dans 50 ml de MeOH. Le tout a été porté à reflux sous argon pendant 5 jours. Après élimination du solvant, l’huile obtenue a été lavée avec 100 ml d’une solution de NaOH à 15% et la phase aqueuse a été lavée avec 2 fois 40 ml de CH2Cl2. Puis la phase organique collectée a été extraite avec d’une solution de NaCl saturée et séchée sur Na2SO4. L’excès de 2-vinylpyridine a été distillé sous pression réduite (~0.01 Hgmm, 35°C). Après filtration sur silice avec CH2Cl2 / MeOH (85/15) nous avons isolé le ligand.

Chapitre VI. – Partie expérimentale

N,N-bis(2-[2-pyridil]éthyle)-éthanol amine (L¹)

2-éthanolamine : 1.81 ml (1.83 g, 30 mmol) 2-vinylpyridine : 25.9 ml (25.2 g, 240 mmol) Acide acétique : 4.2 ml (4.41 g, 73.5 mmol)

Nous avons obtenu 6.18 g (22.8 mmol, MM=271 gmol^-1) de ligand L¹ (η= 76%).

RMN ¹H (CDCl3), δ(ppm) : 2.60 (t, J=5.1 Hz, 2H, H2), 2.70-2.90 (m, 8H, 4H3, 4H4), 3.40 (t, J=5.1 Hz, 2H, H1), 6.85-7.0 (m, 4H, 2H6, 2H8), 7.40 (td, J=5.8 Hz, J=1.7 Hz, 2H, H7), 8.40 (dd, J=3.1 Hz, J=1.0 Hz, 2H, H9).

RMN ¹³C (CDCl3), δ(ppm): 35.8 (CH2, C4), 53.9 (CH2, C3), 55.9 (CH2, C2), 59.4 (CH2, C1), 121.0 (py CH, C8), 123.3 (py CH, C6), 136.2 (py CH, C7), 148.9 (py CH, C9), 160.3 (py C, C5).

IR (Neat film): 3300 (νO-H), 3010 (νC-H aromatique), 2900 (νC-H aliphatique), 1600 (νC=N), 1570, 1480, 1440 (νC-Cpyridine), 1055 (νC-OH), 770, 756 (γC-H aromatique, γC-C) cm^-1.

UV-vis (MeOH) [λmax/nm (εmax /M^-1cm^-1)] : 230 (4200) ép, 260 (7700).

1,3-Bis{N,N-bis(2-[2-pyridil]éthyle)}aminopropane (L²) 1,3-diaminopropane : 1.1 ml (1.48 g, 20 mmol)

2-vinylpyridine : 35.0 ml (33.6 g, 320 mmol) Acide acétique : 5.6 ml (5.88 g, 98 mmol)

Nous avons obtenu 5.0 g (10.1 mmol, MM=494 gmol^-1) de ligand L² (η= 51%).

RMN ¹H (CDCl3), δ(ppm) : 1.55 (qv, J=7.0 Hz, 2H, H1), 2.50 (t, J=7.0 Hz, 4H, H2), 2.8-3.0 (m, 16H, 8H3, 8H4), 7.0-7.20 (m, 8H, 4H6, 4H8), 7.50 (td, J=7.7 Hz, J=1.8 Hz, 4H, H7), 8.40 (dd, J=4.0 Hz, J=0.7 Hz, 4H, H9).

RMN ¹³C (CDCl3), δ(ppm): 25.0 (CH2, C1), 35.3 (CH2, C4), 51.4 (CH2, C2), 53.3 (CH2, C3), 120.5 (py CH, C8), 122.8 (py CH, C6), 135.6 (py CH, C7), 148.6 (py CH, C9), 160.1 (py C, C5).

IR (Neat film): 3070, 3010 (νC-H aromatique), 2950 (νas C-H aliphatique), 2815 (νs C-H aliphatique), 1640 (νC=N), 1590, 1475, 1440 (νC-Cpyridine), 760, 745 (γC-H aromatique, γC-C) cm^-1.

UV-vis (MeOH) [λmax/nm (εmax /M^-1cm^-1)] : 230 (8550) ép, 262 (15700).

Chapitre VI. – Partie expérimentale

1,3-Bis{N,N-bis(2-[2-pyridil]ethyl)}amino-2-hydroxypropane (L³) 1,3-diamino-2-hydroxypropane : 900 mg (10 mmol)

2-vinylpyridine : 17.2 ml (16.8 g, 160 mmol) Acide acétique : 2.87 ml (3.0 g, 49 mmol)

Nous avons obtenu 1.60 g (3.1 mmol, MM=510 gmol^-1) de ligand L³ (η= 31%).

RMN ¹H (CDCl3), δ(ppm) : 2.45 (m, 4H, H2), 2.75-3.0 (m, 16H, 8H3, 8H4), 3.40 (s, 1H, OH), 3.60 (m, 1H, H1), 6.90-7.10 (m, 8H, 4H6, 4H8), 7.50 (td, J=7.5 Hz, J=1.7 Hz, 4H, H7), 8.40 (dd, J=4.0 Hz, J=0.7 Hz, 4H, H9).

RMN ¹³C (CDCl3), δ(ppm): 35.8 (CH2, C4), 54.5 (CH2, C3), 59.0 (CH2, C2), 66.5 (CH, C1), 121.2 (py CH, C8), 123.5 (py CH, C6), 136.4 (py CH, C7), 149.1 (py CH, C9), 160.5 (py C, C5).

IR (Neat film) : 3400 (νO-H), 3070, 3010 (νC-H aromatique), 2940 (νas C-H aliphatique), 2820 (νs C-H aliphatique), 1640 (νC=N), 1600, 1485, 1440 (νC-Cpyridine), 1050 (νC-OH), 770, 756 (γC-H aromatique, γC-C) cm^-1.

