6. ÚJ TÉRKÉPÉRTELMEZÉSI MÓDSZEREK
6.2 N ITROGLICERINNEL ÉRZÉKENYÍTETT TPT IDŐBELI VÁLTOZÁSAINAK VIZSGÁLATA
A fizikai terheléses vizsgálat sok esetben nem kivitelezhető (kontraindikált, vagy a betegre nézve kockázatot hordozhat stb.), illetve jelfeldolgozási szempontból felveti az izom aktiváció okozta elektromos zaj kiküszöbölésének kérdését. Azért, hogy a szív bioelektromos tulajdonságainak egyfajta terhelésre, behatásra – mint impulzusra - bekövetkezett válaszát tanulmányozni lehessen, kontrollált kísérleti körülmények mellett, noninvazív módszerrel nitroglicerin alapú gyógyszerrel (Nitromint, EGIS) végeztünk méréseket. A mérések célja az volt hogy a szervezetbe bejuttatott gyógyszerrel kiváltott hatás depolarizációs és repolarizációs szakaszon bekövetkezett változások időbeli folyamatait kvalitatív és kvantitatív módon jellemezhessem. Ehhez klinikai körülmények között szükséges volt
ugyanazon páciens ismételt vizsgálata, monitorozása és egyénre szabott állapotdetektálása. Ezért a 3.4.
fejezetben jellemzett CVRTI egészséges populáció variabilitását meghaladóan, az egyéni variabilitás nagyságának és jellegének feltárása is célom volt.
A méréseket egészséges, ischemiás, magas-vérnyomásos és miokardiális infarktuson korábban átesett pácienseken végeztük, az MTA MFA-ban kialakított (a bevezetőben részletezett) mérőrendszerrel. A mérés protokollját tekintve két részre osztható, egy nyugalmi méréssorozat: 1 és 5 perces felvételekkel (2048 és 1024 Hz mintavételi frekvencia mellett), majd ezután a nyugalmi ellenőrző felvételt követően Nitromint alkalmazásától (2 egységnyi ~0,8mg sprayt használtunk nyelv alá fújva) számított 3 percenként rögzítettünk 1 perces felvételeket 15 percig 2048 Hz-en (ez páciensenként és mérésenként 10 felvételt jelent). Két esetben kivételesen hosszú- a gyógyszer beadásától számított 2 órán át tartó vizsgálatot végeztünk 1,5 percenként 1 perces 2048 Hz-en mintavételezett adatokat rögzítettünk.
Ezekre a vizsgálatokra azért volt szükség, hogy megfigyelhető legyen az értágító gyógyszer hatásának elmúlása és a normál értékek helyreállása, valamint a változás időbeli lefutásának részletei, a paraméterek korreláltsága is. Ezen túlmenően – részben reprodukálhatósági, részben egészségügyi okokból – 4 személy ismételt mérésen esett át. A felvételekkel gyógyszer hatásának részletes tér- és időtartománybeli elemzését végeztem el a testfelszínen mérhető potenciál-eloszlási válasz és lényeg-kiemelt paraméterek segítségével melyek: a QRS és QRST integrál változásának amplitúdó és térbeli különbségei, az integrálok korrelációja, valamint szórásegységekben (CVRTI és saját szórás) kifejezett változásai, a szívfrekvencia, QT hossz, alfa szög. Kiemelt fontosságot tulajdonítottam továbbá az NDI paraméterek változásainak, hiszen korábban munkatársaim bizonyították, hogy a nondipolaritási index egészséges egyedeknél viszonylag állandó, de olyan esetekben, ahol bizonyítottan aritmia hajlamról volt szó a szívciklusonkénti variabilitása jelentősen megnő [170]. Az NDI paramétereket csonkított az első 12 sajátértékig megadott KL sorfejtésből származtattam QRS és QRST integrál esetére (NDIQRS, NDIQRST). Az eredményeket korrelációs együtthatókkal, szórással (DI eltérés abszolút eltérései) és az eltérések százalékos és abszolút mértékében fejeztem ki.
