A KORONÁRIA - RENDSZER SZŰKÜLETEINEK DETEKTÁLÁSA

5. A TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉPEK SZEPARÁLÁSA STATISZTIKAI MÓDSZEREKKEL

A testfelszíni potenciáltérképek statisztikai jellegű vizsgálata nagyszámú homogén és validált patológiás csoportok megléte mellett végezhető el. A rendelkezésemre álló - nagy számú validált - adatbázisok összevonása a többek között Sándor és mtsi. által tárgyalt konverziós hibaértékek miatt nem ajánlott [143]. Éppen ezért minden vizsgálatot azonos méréstechnikai háttérrel, elvezetés-rendszerrel mért és validálási technikával jellemzett adatok csoportjára végeztem el. A fejezetben részletezett eredményekhez kapcsolódó új tudományos megállapításokat a 2. tézis-csoport tartalmazza.

5.1 A koronária-rendszer szűkületeinek detektálása

A Q típusú szívizominfarktusok diagnosztikájában mindig is fő szerep jutott az elektrokardiológiai vizsgálatoknak, de mivel az esetek legnagyobb részében a hagyományos 12 elvezetéses EKG-val is lokalizálható volt a folyamat, a testfelületi potenciál térképezést inkább a még pontosabb lokalizálásra alkalmazzuk. Ezzel szemben a nem Q típusú infarktusok (NQMI) diagnózisában sokkal nagyobb a TPT mérések szerepe - mivel az idült esetek (az akut fázis lezajlása után) már általában nem mutatnak EKG eltérést [144-147, 198]. Az akut fázis után csak más diagnosztikai módszerek (pl. echokardiográfia, thallium szcintigráfiával, ventrikulográfia, illetve a TPT) vezetnek helyes diagnózishoz [151, 199, 200]. A nem Q típusú infarktus az instabil koronária megbetegedés, s az ischemiás szívbetegség palettáján a stabil angina és a Q típusú infarktus között helyezik el. A NQMI patológiai alapját koszorúér lézió(k), többnyire többér-betegség képzik, diagnosztizálása annál is inkább fontos, mivel gyakran mellkasi fájdalommal, ritmuszavarokkal, újabb szívizominfarktus kialakulásával, hirtelen szívhalállal járnak [148]. A normál EKG-t mutató, de koronária megbetegedéses esetek fontos területe a TPT kutatásoknak, hiszen ezekben az esetekben az EKG-n nem érzékelhető elváltozás a jobb térbeli feloszlás miatt a TPT-n detektálhatóvá válik [190, 197]. A koszorúerek szűkülete okozta fiziológiai változás – lokális oxigénhiány, szívizomlézió- a vezetési tulajdonság megváltozásával együtt jár és a test felszínén mérhető potenciál-kieséseket okoz. Enyhe mértékű koszorúér-szűkület esetében az érintett szívizomterület nem olyan nagy méretű, hogy annak lokális elektromos potenciál vátozásai a kevésbe érzékeny EKG módszerrel kimutathatók lennének. Ilyen esetben Q típusú infarktus pedig azért nem alakul ki, mert az érintett szívizom terület más forrásból (kollaterálisok) részben megkapja a szükséges vérmennyiséget. Idült NQMI esetben tehát a koronarográfia és a TPT variabilitása tovább bővül az időközben esetlegesen kialakuló komplex kollaterális hálózat miatt. Ráadásul többszörös koszorúér- szűkület is fennállhat.

A koszorúerek szűkülete különböző mértékű lehet: a teljes okklúziótól (elzáródástól) a nem-szignifikáns koszorúér szűkületig sokféle fokozat állhat fenn, melyek a szívizom lézióját vagy nekrózisát okozzák. A léziók detektálására Osugi a kezdeti minimumok, Ambroggi pedig a különbség (departure) izopotenciál térképek értékelését javasolta [149, 151], de így is legfeljebb az anterior és inferior lokalizációt tudták elkülöníteni, alacsony szenzitivitással.