UV-vis (MeOH) [λmax/nm (εmax /M^-1cm^-1)] : 230 (8500) ép, 262 (15200).

VI. 3 Préparation de complexe monocuivrique

Dans un ballon, le ligand (1 mmol) dissout dans 5 ml de CH2Cl2 a été ajouté goutte à goutte à la suspension de Cu(CF3SO3)2 (1 mmol) dans 5 ml de CH2Cl2. Après 2 heures d’agitation, la solution a été décantée et le solvant a été éliminé. L’huile bleue obtenue a été traitée à Et2O jusqu’à l’obtention d’un précipité bleu. Après filtration, la poudre obtenue a été séchée sous vide.

[CuL¹](CF3SO3)2 (C1)

L¹: 590 mg (2 mmol)

Cu(CF3SO3)2: 723.4 mg (2 mmol)

Nous avons obtenu 786 mg (1.26 mmol, MM=633.02 gmol^-1) de complexe C1 (η= 63%).

IR (KBr): 3400 (νO-H), 3020 (νC-H aromatique), 2920 (νas C-H aliphatique), 1615 (νC=N), 1500, 1450, (νC-Cpyridine), 770, 740 (γC-H aromatique, γC-C), 1270, 1035, 640, 518 (νCF3SO3) cm^-1.

Chapitre VI. – Partie expérimentale UV-vis (MeOH): [λmax/nm (εmax /M^-1cm^-1)] : 215 (4130), 262 (9650), 381 (220) ép, 690 (120). (CH2Cl2): 220 (3100) ép, 261 (10650), 360 (180) ép, 680 (80).

Anal. Elém. Calc. C18H21N3O7F6S2Cu: C 34.20, N 6.65, H 3.32, Cu 10.95 Trouvé: C 34.85, N 6.42, H 3.24, Cu 10.25

VI. 4 Préparation des complexes bicuivriques

Dans un ballon, le ligand (1 mmol) dissout dans 5 ml de CH2Cl2 a été ajouté goutte à goutte à la suspension de Cu(CF3SO3)2 (2 mmol) dans 5 ml de CH2Cl2. Un précipité bleu-vert a apparu progressivement. Après 2 heures d’agitation, la solution a été filtrée. La poudre obtenue a été lavée à l’éther et séchée sous vide.

[Cu2L²](CF3SO3)4 (C2)

L²: 247 mg (0.5 mmol)

Cu(CF3SO3)2: 361.7 mg (1 mmol)

Nous avons obtenu 500 mg (0.41 mmol, MM=1217.4 gmol^-1) de ligand C2 (η= 82%).

IR (KBr) : 3100 (νC-H aromatique), 2980 (νas C-H aliphatique), 2870 (νsC-H aliphatique), 1660 (νC=N), 1620, 1500, 1450 (νC-Cpyridine), 775, 740 (γC-H aromatique, γC-C) 1275, 1034, 630, 516 (νCF3SO3) cm^-1.

UV-vis (MeOH): [λmax/nm (εmax /M^-1cm^-1)] : 215 (10400), 260 (16800), 370 (2400) ép, 670 (280). (CH2Cl2): 220 (6100) ép, 261 (21650), 705 (240).

Anal. Elém. Calc. C35H38N6O12F12S4Cu2 : C 34.50, N 6.90, H 3.12, Cu 10.5 Trouvé : C 34.0, N 6.60, H 3.31, Cu 11.05

[Cu2L³H-1](CF3SO3)3 (C3)

L³: 510 mg (1 mmol)

Cu(CF3SO3)2: 723.4 mg (2 mmol)

Nous avons obtenu 1.12 g (0.91 mmol, MM=1233.4 gmol^-1) de ligand C3 (η= 91%).

Chapitre VI. – Partie expérimentale

IR (KBr): 3080 (νC-H aromatique), 2980 (νas C-H aliphatique), 2820 (νs C-H aliphatique), 1660 (νC=N), 1610, 1490, 1455 (νC-Cpyridine), 775, 760 (γC-H aromatique, γC-C), 1285, 1034, 641, 526 (νCF3SO3) cm^-1.

UV-vis (MeOH): [λmax/nm (εmax /M^-1cm^-1)] : 215 (9100), 260 (15800), 382 (1350), 685 (280). (CH2Cl2): 220 (5800) ép, 261 (19650), 360 (880) ép, 680 (240).

Anal. Elém. Calc. C35H38N6O13F12S4Cu2 : C 34.15, N 6.85, H 3.10, Cu 10.30 Trouvé : C 34.90, N 7.05, H 3.0, Cu 10.85

VI. 5 Titration potentiométrique

La concentration des ligands L¹, L³ était 5×10^-3 M, celle de métal a changé entre 4×10^-3M et 1×10^-4M, l’intensité ionique était 0.2 M KCl à 40 °C. La concentration de la solution du ligand a été déterminé selon la méthode Gran.⁷⁴ Les concentrations des solutions titrants sont les suivants à 40 °C : 0.1941 M KOH et 0.2008 M HCl. La calibration du pH mètre a été fait par 50 mM KH-phtalate et pKw (pKw = 13.294 à 40 °C). Le calcul de pH en concentration d’hydrogène a été fait par la méthode Irving⁷⁵, l’évaluation des données mesurées par les programmes SUPERQUAD⁷⁶ et PSEQUAD.⁷⁷

VI. 6 Titration photométrique

La titration photométrique a été faite dans la même condition que la titration potentiométrique. Après l’addition du titrant de KOH le pH ainsi que l’absorption de la solution à 8 différentes longueurs d’onde entre 200 et 700 nm ont été mesurés et les spectres ont été enregistrés.