Az ismételt mérések adatainak és a páciensenkénti 5 db nyugalmi állapotú egy mérési vizsgálat alatt történt felvételeinek kiértékelése során megállapítottam, hogy a szív depolarizációja és repolarizációja nem jellemezhető egyetlen ciklus depolarizációjával vagy repolarizációjával, sőt sok esetben nem megfelelő az elterjedten használt átlagos ciklusokból levont következtetés sem, mivel a nyugalmi értékek vizsgálatában jelentős variabilitást tapasztalható. A QRS és QRST integrálok (QRSint, QTint) szélsőértékeinek változása szignifikánsnak tekinthető. A változás mértéke egyénenként – és mérésenként - eltérő, jellemzően nem lineáris. Ez a változás egyértelműen a megváltozott testhelyzet hatására megjelenő –biológiai- szabályozás jelenlétére utal. Abszolút értékben QTint változása nagyobb (egyéntől függően jellemzően 2-5x) mint a QRSint változása, értéke extrém esetben meghaladhatja az 50000 μVs-ot, de egészségeseknél jellemzően 10000 μVs alatti változások detektálhatók QRST integrál és 3000 μVs QRS integrál esetében.
30. ábra Egészséges páciens NDI, szívfrekvencia és alfa (fent), valamint szívfrekvencia és QT intervallumának (lent) időfüggvénye a 0. időpillanat után közvetlenül beadott nitroglicerin hatására kiváltott válaszfüggvénye (az adatok 1,5 percenként történt 1 perces felvételek átlagolásából származtatott paraméterek). A páciens a 26-38. perc között aludt.
Ismételt mérések esetén szembetűnőbb változás továbbá az NDI paraméterek alapértékének szignifikáns vándorlása volt, mely lehetséges, hogy a szervezet – más tulajdonságokkal is leírt (pl.
vérnyomás)- napszaki ingadozásának is betudható, nem csak a páciens állapotváltozásának, mivel ismételt mérésekre 1 kivétellel nem a megváltozott fiziológiai állapot miatt került sor. Ezt a páciens ismételt vizsgálata – monitorozása- szempontjából fontos tudni, hiszen azt jelzi, hogy egyetlen ciklus kiválasztása – még ha átlagolt is nem feltétlenül jellemzi a páciens általános állapotát. A variabilitás ezen túlmenően természetesen jellemezhető volt a gradiensek változásával is, de legtöbbször nem érintette a szívfrekvencia a QRS, QT hossz és a CVRTI normál populáció csoport szórásához viszonyított DIM eltérések lokalizációját és nagyságát sem. Éppen ezért a fizikális terheléses vagy
gyógyszeres impulzushatás vizsgálat eredményeit javasolt egyénre szabottan és a terhelést közvetlenül megelőző nyugalmi állapothoz viszonyítani.
Következésképpen a Nitromint spray hatását, a beadást közvetlenül megelőző nyugalmi állapot értékeihez (átlagolt ciklus integrál térképei és azok szórása) viszonyítva adtam meg. További lehetséges vizsgálati módszert jelent, ha a nyugalmi állapotban mért több adatot is összevetjük, hiszen az aritmia hajlam esetén a nyugalmi átlag nagy szórása jelentősen befolyásolhatja a terheléses vizsgálat, a beavatkozás utáni állapot eredményének megítélését.
A 30. ábran és a 31. ábran bemutatott esettanulmány jól jelzi az egészséges nő Nitromint spray válaszfüggvényét időben és térben. A minták a Nitromint adagolását követően 1,5 percenként számított 1 perces átlagokat mutatják, a gyógyszer adagolást megelőző 1 perces felvétel alapján számolt átlag és szórástérképek alapján. Mind a térbeli, mind pedig az időbeli impulzus-válaszok mutatják, hogy szignifikáns változás van a depolarizáció és a repolarizáció folyamatában. A 30. ábra mutatja, hogy a spray hatására mindkét integráltérkép esetében nőtt a nondipolaritási tényező értéke, azok korrelációja pozitív és szignifikáns. A spray kezdeti hatásának elmúlásával egy ellentétes irányú folyamat (kompenzáció) indul el, majd az NDI-k lassan visszatérnek a