Vizsgálatomban a koszorúerek szűkületének kombinációi és a testfelszíni potenciálok közötti összefüggést két irányból közelítettem, a klinikai értelemben vett forward és inverz problémát oldottam meg egy adatbázis felhasználásával. Vagyis a szűkületekből meghatározható-e a potenciál-kiesés térbeli és időbeli elhelyezkedése a test felszínén, illetve a TPT ismeretében prediktálható-e mely erek szűkülete áll a potenciál-változások hátterében.

Az egyes szívrégiók aktivációjának testfelületi vetülési helyét jellemzően Q típusú infarktusra vonatkozó tanulmányok alapján kezdték meg [202-204], majd az egyes szívrégiók potenciál veszteségére utaló eltérései az izopotenciál térképek karakterisztikus eltéréseivel jellemezték és sorolták be a Selvester definiálta a 4 hosszanti és 3 haránt metszet kombinációjából létrejövő 12 balkamrai epikardiális régió egyikébe [152, 153].

A potenciál-változások analíziséhez én a Medvegy és mtsi. által kidolgozott testfelszíni potenciál térképezés kiértékelő módszert használtam [48]Ez alkalmas a normáltól való eltérések jellemzésére, a hagyományos EKG-val kóros mértékű depolarizációs eltérést még nem okozó, kis mértékű potenciál veszteségek kimutatására nem Q típusú szívizominfarktusban és instabil anginában [154]. A Medvegy féle módszer lényege, hogy definiált normál populáció mérési adataitól eltérő karakterisztikus sajátosságokat detektálnak a TPT QRS szakasza első 40-50 msec-nak pillanattérképein. Az QRS ezen időtartományában meghatározott intervallumokban (0-14 msec, 10-22 msec, 20-26, 24-40 msec) és helyeken (anterior, posterior stb.) az egészséges populáció jeleihez viszonyított csökkent potenciálú területet keresnek és azt az abszolút negatív érték időpillanatával, helyével és annak változásaival, esetenként az amplitúdó eltérés értékével jellemzik és sorolják be (ld. melléklet).

Jelen kísérlet újdonsága, hogy nem az epikardiális eltéréseket, hanem - közelebb a klinikai alkalmazhatósághoz - az azokat kiváltó koronária szűkületeket célozza megfeleltetni a TPT kvalitatív és kvantitatív jeleinek. Ez a típusú feladat a rendelkezésemre álló numerikus matematikai modellekkel –mivel ott a koronáriák nem reprezentáltak- nem megoldhatók.

A kardiológiai inverz problémának megoldásához kiegészítő noninvazív kvantitatív paraméterként a Maxmin és a Timeshift (TS) bevezetése javasolt [46]. Ezeket az értékeket a TPT isopotenciálokon mért maximális és minimális potenciálértékeinek teljes szívciklusra számított idősorából származtatjuk. Maxmin a szívciklus maximum és minimum értéke hányadosának abszolút értéke, a Timeshift (TS) pedig e két szélsőérték időkülönbsége (ld.19. ábra).

19. ábra A Maxmin és a Timeshift paraméter származtatása: Az összes elvezetésből származtatott maximális (piros) és minimális (kék) potenciál értékek görbéje a QRS szakaszon. Maxmin=M1/|M2| potenciálértékekből képzett érték-független arányszám (itt Maxmin=1,24), Timeshift (TS=T2-T1) a lokális szélsőértékek időpillanatának msec-ban

kifejezett különbsége (itt TS=18 msec).