VI. 7 Condition opératoire des réactions d’hydrolyse des phosphodiesters

Le bis(p-nitrophényl)phosphate (BNPP) est un produit commercial. Le 4-nitrophényl-2-hydroxypropyl phosphate (HPNP) a été synthétisé à partir de la méthode de Brown et coll.⁷⁸

L’hydrolyse du BNPP et du HPNP a été suivie spectrophotométriquement à 400 nm.

Le p-nitrophénolate (PNPate) a de coefficient d’extinction molaire de ε400=18500 M^-1cm^-1. Dans les conditions de concentration utilisée l’absorption des complexes n’était pas significative à cette longueur d’onde. La réaction a été réalisée dans une cuve de spectrophotomètre de 1cm de trajet d’optique.

Chapitre VI. – Partie expérimentale Le pH de la solution a été maintenue à l’aide de tampons. Les tampons (MES pH 5.5-6.5, HEPES pH 7.0-8.0, EPPS pH 8.5) sont des produits commerciaux et ont été utilisés sans purification dans l’eau distillée. Pour maintenir d’intensité ionique, la solution de 0.1 M KCl a été utilisée. Les stock des solutions ont été fraîchement préparés.

Une expérience typique :

Le complexe C3 (60 µl, 25 mM dans H2O) a été ajouté à la cuve contenant 3 ml de 50 mM tampon/0.1 M KCl et thermosté à 40°C. Après 5 minutes (temps d’équilibrage) BNPP a été injecté (12 µl, 50 mM dans H2O) et la croissance d’absorption de PNPate à 400 nm a été enregistrée dans tous les 5 minutes. La concentration finale du complexe était 4.8×10^-4 M, celui du BNPP était 1.9×10^-4 M. Chaques solutions ont été claires pendant le cinétique.

Pour la détermination de kobs non catalysée à différent pH, les mesures ont été faits avec 2×10^-3 M BNPP en suivant la croissance d’absorption à 400 nm à 40°C pendant 3 jours.

VI. 8 Clivage hydrolytique de l’ADN

La solution aqueuse de l’ADN superenroulée nommé 17pSAL4 (100 ng/µl) a été utilisé pour la clivage hydrolytique et stocké au congélateur. Les stocks solution des complexes C1 et C3 à la concentration de 1 mM et 10 µM ont été faits avec le tampon HEPES (10 mM) au pH 6.5.

Le mélange réactionnel (volume total 16 µL, tampon HEPES, pH 6.5) contenant 1 µl d’ADN plasmide et de complexe cuivrique (1, 10, 100 µM) a été incubé à 40°C pendant différents intervalles de temps.

Après l’incubation, 3 µl du colorant bleu de bromophénol a été ajouté aux échantillons. La séparation des fragments de l’ADN dégradé a été réalisée par électrophorèse sur un gel d’agarose à 0.8% contenant 1 µl bromure d’éthidium. L’électrophorèse a été faite dans le tampon TAE à voltage constant de 90 V pendant 60 minutes. Le gel a été visualisé sous un transilluminateur d’UV et photographié par un camera digital.

Afin d’identifier des fragments, l’ADN plasmide et l’ADN coupé une seule fois par un enzyme restriction (Sma) ont été injectés sur le gel.

L’analyse des photos a été effectuée par le programme de Kodak Digital Science^TM 1D.

Chapitre VI. – Partie expérimentale

VI. 9 Cinétique de l’oxydation de 3,5-di-tert-butylcatechol

Les expériences cinétiques ont été faites en MeOH dans un réacteur à thermostat. La température était constante à 25±0.1°C pendant la réaction. Le solvant utilisé a été saturé avec l’oxygène atmosphérique et la concentration de l’oxygène a été déterminée par les données de la littérature 79. La concentration de complexe C2 et C3 a été variée entre 0.6-5×10^-4M et celle du substrat entre 1.25-18.7×10^-3M. La formation du quinone a été suivie spectrophotométriquement à l’absorbance caractéristique de 400 nm (ε=1560 M^-1cm^-1). Après la réaction le produit a été isolé par l’extraction à l’hexane et a été caractérisé par la spectroscopie d’infra-rouge et le point de fusion par rapport un échantillon authentique. La formation de H2O2 a été suivie par la titration iodométrique.

La vitesse d’agitation était constante au cours des réactions pour éviter l’effet de contrôle de diffusion.

3,5-Di-tert-butylcatechol (DTBCH2)

La préparation de DTBCH2 a été faite par la méthode de Schulze.⁸⁰

IR (KBr) : 3450, 3280 (νO-H), 3010 (νC-H aromatique), 2960-2910 (νas CH3), 2860 (νs CH3), 1590, 1500, (νC-Caromatique), 1360 (βOH), 1240-1210 (δCH3), 1160(νC-O(H)), 860 (γC-H aromatique, γC-C), cm^-1.

Point de fusion 99-100°C.

3,5-Di-tert-butyl-1,2-benzoquinone (DTBQ)

La préparation de DTBQ a été faite par la méthode de Grinstead.⁸¹

IR (KBr) : 3060 (νC-H aromatique), 2960-2910 (νas CH3), 2860 (νs CH3), 1665 (νC=O), 1590, 1480, (νC-Caromatique), 1270-1240 (δCH3), 900 (γC-H aromatique, γC-C), cm^-1.

Point de fusion 112-114°C.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Références bibliographiques

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LISTES DES FIGURES ET TABLEAUX

Liste des Figures LISTE DES FIGURES

Figure 1. Mécanisme du clivage de la liaison en phosphodiester par l’ion hydroxide.

Figure 2. Activations différentes de phosphodiester catalysées par centre bimétallique.