kiindulási állapot irányába. Az NDI időfüggvények lefutása hasonló volt, de a változás mértéke a QRST esetében végig meghaladta a QRS-nél tapasztalt mértéket. Az NDI értékével együtt változott az integráltérképek vektorai által bezárt α szög és a szívfrekvencia tranziense is. Az impulzusszerű hatásra bekövetkezett időfüggvények mindegyikére jellemző, hogy egymással szignifikánsan korreláltak az egészséges páciens 2 órás vizsgálata esetében, de a stressz kiváltotta ischemiás tünetekkel rendelkező kontrollszemély 2 órás mérési eredményei esetén, bár a QRS és QRST hossza egymással szignifikánsan korrelált (0,38?), általánosságban az értékek jellemzően kisebbek voltak vagy ellentétes előjelűek, a korreláció pedig sok helyen nem volt szignifikáns (ld. 13. Táblázat)
13. Táblázat Egészséges (felül) és stressz kiváltotta ischemiás páciens (alul) paraméterei korrelációi a 2 órás tranziens alatt történ átlagolt méréseknél. (dőlt betűvel szedett értékek szignifikánsak)
QRS hossz ALFA QRST hossz NDI (QRS) HR NDI (QRST)
QRS hossz 1 -0,47 0,54 -0,53 -0,48 -0,4
ALFA -0,47 1 -0,63 0,76 0,49 0,8
QRST hossz 0,54 -0,63 1 -0,73 -0,91 -0,59
NDI (QRS) -0,53 0,76 -0,73 1 0,7 0,83
HR -0,48 0,49 -0,91 0,7 1 0,43
NDI (QRST) -0,4 0,8 -0,59 0,83 0,43 1
QRS hossz ALFA QRST hossz NDI (QRS) HR NDI (QRST)
QRS hossz 1 0,07 0,38 0,14 -0,03 0,09
ALFA 0,07 1 -0,35 0,43 0,52 -0,49
QRST hossz 0,38 -0,35 1 -0,14 -0,48 0,69
NDI (QRS) 0,14 0,43 -0,14 1 0,76 -0,46
HR -0,03 0,52 -0,48 0,76 1 -0,68
NDI (QRST) 0,09 -0,49 0,69 -0,46 -0,68 1
Érdekesség, hogy az egészséges személy a mérési eljárás folyamán elaludt. Az alvási időszakban készült QRS és QRST integráltérképek, valamint a származtatott paraméterek azt mutatják, hogy ez alatt az NDI értékek és az α szög a szívfrekvenciával együtt csökkent. A gyógyszer hatásának elmúltával (kb. 1 óra), a QRST NDI-ben ill. az alfa értékében egy lassú vándorlás volt megfigyelhető mind az egészséges mind a kontrollszemély esetében.
31. ábra Nitromint gyógyszer impulzusválaszának időbeli lefutása önreferenciás vizsgálat esetén egészséges páciensnél. Az oszlopokban balról jobbra rendre: Δ , Δ , és . Soronként: az adatok 1,5 percenként 1 perces felvételek átlagából számított domináns ciklusra vonatkoznak, a legfelső ábra a Nitromint spray befújását követő 1,5 percet követő 1 perc. Δ = (aktuális) - (nyugalmi), Δ hasonlóan adódik. Különbségtérképeknél a szintlépés 1000 μVs, DIM esetében +/- 2SD (saját). Megjegyzendő hogy bár a különbség térképeknél és a DIM térképeknél a pattern eltérő, de pl. a 4, 5 percben (3. sor) és a 9. percben (6.
sor) mért NDI értéke (QRS és QRST) páronként megegyezik.
QRSint QTint DIMQRS DIMQT
QRSint QRSint QRSint QTint
A 31. ábran látható változásokról megállapítható, hogy a nitromint okozta hatás először egy negatív irányú változást indukál: vagyis a ventrikuláris gradiens értéke szignifikánsan csökkent, ez követhető a DIM – saját szórással számolt- paraméterének változásaiban is. A negatív prekordiális területek kiterjedése és mértéke idővel csökken, majd a kiindulási érték felé konvergál, de oda a megfigyelési idő alatt nem tért vissza. A maximális negatív irányú változás 1,5-3 perc között volt észlelhető. Az, hogy az eltérés 2 óra elteltével is – hasonló nagyságban fennáll 2 feltételezést enged meg: egyrészt az álló helyzetből fekvő helyzetbe áthelyezett páciensnél az ezt szabályozó folyamat nem fejeződött be a két állapot között az 5. nyugalmi mérés idejére, másrészt pedig az emberi szervezet napszaki ingadozásának hatása nem csak a vérnyomásban és szívfrekvenciában, hanem egyéb itt vizsgált paraméterekben is érzékelhető [171].