A statisztikai vizsgálathoz 287 páciens adatát használtam fel, melyek közül 228 beteg, 59pedig egészségesnek (kardiológiai kórelőzmény nélküli) tekinthető. A betegek átlagéletkora 61.6 év (szórás 9.5 év), ebből 164 férfi és 64 nő. Az 59 egészséges közül (átlagéletkor 53.3, szórása 12.2 év) 32 férfi és 27 a nő. Fő ércsoportokra bontva (LAD, CX és RC) elmondható, hogy az esetek igen jelentős százalékában egy (31,1%), vagy 2 ér(csoport) érintett (32.4%), de jelentős azok száma, akinél mindhárom fő éren tapasztalható szűkület (38 eset, 14,9%). A potenciál-kiesések számát tekintve elmondható, hogy 71 esetben (24,7%) nem volt potenciál-kiesés, 128 esetben (44,6%) 1, 68 esetben (24%) 2, a többi esetben 3 vagy több területen volt potenciál-kiesés tapasztalható. Vagyis jellemzően 1-2 ércsoport szűkületei okoznak 1-2 a potenciáltérképek sorozatán detektálható kiesést. Extrém esetben akár 7 koronária-szűkület, vagy 6 kiesés is előfordult egy páciensnél. A potenciál-kiesések vizsgálatakor a 12 lehetséges detektálási területből (ld.20. ábra) mindössze 9 területen volt kimutatható változás a TPT isopotenciál térképeinek kiértékelésekor.

20. ábra A TPT-n detektálható, és a miokardiális ellátási területeket érintő régióinak sematikus ábrázolása, egyszerűsített vetületi kép: középen az apex (csúcs), a szélen pedig a bazális területtel. Vastag vonal: a Selvester által

javasolt (1-12), szaggatott vonal: a munkacsoportunk által használt területek (R1-R12). 1: anteroseptal basal, 2:

anteroseptal middle, 3: anteroseptal apical, 4: anterosuperior basal, 5: anterosuperior middle, 6: anterosuperior apical, 7: posterolateral basal, 8: posterolateral middle, 9: posterolateral apical, 10: inferior basal, 11: inferior middle,

12: inferior apical.

A TPT adatokat a szlovák gyártmányú ProCardio berendezéssel, 63 elektródás Savard elvezetés-rendszerrel mértük [155]. A rendszer hátránya hogy csak 1 szívciklust tárol, ezért azzal a feltételezéssel éltünk, hogy a mérés során a domináns ciklust sikerült kiválasztani. Mivel a jelek nem átlagoltak, a mérési zaj (izommozgásból vagy hálózati zajból eredően) jelentősen befolyásolhatja a jel hullámalakját és csak kis mértékben a térbeli eloszlását. Az adat tárolása és feldolgozása előtt ellenőriztük az RMS hiba értékét a PQ intervallumon, és csak abban az esetben kerülhetett az eredmény feldolgozásra amennyiben annak értéke nem haladta meg az 50 μV-ot. Az eseteket nyugalmi fázisban mértük és minden esetet az EKG, TPT, labor után koronarográfiás vizsgálatnak vetettük alá (az egészségesek kivételével). Két kardiológus egymástól függetlenül határozta meg a potenciál-kiesések helyét, melyek megfeleltethetők az miokardiális potenciál-kiesések Selvester szerinti régióinak (meghatározta a TPT-n detektálható potenciálcsökkenések és az azt kiváltó forrás-hiányok helyének kapcsolatát bal kamrai elváltozások esetére), illetve annak egyfajta módosításának

(ld.20. ábra). A koronarográfiás vizsgálat eredményének értékelése ettől függetlenül az American Heart Association ajánlásai alapján történt [217], a 2. ábrán felrajzolt főerekre illetve azok proximális (felső szakasz, prox.) és disztális (középső harmad, dist.) szakaszaira lebontva. A koronária-szűkületek mértéke szerint megkülönböztettünk szignifikáns stenosist (szűkületet, az adott ér 75%-os keresztmetszeti szűkületétől, sten.) és okklúziót (elzáródást, az adott ér 95%-os keresztmetszeti szűkületétől, occl.). Az adatokat binárisan adták meg: csak az elzáródás vagy szűkület ténye lett rögzítve a mértéke nem.