Figure 3. Mécanisme proposé de la Staphylococcal nuclease.

Figure 4. Mécanisme proposé de L’endoribonucléase H d’E. coli.

Figure 5. Mécanisme proposé de l’ADN Polymerase I d’E. coli.

Figure 6. Mécanisme d’action de la PAP lors de l’hydrolyse d’un phosphomonoester.

Figure 7. Modes d’activation des phosphodiesters catalysés par les centres bicuivriques.

Figure 8. Mécanisme d’action de Tyr et CO.

Figure. 9 Structure de l’ibCO obtenue par diffraction des rayons X.

Figure 10. La sphère de coordination de centre actif binucléaire à cuivre de met-ibCO.

Figure 11. Superposition du site actif de l’ibCO en absence et présence de la PTU.

Figure 12. Mécanisme proposé par Solomon et al. en incluant les résultats plus récents concernant l’activité crésolase et catécholase de Tyr et/ou CO.

Figure 13. Synthèse des ligands L1-3.

Figure 14. Structure du complexe C1.

Figure 15. Titration photométrique du complexe C1 à 40°C.

Figure 16. Titration potentiométrique à 40°C du ligand L1 par KOH en absence (a) ou en présence (b) de 1 eq. de Cu(CF3SO3)2.

Figure 17. Concentrations relatives des composants équilibrés du complexe C1 en fonction du pH à 40°C.

Figure 18. Fraction du spectre UV-vis du complexe C1 dans 0.2 M KCl à pH 4.5 (a), dans 0.2 M KCl à pH 7.5 (b) et dans CH2Cl2 (c).

Figure 19. Structures proposées pour le complexe C1 en fonction du pH.

Liste des Figures

101 Figure 21. Structure du complexe C2.

Figure 22. Structure du complexe C3.

Figure 23. Titration photométrique à 40°C du complexe C3 en fonction du pH aux différentes absorbances.

Figure 24. Fraction du spectre UV-vis du complexe C3 pour une concentration de 2.5 mM dans KCl(0.2 M) entre les pH 3.5 et 6.5.

Figure 25. Fraction de spectre UV-vis du complexe C3 pour une concentration de 2.5 mM dans KCl (0.2 M) entre les pH 2.5 et 4.0.

Figure 26. Titration potentiométrique à 40°C du ligand L3 par KOH en absence (a) ou en présence (b) de 2 eq. de Cu(CF3SO3)2.

Figure 27. Structures proposées pour le complexe C3 en fonction du pH.

Figure 28. Concentrations relatives des composants du complexe C3 en équilibre en fonction du pH et à 40°C.

Figure 29. Substrats utilisés dans l’étude d’activité phosphatase des complexes C1 et C3.

Figure 30. Transestérification du HPNP par C1 à pH 6.0.

Figure 31. Dépendance de kobs vs. pH pour la transestérification du HPNP et l’hydrolyse du BNPP à 40°C.

Figure 32. Courbe de cinétique de saturation de la transestérification du HPNP par le complexe C1 à pH 7.0.

Figure 33. Transestérification du HPNP par le complexe C3 à pH 6.0.

Figure 34. Dépendance de pH vs. kobs pour la transestérification du HPNP et l’hydrolyse du BNPP à 40 °C.

Figure 35. Courbe de cinétique de saturation de la transestérification du HPNP par le complexe C3 à pH 6.0.

Figure 36. Mécanisme proposé pour l’hydrolyse du BNPP catalysée par le complexe

Liste des Figures

mononucléaire C1.

Figure 37. Structure du complexe [Cu2L3(CF3SO3)2] – BNPP.

Figure 38. Mécanisme proposé pour l’hydrolyse du BNPP (A, B) et transestérification de HPNP (C) catalysées par le complexe binucléaire C3.

Figure 39. Clivage de l’ADN 17pSAL4 (100 ng/µl) par les complexes C1 et C3 pendant 2h en milieu aqueux tamponné (pH 6.5, 10 mM HEPES).

Figure 40. Le changement de quantité totale d’ADN 17pSAL4 effectué par le complexe C3.

Figure 41. Évolution du spectre UV-vis de la formation du DTBQ enregistré à 0.5, 1.5, 2.5, 5, 7, 10, 15, 25, 60 min en MeOH.

Figure 42. L’oxydation du DTBCH2 par O2 en présence de C2 en fonction du temps.

Figure 43. L’absorbance mesuré du DTBQ au cours de la réaction selon la [DTBCH2]i

(a), la vitesse initiale de l’oxydation du DTBCH2 en fonction de la [DTBCH2]i (b).

Figure 44. La vitesse initiale de l’oxydation du DTBCH2 catalysée par C2 en fonction de la [O2].

Figure 45. Les diagrammes d’Arrhenius et d’Eyring de l’oxydation du DTBCH2 catalysée par C2

Figure 46. Mécanisme proposé de l’oxydation du DTBCH2 par O2 en présence de complexes binucléaires.

Figure 47. L’absorbance mesurée (points) et calculée (ligne continue) du DTBQ au cours de la réaction selon la [DTBCH2].

Figure 48. L’absorbance mesuré (points) et calculé (ligne continue) du DTBQ au cours de la réaction selon la [C2].

Figure 49. Les concentrations calculées des complexes 3 et 5 au cours de la réaction.

Figure 50. L’oxydation du DTBCH2 catalysée par C3 en fonction du temps.

Liste des Figures

103

Figure 51. L’absorbance mesurée du DTBQ au cours de la réaction selon la [DTBCH2]i

(a), la vitesse initiale de l’oxydation du DTBCH2 en fonction de la [DTBCH2]i (b).