A napi változékonyságot az NDI spektrális analízise is alátámasztotta, a gyors változást egy nagyon alacsony (2Hz körüli) változás kísérte. Az adatgyűjtés nagyobb mennyisége 15 perces időkorláttal történt, ezekben az esetekben a 30. ábran látható – legnagyobb differenciájú- változás hatása detektálható. Eredményeink azt mutatják, hogy a szívfrekvencia minden esetben – a várakozásoknak megfelelően – korrelál (negatív előjelű) a QT intervallum hosszával, továbbá az ARI paraméter átlagos hosszával is. Elmondható, hogy –mivel a napszaki ingadozás ilyen kis időszakon belül nem jelentős – 15 percen belül szinte kizárás nélkül csak a Nitromint spray elsődleges impulzusválasza detektálható.
A minta populáció 15 perces felvételeinek elemzésekor azt kaptam, hogy a gyógyszeres behatás egészségeseknél 3-6 percen belül, ischemiás, vagy magas-vérnyomásos esetben 3-12 perc alatt fejti ki a maximális hatását a TPT-n mérhető jelekre. Ez a nondipolaritási együtthatók, az α szög, az ARI értékek jelentős, mérhető változásával jár együtt. A α érték változásában – átlagolt ciklusok képzésével közel sem tapasztalható akkora variabilitás, mint az egyedi ciklusok elemzésekor. Egy-két extrém esettől eltekintve (ahol az α változása a 3. és 6. perc esetében 30 fok felettinek adódott és utalhat a megnövekedett aritmia veszélyre) a változás 10 fokon belüli. Egészséges esetekben QRS, QRST vagy STT szakaszok hosszának max absz változása 10,62% és addig ezek az értékek ischemiás esetben esetenként meghaladják a 25-30%-ot is.
Egészséges esetben a NDIQRS maximális abszolút változás a nyugalmi értéktől 19,1%, NDIQRST pedig 41,81%-nak adódott. Jelentős az egészségesek és ischemiás esetek átlapolódása, de utóbbiaknál a maximális abszolút eltérés mértéke NDIQRS esetében a 78,61%-ot, NDIQRST esetén pedig az 530,53%-ot elérheti. Nitromint impulzus esetén a CVRTI normál populáció szórásához viszonyítottan DIM értékek egészségesek és ishemiások esetében a negatív irányú eltérésben nem, de a pozitív DIM eltérésben szignifikánsan különböznek. Ezek az értékek és lokalizációk jellemzik a gyógyszer kiváltotta jobb vérellátásból adódó potenciál-változásokat Egészséges esetben QRS és QRST CVRTI szórással számított DIM paramétereinek változása 32,98 és 38,72%-nak adódott (maximum), míg ischemiásnál a változás lényegesen nagyobb (több százszoros) is lehet. A páciens saját nyugalmi értékéből számított szórásadatok esetén az érzékenység lényegesen nagyobb, így a DIM értékek
változásai is. A saját szórással számított DIM térképek esetében a CVRTI szórásával számított értékekhez viszonyítottan, mind a negatív mind a pozitív irányú eltérések jelentősek. Megjegyzendő, hogy abban az esetben amikor az ischemia magasvérnyomással párosult, az eltérések mértéke csökkent, ezen csoport és a normálok átlapolódása igen jelentős, szeparálásuk nehézségekbe ütközik.
32. ábra A nyugalmi (baseline - BL(1)-BL(5)) és a Nitrominttal kiváltott impulzusszerű hatás egészséges (fent) és ischaemiás páciens esetén (lent) a CVRTI (bal) és a BL(5) 1 perces nyugalmi felvételének szórásához viszonyítva
(jobbra).
A DIM térképek esetében a CVRTI adatbázisával számított értékek változása egészségeseknél 1 nagyságrenddel (10-15x változás), ischemiás esetben ~1-3 nagyságrenddel (30-500x) kisebbek, mint a páciens saját szórásával számított DIM térképek esetén (ld. 32. ábra). Míg a CVRTI adatbázisával számított szignifikáns eltérések a patológiás állapot lokalizációját definiálják, addig a saját szórással számított eltérések helye egybeesik a különbségtérképek szélsőértékeivel, az amplitúdója és a kiterjedése a patológiás állapot súlyosságának megítélésében lehet számottevő. Erre jó példa a 33.
