Az ErbB fehérjék biológiai jelentősége: transzmembrán jelátviteli folyamatok

1.2. Az ErbB fehérjék biológiai jelentősége: transzmembrán jelátviteli folyamatok  Az  ErbB  fehérjék által generált  transzmembrán  szignál forrása, ill.  alapegysége a  receptorok által létrehozott homo‐ vagy heterodimer. A négy ErbB fehérje közül csak az  ErbB1 és ErbB4 tekinthető teljesen átlagos receptor tirozin kináznak, amely mind ligandkötő,  mind aktív kináz doménnel rendelkezik.  

a. Az  ErbB2 struktúrájából  következően képtelen ligandumot  kötni  (7), és  mivel  konstitutívan  exponált  dimerizációs  karral  rendelkezik,  a  többi  ErbB  receptor  koreceptoraként  viselkedik.  Ezzel  kapcsolatban  fontos  megjegyezni,  hogy  egy  kisebbségi vélemény szerint az ErbB2 öngátolt konformációban van (16), amelyből  csak  valamilyen  aktivációs  hatás  billentheti  ki.  Ilyen  lehet  pl.  a  MUC4  transzmembrán mucin EGF‐szerű doménjével való kölcsönhatás, amely ebből a  szempontból membránhoz kötött ligandumnak tekinthető (44). 

b. Az ErbB3 tirozin kináz doménje viszont inaktív (4, 25) vagy csak nagyon alacsony  aktivitást mutat (45). A fentiek értelmében sem az ErbB2, sem az ErbB3 nem képes  egymagában transzmembrán jelátvitelre, egymással heterodimerizálva viszont a 

legaktívabb jelátviteli komplexet alkotják (46). Szemléletes hasonlattal élve a süket  és a vak funkcióképes párt alkot (15). 

A dimerek összetételét egyrészt az aktiváló növekedési faktor, másrészt az adott sejt  által kifejezett ErbB receptorok típusa és expressziós szintje határozza meg. Bár a négy  receptorból elvileg létrehozható tízféle dimer mindegyikét kimutatták már, az ErbB1, ErbB4  homodimerek  és  az  ErbB2‐t  magába  foglaló  heterodimerek  a  legjelentősebbek.  A  foszfotirozint kötő másodlagos jelátvivő molekulák szelektíven  kötődnek az  egyes ErbB  fehérjék C‐terminális doménjében keletkező foszforilált tirozin aminosavakhoz. Ez biztosítja  azt, hogy az ErbB1 elsősorban a foszfolipáz‐C, Cbl és MAPK útvonalak aktiválására képes, az  ErbB2 több Shc kötőhelye miatt kimondottan erősen aktiválja a MAPK útvonalat, az ErbB3  elsősorban a foszfatidilinozitol 3‐kináz (PI3K) serkentésében jár élen, míg az ErbB4 mind a  MAPK, mind a PI3K útvonalakat bekapcsolja (47). 

 Az  ErbB2  részvétele  a  heterodimerekben  több  szempontból  javítja  a  jelátvitel  hatékonyságát. Egyrészt a fent ismertetettek miatt  az ErbB2 kiváló aktivátora a MAPK  útvonalnak. Másrészt az ErbB2‐t tartalmazó heterodimerek aktivációt követő endocitózisa  gátolt (48) vagy az internalizációt követően lizoszómális degradáció helyett recirkulálnak a  plazmamembránba (49, 50). Másrészt az ErbB2 emeli a vele asszociáló EGF vagy neuregulin  receptorok (ErbB1,  ‐3,  ‐4) növekedési faktor iránti affinitását (51). Amennyiben figyelembe  vesszük az ErbB3 kiváló PI3K aktiváló képességét, megérthetjük az ErbB2‐3 heterodimer  kimagasló onkogén potenciálját (46). 

Mivel az ErbB2 ilyen fontos szerepet tölt be az egész ErbB szignalizációs hálózatban, az  összes ErbB fehérje által mediált jelátviteli folyamatok központjának tekinthető. Rendszer  biológiai  szempontból  a  folyamat  egy  rendkívül  komplex  szabályozási  hálózatot  alkot,  melynek  fontos  tulajdonsága  a  robosztusság.  Ugyanakkor  a  rendszer  kulcsfontosságú  szabályozó elemeinek gátlásával az egész hálózat működése felborítható, ami a daganatok  kezelésében hasznosítató (20). 