Figure 52. La courbe Lineweaver-Burk de l’oxydation de DTBCH2 par O2 en présence C3.

Figure 53. La vitesse initiale de l’oxydation du DTBCH2 catalysée par le complexe C3 en fonction de [O2].

Figure 54. Les diagrammes d’Arrhenius et d’Eyring de l’oxydation du DTBCH2 catalysée par C3

Figure 55. L’absorbance mesurée (points) et calculée (ligne continue) du DTBQ au cours de la réaction selon la [DTBCH2].

Figure 56. L’absorbance mesurée (points) et calculée (ligne continue) du DTBQ au cours de la réaction selon la [C3].

Liste des Tableaux LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Les fonctions des quelques cuproprotéines.

Tableau 2. Propriétés principales des centres métalliques de cuproprotéines.

Tableau 3. Exemples des enzymes hydrolases en représentant les caractéristiques de leur site active.

Tableau 4. Activité des complexes mono- et binucléaire à cuivre(II) lors de l’hydrolyse des phosphodiesters.

Tableau 5. Activité des complexes binucléaire à cuivre(II) lors de l’oxydation de DTBCH2

par O2.

Tableau 6. Principales distances (Å) et angles (°) autour de cuivre dans le complexe C1.

Tableau 7. Principales distances (Å) et angles (°)autour de cuivre dans le complexe C2.

Tableau 8. Principales distances (Å) et angles (°)autour des cuivres dans le complexe C3.

Tableau 9. Les absorbances caractéristiques des différents complexes cuivriques dans H2O.

Tableau 10. Données de la transestérification du HPNP (*1.85 mM) accéléré par le C1 à 40°C.

Tableau 11. Données de l’hydrolyse du BNPP (*1.92 mM) accéléré par le C1 à 40°C.

Tableau 12. Données calculées des courbes de saturation pour le C1 à pH 7.0.

Tableau 13. Données cinétiques de la transestérification du HPNP (*1.85 mM) catalysée par le complexe C3 à 40°C.

Tableau 14. Données cinétiques de l’hydrolyse du BNPP (*1.92 mM) catalysée par le complexe C3 à 40°C.

Tableau 15. Données calculées des courbes de saturation le C3 à pH 6.0.

Tableau 16. Accélération relative de vitesse de la réaction et la période de demi-vie des substrats en fonction du pH à 40°C.

Liste des Tableaux

105

Tableau 17. La différence entre les énergies libres des états de transition en cas des différents substrats.

Tableau 18. Principales distances (Å) et angles (°) autour des cuivres dans le complexe C3-BNPP.

Tableau 19. Clivage de l’ADN 17pSAL4 par le complexe C1.

Tableau 20. Clivage de l’ADN 17pSAL4 par le complexe C3.

Tableau 20. Les données cinétiques de l’oxydation du DTBCH2 par O2 en présence de C2.

Tableau 21. Les données cinétiques de l’oxydation du DTBCH2 catalysée par C3.

ANNEXES

Annexe – Composé C1

106

Composé C1 Formule C18H21CuF6N3O7S2

Masse moléculaire 633.02 Système cristallin monoclinique Group d’espace P21

a/ Å 8.4860(4) b/ Å 14.9830(4) c/ Å 10.0590(4) β/° 106.4101(10)

V/ Å³ 1226.86(8)

Z 2 Densité calc./gcm^-3 1.714

Couleur du cristal bleu µ(Mo-Kα)/cm^-1 1.151 Mode de mesures Φ scan N^br. Réfl. affinement 2551 N^br. Paramètres affinés 333

R 0.0413 Rw 0.1168 S 1.105

∆ρ max/e.Å³ 0.449

∆ρ min/e.Å³ -0.730

Annexe – Composé C1

Coordonnées des atomes

Atome X Y Z Cu1 0.03901(6) 0.1340 0.39763(4) S1 0.19677(15) 0.04522(9) 0.19143(12) S2 0.49939(18) 0.42604(12) 0.32353(15) F1 0.0183(5) 0.1470(4) -0.0087(4) F2 0.2741(7) 0.1698(4) 0.0401(6) F3 0.1694(8) 0.0523(4) -0.0716(4) F4 0.3562(13) 0.4031(10) 0.0637(7) F5 0.5150(16) 0.5143(13) 0.1097(12) F6 0.2853(10) 0.5213(7) 0.1498(8) O1 0.2125(4) 0.1166(2) 0.2946(4) O2 0.0510(7) -0.0069(4) 0.1709(6) O3 0.3479(6) -0.0003(3) 0.2028(5) O4 0.6327(9) 0.3717(5) 0.3128(9) O5 0.3648(9) 0.3818(5) 0.3482(8) O6 0.5481(8) 0.5042(5) 0.4071(7) O19 0.1210(6) 0.0220(3) 0.4961(5) N1 -0.1560(5) 0.1165(3) 0.4765(4) N2 0.1737(5) 0.2273(3) 0.5537(4) N3 -0.0757(5) 0.2181(3) 0.2503(4) C1 -0.1487(9) 0.0191(4) 0.5080(8) C2 0.0252(10) -0.0100(4) 0.5788(7) C3 -0.1394(8) 0.1677(4) 0.6080(6) C4 -0.0845(7) 0.2639(4) 0.6012(7) C5 0.0990(7) 0.2749(3) 0.6305(5) C6 0.1858(8) 0.3319(4) 0.7348(6) C7 0.3532(8) 0.3421(4) 0.7542(6) C8 0.4304(7) 0.2935(5) 0.6750(6) C9 0.3363(7) 0.2366(5) 0.5765(6) C10 -0.3175(6) 0.1380(5) 0.3733(6) C11 -0.3128(7) 0.1230(5) 0.2229(6) C12 -0.2312(6) 0.1997(3) 0.1734(5) C13 -0.3033(7) 0.2485(5) 0.0587(6) C14 -0.2216(9) 0.3203(4) 0.0198(7) C15 -0.0637(8) 0.3384(4) 0.1009(6) C16 0.0050(6) 0.2862(3) 0.2140(5) C17 0.1629(8) 0.1063(4) 0.0299(6) C18 0.4147(12) 0.4708(13) 0.1551(9)