A rendelkezésre álló függő és független változók száma miatt - mért mintaelemszám (287) és koronária-szűkület típus (22) - dimenziószám csökkentésre volt szükség, mivel a szükséges esetszám minimum 10, de inkább 20 szorosa kellett, hogy legyen a független változóknak [216]. Ezt a feladatot STATISTICA 5.0 program segítségével kluszter analízissel valósítottam meg, melynek keretében csoportokat képeztem a koronária-szűkületekből. A csoportképzésnél számos kísérletet végeztem 6-10 csoportszámú kimenetek esetére, valamint a csoportok egymástól vett távolságának jelző értékeit (euklideszi, négyzetes euklideszi vagy city blokk) is variáltam. A kísérletek folyamán kapott csoport-besorolásokban a legtöbbször „csoporttársat” változtató elemek a CX ér léziói voltak, ez egyértelműen az ellátott terület változékonyságának tudható be. Figyelembe kellett venni, hogy minél nagyobb mértékű a csoport-összevonás a levont következtetések csak korlátozottan lesznek helytállóak, illetve azt is, hogyan változnak a csoportokon belüli mintaelemszámok. A távolság-paraméter és csoportelemszám alapján meghatároztam egy optimális kimenetet, ami a 7. táblázat A jelű oszlopában található. Kardiológusok véleménye szerint a klaszterezési eljárás eredménye orvosilag is indokolható mert az egy csoportba tartozó koronária-erek –dominanciától függően- közel egy-egy szívizom-területet látnak el vérrel.

További – nem statisztikai – csoport-összevonási javaslatot tettek a kardiológusok is. Így a továbbiakban az általuk javasolt (B- orvosi) és a statisztikai (A-statisztikai) összevonás szerinti csoportokat is együtt vizsgáltam.(ld. 7. táblázat).

7. Táblázat A koronária léziók és a test felszíni potenciál-kiesések összefüggéseinek vizsgálatában használt statisztikai és orvosi csoport-összevonások (a rövidítések jelentései a mellékletben találhatók)

A – statisztikai B - orvosi

MAR sten., OM occl., MAR occl. LAD prox. occl., LAD prox. sten.

CX prox. occl., DIAG occl. LAD dist. occl., LAD dist. sten.

LAD prox. occl., LAD dist. occl. CX prox. Occl., CX prox. sten., CX dist. occl., CX dist. sten.

CX prox. sten., LM sten. LM occl., LM sten.

RDP occl., RC dist. occl. MAR sten., MAR occl., OM sten., OM occl., DIAG sten., DIAG occl.

LAD dist. sten., CX dist. sten. RC prox. occl., RC prox. sten., RC dist. occl., RC dist. sten., RDP occl., RDP sten.

LAD prox. sten., RDP sten., RC dist. sten.

RC prox. occl., RC prox. sten., CX dist. occl.

DIAG sten., OM sten.

A különböző szűkületek statisztikai összevonása az erek által ellátott területek szerinti eredményt hozott, ezért lényegesen eltér a két orvosi csoportbeosztástól. A forráseloszlást és az aktivációs szekvencia lokális tulajdonságait befolyásoló koronária szűkületek esetében megállapítottam, hogy korábbi feltevéseinknek megfelelően, a koronária-szűkületek önmagukban nem, csak ezen erek bizonyos csoportjai (az ugyanazon szívrégiót ellátó erek) határozzák meg a detektálható potenciál-kiesések helyét.

A kimutatott potenciál kiesések lokalizációi (9 féle) és a koronária-szűkületekből meghatározott csoportok (csoportszámok: A-9, B-6) között többváltozós bináris logisztikus regresszióval kerestem az összefüggéseket, forward és inverz irányban. Ez az angiogárfiás leletezés és a TPT diagnosztikája közötti statisztikai megfeleltetést jelenti, mindkét irányba.