ábra, ahol látható, hogy a kétféle DIM (CVRTI, SAJÁT) kivetülési helyei és szórásértékei eltérnek:
miközben a populációs szintű DIM szélsőértékek abszolút értékben csökkennek, a személyre szabott
(önreferenciás) DIM eltérések nőnek a gyógyszer hatása idején. Ez utóbbi azt jellemzi, ahogy a rosszul ellátott terület jobban ellátottá válik, ezáltal, megváltoznak a régió lokális bioelektromos tulajdonságai.
A páciensnél lezajlott korábbi infarktus hatására a változások a QRS integrálon és kapcsolódó paraméterein jelentősebbek, QRST integrálra vonatkoztatva a normál populáció értékeinek megfelelők.
Általánosságban elmondható, hogy a patológiás elváltozást jelző komprimált paramétere változása a jelentősebb: infarktus után a QRS-ből származtatott, NDIQRS, DIMQRS, ischemia esetén pedig a QT-ből származtatott NDIQT, DIMQT. Azonos NDI értékek mellett –bár az integráltérképeken lényeges eltérés nem tapasztalható, jelentős a saját szórással számított DIM térképszintű változása, mely a repolarizációval összefüggő tulajdonságok változékonyságára utal.
33. ábra Korábbi miokardiális infarktuson átesett páciens , Δ , és
térképeinek Nitromint hatására bekövetkezett változása (felülről soronként 3, 6, 9, 12, 15 perc esetére) A szintvonalak közötti lépésköz integráltérkép esetében: 10000μVs, különbségtérképnél 500 μVs, DIM
QRSint QRSint DIMQRS,CVRTI DIMQRS,SAJÁT
CVRTI esetében 0,5 SD (szórás), DIM (Saját) esetében pedig 2 SDs (sajátszórás).
Más vizsgálatokban koronária megbetegedésen (CAD) és az azt követő revaszkularizáción átesett pácienseken – ugyan kis esetszámon – de megmutattuk, hogy a Nitrominntel érzékenyített vizsgálatok során a kis lokális repolarizációs változások is mérhetők, és azok inverz számítás esetén a dipólus vektorral is kimutathatók. A 4 egészségesés 7 angina pectorisban szenvedő páciens esetén a szívritmus és a származtatott DIMQT paraméterek a várt módon viselkedtek. A szívritmus mindkét csoport
esetében 3-6 perc körül megnőtt, majd lassan visszatért a normál állapotba. A DIMQT egészséges esetben a 2-szeres relatív szóráson belül, patológiás esetben általában 3-szoros relatív szóráson kívül esett. Azok a páciensek akik béta-blokkolót szedtek a vártnál kisebb mértékben tértek el a normál kontrolloktól.
Minden mérés esetén a különbség-térképek QRST integráljához (nyugalmi és 6 perces mérés) inverz módszerrel számított dipólus vektorokat rendeltünk (ld. 34. ábra). A Szlovák Akadémia által fejlesztett inhomogén torzó és kamramodell segítségével számított adatok is azt támasztották alá, hogy lokális elektromos változások történnek, azok dipólus vektorral kimutathatók. Angina pectorisban szenvedő betegek esetén jellemzően a dipólusvektor iránya eltér anormáltól, és nagysága jelentősen csökken.
Tehát a kis mértékű lokális repolarizációs változások modellezési eszközökkel is követhetők. [252]
34. ábra A legjobb – a TPT-ből inverz számítással meghatározott - dipoláris közelítés. H4: egészséges, P1, P2, P4:
angina pectorisban szenvedő betegek. (frontális és felülnézeti kép)
A Nitrominttal kiváltott impulzusszerű válaszok vizsgálatában összesen eddig elért esetszáma ezen protokoll szerint közel 60 fő, ami nem elegendő nagy és klinikailag homogén patológiás csoportok szignifikáns változásának detektálására, de jelzik az önreferenciás tranziens kiértékelési módszerek lehetőségeit. A paraméterek alkalmassá tehetők a TPT-ből kinyerhető diagnosztikai információ tömör, de a források depolarizációs és repolarizációs karakterisztikájának lokális változását jól jellemző mutatóiként való alkalmazására, beavatkozás indikációjára. A lokalizáció pontosításában nagy szerepet játszhat a numerikus kardiológiai modellezés inverz és forward számítása is.