Annexe – Composé C1

Angles de liaison (degrés)

Atom.1 Atom.2 Atom.3 Angle(°) Atom.1 Atom.2 Atom.3 Angle(°)

Annexe – Composé C2

110

Composé C2 Formule C35H46Cu2F12N6O12S4

Masse moléculaire 1290.10 Système cristallin monoclinique Group d’espace P21/m

a/ Å 7.9636(3)

b/ Å 28.442(1)

c/ Å 11.7137(7)

β/° 103.850(3)

V/ Å³ 2576.2(2)

Z 2 Densité calc./gcm^-3 1.581

Couleur/taille (mm) du cristal Bleu/0.4×0.2×0.2 µ(Mo-Kα)/cm^-1 1.090

Mode de mesures Φ scan N^br. Réfl. affinement 4840 N^br. Paramètres affinés 368

R 0.0869 Rw 0.2344 S 1.045

∆ρ max/e.Å³ 1.137

∆ρ min/e.Å³ -0.940

Annexe – Composé C2

112

Distances interatomique (Å)

Atome1 Atome2 Distance Atome1 Atome2 Distance Cu1 N3 1.984(5) F6 C19 1.30(2)

Cu1 N1 1.993(5) F6 C20 1.441(19)

Cu1 N2 2.023(4) F7 C19 1.33(2)

Cu1 O10 2.076(4) F7 C20 1.333(18)

Cu1 O3 2.226(4) F8 O11 1.26(2)

S1 O2 1.350(11) F8 C19 1.32(3)

S1 O2 1.351(11) O7 C20 1.68(3)

S1 O1 1.484(14) O11 C19 1.79(3)

S1 O4 1.55(3) N1 C7 1.348(9)

S1 C17 1.776(16) N1 C3 1.354(7)

S2 O6 1.425(7) N2 C15 1.473(6)

S2 O5 1.436(5) N2 C1 1.491(8)

S2 O5 1.436(5) N2 C8 1.503(8)

S2 C18 1.790(10) N3 C10 1.340(8)

S3 S4 0.727(7) N3 C14 1.371(8)

S3 O8 1.299(8) C1 C2 1.489(11)

S3 O9 1.413(7) C2 C3 1.479(10)

S3 O11 1.442(16) C3 C4 1.392(11)

S3 C19 1.79(2) C4 C5 1.354(14)

S3 C20 1.872(18) C5 C6 1.354(14)

S3 O7 2.08(2) C6 C7 1.371(11)

S4 O7 1.37(2) C8 C9 1.488(11)

S4 O9 1.432(9) C9 C10 1.506(10)

S4 O8 1.466(10) C10 C11 1.370(11)

S4 C20 1.473(19) C11 C12 1.349(13)

S4 C19 1.83(2) C12 C13 1.382(14)

S4 F5 1.855(13) C13 C14 1.361(11)

S4 O11 2.087(17) C15 C16 1.535(6)

F1 C17 1.232(15) C16 C15 1.535(6)

F2 C17 1.30(2) C17 F1 1.232(15)

F3 C18 1.339(12) C18 F4 1.289(7)

F4 C18 1.289(7) C19 C20 1.08(3)

F5 O7 0.97(2) F5 C20 1.267(19)

Annexe – Composé C2

Angles de liaison (degrés)

Atom.1 Atom.2 Atom.3 Angle(°) Atom.1 Atom.2 Atom.3 Angle(°)

Annexe – Composé C2

Annexe – Composé C3

Composé C3 Formule C34H37Cu2F9N6O10S3

Masse moléculaire 1083.08 Système cristallin orthorhombique Group d’espace pnma

a/ Å 16.9950(2) b/ Å 23.2200(2) c/ Å 11.0680(4)

V/ Å³ 4367.7(2)

Z 4 Densité calc./gcm^-3 1.815

Couleur/taille (mm) du cristal vert/0.4×0.4×0.2 µ(Mo-Kα)/cm^-1 1.5

Mode de mesures Φ scan N^br. Réfl. affinement 6800 N^br. Paramètres affinés 349

R 0.0682 Rw 0.1691 S 1.042

∆ρ max/e.Å³ 0.608

∆ρ min/e.Å³ -0.961

Annexe – Composé C3

118

Angles de liaison (degrés)

Atom.1Atom.2 Atom.3 Angle(°) Atom.1 Atom.2 Atom.3 Angle(°) O1 Cu1 N2 159.45(14) F2 C17 F1 92.3(9)

Annexe – Composé C3-BNPP

Composé C3-BNPP Formule C45H45Cu2F6N8O15PS2

Masse moléculaire 1482.106 Système cristallin Triclinique Group d’espace P -1 a/ Å 10.3462(3) b/ Å 14.0513(6) c/ Å 20.1235(9)

α/° 94.287(1)

β/° 102.043(2)

γ/° 107.853(2)

V/ Å³ 2692.9(2)

Z 2 Densité calc./gcm^-3 1.828

Couleur du cristal Bleu µ(Mo-Kα)/cm^-1 1.35 Mode de mesures Φ scan N^br. Réfl. affinement 7827 N^br. Paramètres affinés 712