A fentiekben ismertetett, konvencionálisnak nevezhető jelátviteli folyamatok mellett  az ErbB fehérjék egyéb, nem „ortodox” folyamatokban is részt vesznek. Így pl. meggyőző  bizonyítékok szólnak amellett, hogy az ErbB3 és az ErbB4 a sejtmagban is előfordul (52‐54). 

Az ErbB4 presenilin függő intramembrán proteolízist szenved, pontosabban annak kizárólag  a Jm‐a izoformája, majd a sejtmagban többek között a STAT5A nukleáris chaperonjaként  viselkedik  (54‐56).  Ezenkívül  az  ErbB  fehérjék  nemcsak  a  hozzájuk  kötődő  növekedési 

faktorok által kiváltott szignálokat integrálják, hanem több más jelátviteli folyamatban is  részt vesznek (57). Így pl. a szolubilis tirozin kinázok közül a Src és a Jak képesek az ErbB  fehérjéket foszforilálni, így azok a receptorok (pl. növekedési hormon receptor, prolaktin  receptor),  amelyek  ezeken  az  intracelluláris  kinázokon  keresztül  hatnak,  képesek  transzaktiválni az ErbB rendszert (58). A G fehérjéhez kapcsolt receptorok ADAM proteázok  aktiválásával  a  membránhoz  kötött  EGF‐szerű  növekedési  faktorokból  felszabadítják  a  szolubilis  peptidet,  amely  közvetlenül  képes  az  ErbB1  aktiválására  (59‐61).  A  CD44  többféleképpen vesz részt az ErbB szignalizációban. Egyrészt liganduma, a hialuronsav, által  aktiválva serkenti az ErbB2 tirozin foszforilációját (62, 63), másrészt a HB‐EGF prekurzor és az  azt processzáló MMP‐7 proteáz megkötésével egy olyan komplexet hoz létre, amely az ErbB4  (és az  ErbB1) aktiválásához  vezet  (64).  A CD44  hialuronsav  által történő  aktivációja a  jelátviteli folyamatok serkentése mellett (65) kiváltja a CD44 intramembrán proteolízisét is. 

Az így felszabaduló CD44 intracelluláris domén növeli a sejtek motilitását és így a daganatok  metasztázis képzésében is szerepet játszhat (66, 67). A fenti folyamatokban tehát a CD44 és  az ErbB receptorok szoros együttműködésben vesznek részt. Mivel ebben a vonatkozásban  saját  eredményeink  is  jelentősek,  erre  az  „Eredmények  és  megbeszélés”  fejezetben  visszatérek (68). 

Az  ErbB  receptorok  aktivációja  a  már  említett  pozitív  regulátorok  mellett  gátló  hatásoknak is ki van téve. Ezek egyike a receptorok endocitózisa, melyet legrészletesebben  az ErbB1 esetében tanulmányoztak (69). Valószínű, hogy ebben a receptor Cbl mediálta  mono‐ubikvitinációja játszik szerepet, amely végül lizoszómális degradációhoz vezet (70, 71). 

Azonban részletesebb vizsgálatok feltárták, hogy alacsony dózisú EGF stimuláció esetén a  receptor mediált endocitózis klatrin függően következik be, míg magas dózisú növekedési  faktor  jelenlétében inkább a  kaveolin függű útvonal segítségével kerül  endocitózisra  a  receptor (72). A receptor aktivációja is többszintű negatív reguláció alatt van. Egyrészt  gátolható a receptor dimerizáció herstatin által, amely az ErbB2 szolubilis extracelluláris  doménje, mely az ErbB2 alternatív splicing‐ja révén jön létre. A RALT nevű fehérje a kináz  doménnel képes kölcsönhatni és specifikusan gátolni azt. Két másik faktor, a decorin és az  LRIG‐1, az ErbB receptorok extracelluláris doménjével kölcsönhatva csökkenti a receptor  expressziós szintjét (73). A Hsp90 pedig az ErbB2 heterodimerizációjának gátlásával éri el a  szignalizáció gátlását (74). A negatív regulációs folyamatok nemcsak fiziológiás szempontból 

jelentősek,  hanem  daganatokban  sok  esetben  hiányoznak,  ami  a  transzformált  sejtek  fokozott proliferációs és migrációs képességéhez vezet (75).