R 0.043 Rw 0.054 S

∆ρ max/e.Å³ 0.56

∆ρ min/e.Å³ -0.29

Annexe – Composé C3-BNPP

120

Coordonnées des atomes

Atome X Y Z

Cu1 0.215195(6) 0.366424(4) 0.253540(3) Cu2 -0.086772(6) 0.174743(5) 0.293549(3) S1 0.667250(17) 0.727090(13) 0.062429(9) S2 0.416625(17) 0.249601(11) 0.481874(7) P1 0.079805(13) 0.133984(9) 0.188304(6) F1 0.42048(5) 0.58822(4) 0.02869(2) F2 0.41731(5) 0.73737(5) 0.04842(3) F3 0.47549(5) 0.66202(3) 0.13027(2) F4 0.33505(6) 0.06181(3) 0.50094(2) F5 0.53491(6) 0.11121(4) 0.47659(3) F6 0.51765(5) 0.15877(4) 0.57693(2) O1 0.07177(3) 0.30210(2) 0.302846(15) O2 0.17507(3) 0.08184(2) 0.233822(17) O3 0.17035(3) 0.23946(2) 0.189875(16) O4 -0.05499(3) 0.11820(2) 0.208016(15) O5 0.05080(3) 0.07056(2) 0.114525(16) O6 -0.25671(7) 0.17172(5) -0.15880(3) O7 -0.42768(8) 0.05870(5) -0.13557(4) O8 0.08094(6) -0.27957(4) 0.39944(3) O9 -0.06030(6) -0.35403(4) 0.30372(3) O10 0.65495(5) 0.74367(5) -0.00674(2) O11 0.72457(7) 0.65382(5) 0.08281(5) O12 0.72014(6) 0.81820(4) 0.10903(3) O13 0.35068(5) 0.21716(3) 0.41050(19) O14 0.33167(5) 0.27033(3) 0.52456(2) O15 0.55532(5) 0.32401(3) 0.49477(2) N1 0.28347(5) 0.48729(3) 0.33164(2) N2 0.39746(5) 0.41252(3) 0.22543(2) N3 0.10094(5) 0.43904(3) 0.17688(2) N4 -0.10011(5) 0.22748(3) 0.38930(2) N5 -0.27511(4) 0.20008(4) 0.23696(2) N6 -0.18324(4) 0.02977(3) 0.30390(2) N7 -0.30664(8) 0.11145(5) -0.12324(3) N8 0.02281(6) -0.27841(4) 0.34076(3) C1 0.07732(6) 0.37030(4) 0.36011(3) C2 0.22548(6) 0.44149(4) 0.38804(3) C3 0.43976(7) 0.53139(5) 0.35805(3) C4 0.51102(6) 0.45630(5) 0.34627(3) C5 0.52130(6) 0.44547(4) 0.27355(3) C6 0.64667(7) 0.47375(5) 0.25487(4) C7 0.64714(8) 0.47069(6) 0.18737(5) C8 0.52365(8) 0.43781(5) 0.13802(4) C9 0.39999(6) 0.40825(4) 0.15868(3) C10 0.22542(8) 0.57021(4) 0.31421(3) C11 0.23986(8) 0.60285(4) 0.24394(4) C12 0.12457(7) 0.53883(5) 0.18438(3) C13 0.04468(10) 0.58067(6) 0.13940(5)

Atome X Y Z

C14

-0.05970(10) 0.51892(8) 0.08499(5) C15 -0.08154(7) 0.41690(6) 0.07581(4) C16 0.00041(7) 0.38091(5) 0.12337(3) C17 0.03641(6) 0.31128(4) 0.41648(3) C18 -0.10995(7) 0.15182(5) 0.43834(3) C19 -0.04392(7) 0.07429(5) 0.42081(3) C20 -0.14373(6) -0.00504(4) 0.36295(3) C21 -0.20011(7) -0.10403(5) 0.37045(3) C22 -0.30365(8) -0.16945(5) 0.31741(4) C23 -0.34586(7) -0.13437(5) 0.25725(3) C24 -0.28292(6) -0.03489(5) 0.25236(3) C25 -0.21779(7) 0.26832(5) 0.38517(3) C26 -0.35807(7) 0.19686(5) 0.34229(3) C27 -0.38226(6) 0.19803(4) 0.26627(3) C28 -0.51041(6) 0.19444(5) 0.22704(4) C29 -0.53126(6) 0.19259(5) 0.15790(4) C30 -0.42327(7) 0.19617(5) 0.12762(3) C31 -0.29682(6) 0.20012(5) 0.16910(3) C32 -0.04083(5) 0.08517(3) 0.05720(2) C33 0.01391(6) 0.14978(4) 0.01494(3) C34 -0.07394(7) 0.15989(4) -0.04415(3) C35 -0.21218(7) 0.10448(4) -0.05867(3) C36 -0.26750(6) 0.03940(5) -0.01662(3) C37 -0.18040(6) 0.02900(4) 0.04281(3) C38 0.12999(5) -0.01029(4) 0.25773(3) C39 0.20888(6) -0.01580(4) 0.32079(3) C40 0.17467(6) -0.10402(4) 0.34804(3) C41 0.06168(6) -0.18504(4) 0.31101(3) C42 -0.01670(5) -0.18003(4) 0.24794(3) C43 0.01661(5) -0.09101(4) 0.22122(3) C44 0.48813(7) 0.67595(5) 0.06822(4) C45 0.45529(9) 0.14165(6) 0.51047(4)

Annexe – Composé C3-BNPP

Angles de liaison (degrés)

Atome 1 Atome 2 Atome 3 Angle(°)

Annexe – Composé C3-BNPP

Atome 1 Atome 2 Atome 3 Angle(°)

C5 C9 C8 91.19(4) C7 C9 C8 30.64(4) N1 C10 C11 114.05(5) C10 C11 C12 114.10(5) N3 C12 C11 117.23(6) N3 C12 C13 121.14(7) N3 C12 C14 90.99(5) N3 C12 C16 30.92(3) C11 C12 C13 121.63(6) C11 C12 C14 151.79(5) C11 C12 C16 148.14(5) C13 C12 C14 30.15(4) C12 C13 C14 119.65(7) C12 C13 C15 89.49(5) C14 C13 C15 30.16(4) C12 C14 C13 30.20(4) C12 C14 C15 89.27(5) C12 C14 C16 57.97(3) C13 C14 C15 119.47(7) C13 C14 C16 88.16(5) C14 C15 C16 117.38(7) N3 C16 C12 30.95(3) C18 C19 C20 109.93(5) N6 C20 C19 115.15(5) N6 C20 C21 121.64(6) N6 C20 C22 91.18(4) N6 C20 C24 30.69(3) C19 C20 C21 123.00(5)

Atome 1 Atome 2 Atome 3 Angle(°)

C19 C20 C22 152.97(4) C19 C20 C24 145.52(4) C21 C20 C22 30.48(3) C20 C21 C22 119.35(6) C20 C21 C23 89.08(4) C22 C21 C23 30.28(3) C20 C22 C21 30.17(3) C20 C22 C23 89.26(4) C20 C22 C24 58.56(2) C21 C22 C23 119.41(6) C21 C22 C24 88.71(4) C22 C23 C24 118.39(6) N6 C24 C20 30.89(3) C25 C26 C27 115.30(5) N5 C27 C26 117.86(5) N5 C27 C28 120.88(6) N5 C27 C29 91.23(4) N5 C27 C31 30.79(3) C26 C27 C28 121.24(5) C26 C27 C29 150.86(4) C26 C27 C31 148.64(4) C28 C27 C29 29.65(4) C27 C28 C29 120.26(6) C27 C28 C30 89.92(4) C29 C28 C30 30.34(3) C27 C29 C28 30.09(3)

Annexe – Composé C3-BNPP

126

Atome 1 Atome 2 Atome 3 Angle(°) C27 C29 C30 89.47(4) C27 C29 C31 58.35(2) C28 C29 C30 119.56(5) C28 C29 C31 88.43(4) C29 C30 C31 118.00(6) N5 C31 C27 31.23(3) C33 C32 C37 122.26(5) C34 C32 C36 60.56(3) C32 C33 C34 119.20(5) C32 C33 C35 88.91(4) C33 C34 C35 118.82(5) C33 C34 C36 89.80(4) C34 C35 C36 122.22(5) C34 C35 C37 91.72(4) C35 C36 C37 119.39(5) O5 C37 C32 30.88(3) C32 C37 C36 118.12(5) C33 C37 C35 59.20(2) C39 C38 C43 121.95(5) C40 C38 C42 61.24(2) C38 C39 C40 119.33(5) C38 C39 C41 88.45(3) C40 C39 C41 30.89(3) C38 C40 C39 30.46(3)

Annexe – Composé C3-BNPP

Atome 1 Atome 2 Atome 3 Angle(°) C38 C40 C41 88.09(3) C39 C40 C41 118.54(5) O8 C41 O9 54.98(2) C40 C41 C42 122.29(5) C40 C41 C43 91.83(3) C42 C41 C43 30.47(3) C38 C42 C41 88.38(3) C38 C42 C43 30.65(3) C41 C42 C43 119.01(4) C38 C43 C41 88.34(3) C38 C43 C42 118.85(5) C41 C43 C42 30.52(3)

DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI

RÉZ(II) KOMPLEXEK, MINT FUNKCIONÁLIS ÉS SZERKEZETI ENZIMMODELLEK FOSZFORSAV ÉSZTEREK HIDROLÍZISÉBEN

VALAMINT PIROKATECHIN OXIDÁCIÓJÁBAN

Selmeczi Katalin

Témavezetők Dr. Speier Gábor Dr. Marius Réglier

Veszprémi Egyetem, Szerves Kémia Tanszék

Université d’Aix-Marseille III, Laboratoire de Bioinorganique Structurale

2003

I. ELŐZMÉNYEK, CÉLKITŰZÉSEK, BEVEZETÉS

A szervezetben folyó kémiai átalakulások számos lépésből összetevődő reakcióutak formájában valósulnak meg, általában minden egyes lépést más és más enzim katalizál. A metalloenzimek aktív centrumában egy vagy több fémion található melyek nélkülözhetetlenek az enzim működéséhez. Az utóbbi két évtizedben jelentős fejlődésnek indult az ún. bioutánzó kémia mely az enzimek mechanizmusának, az aktív centrum lényeges szerkezeti paramétereinek meghatározását vette célba. Ez a biológia és kémia határán működő tudományág kis molekulatömegű vegyületek segítségével az enzimek szerkezeti, spektroszkópiai tulajdonságait (szerkezeti modellek) valamint az aktív helyen, a fémion koordinációs övezetében lejátszódó folyamatokat (funkcionális modellek) próbálja felderíteni. Modellreakciók vizsgálata lehetővé teszi új katalizátorok kifejlesztését, lehetőséget nyújthat új szerves kémiai reakciók felismerésére és kidolgozására is.

A dolgozatban bemutatásra kerülő kutatómunka céljául metallofoszfoészterázok illetve pirokatechin oxidáz enzim hatásmechanizmusának, szerkezet és reakciókészség közötti összefüggés vizsgálatát tűztük ki egyszerű modellrendszereken keresztül.

In document Réz(II) komplexek, mint funkcionális és szerkezeti enzimmodellek foszforsav észterek hidrolízisében valamint pirokatechin oxidációjában (Pldal 106-0)