Az eredményt a logisztikus regresszió együtthatóinak elemzésével (Odds ratio), a kimeneti valószínűség (tartománnyal) és a módszer diagnosztikai teljesítményével (szenzitivitás, specificitás, pozitív és negatív prediktív érték) jellemeztem.

A logisztikus regresszió alapképlete:

n

• p(y): az y esemény bekövetkezési valószínűsége (forward irányban y a TPT-n detektálható-e a potenciál-kiesés a 9 régióban, inverz irányban y pedig a szűkületek az összevont csoportokban)

• xi i. változó (forward irányban a koronária-szűkület csoportok elemein –a csoport elemein belül vagylagos- található-e szűkület, inverz irányban pedig van-e potenciál-kiesés a 9 régió valamelyikén, értéke: igen=1, nem=0)

• b_i együtthatója az x_i változónak. A logisztikus regressziós modell által meghatározott értékeket STATISTICA 5.0 programmal számoltam

• n: az együtthatók szám

OR az un. Odds Ratio-t (OR), mely definíció szerint a bekövetkező és a be nem következett esemény valószínűségének hányadosa p(y)/(1-p(y)). Értéke minél nagyobb, annál valószínűbb az adott esemény bekövetkezése, minél kisebb, annál inkább kizárható.

Az érszűkület megléte esetén detektálható potenciál-veszteségek (forward probléma)

Amiatt, hogy a koronária rendszer egyes ereinek – pontosabban az azokból képzett csoportoknak- (elsősorban a CX, RDP, MAR, OM) ellátási területe egyénenként igen nagy szórást mutat, nem találtam szignifikáns összefüggést, pl. az OM és MAR erek szűkületei és a potenciál-kiesések között, valamint bármely koronária-szűkület az anteroseptal csúcsi (apical) kivetülési terület között.

Eredményeink azt mutatják, hogy

• a bal főér felső és alsó részének együttes elzáródása (LAD prox. occl., LAD dist. occl.) jelenlétében az szív felső inferior területen (R10, inferior basal, OR≈0.001), CX ér felső szakaszának szűkülete (CX prox. Sten) esetén a középső területen (R1, midseptal OR≈0.001) nem valószínűsíthető potenciál-kiesés.

• A bal főér bármilyen elzáródása (LAD occl.) esetén a potenciál-kiesés a mellkasi középső területeken detektálható (R5, anterosuperior middle/basal OR≈600 és/vagy az anteroseptal middle és anterior paraseptal R2, R4, OR≈12);

• A bal főér felső szakaszának (LAD prox.) a fentinél kisebb szűkülete esetén a középső szeptális részen várható detektálható potenciál-változás (R1, midseptal, OR≈1000) .

• A jobb főér szűkületei esetén (RC, RDP) esetén a közéső oldalsó területeken detektálhatunk potenciál-kiesést (R11, inferoseptal middle OR≈90, vagy R12, inferoapical OR≈11);

• CX szűkület/elzáródás esetén pedig a hátsó felületen detektálhatjuk a változást (R7, posterolateral middle/basal)

• A számításokból következik az is, hogy amennyiben egyetlen szűkület sincs jelen, annak a valószínűsége, hogy nem találunk potenciál-kiesést a TPT-n 85.3%. Ez meglepő tapasztalat, de figyelmeztet arra is, hogy csak abban az esetben nyilváníthatunk valakit egészségesnek, ha egyéb leletei is ezt alátámasztják, mivel a vizuális potenciál-kiesés vizsgálat –természeténél fogva- nem elég precíz. [242- 244].

8. Táblázat Példák a validált léziók és a TPT-n vizuálisan detektálható potenciál-kiesések valószínűségeire

LAD

lézió A detektálás becsült helye A detektálás valószínűsége

anterosuperior middle 74.2% és 56.8%

Noninvazív paraméterekből az érszűkület meglétére vonatkozó megállapítások

Inverz esetben a TPT diszkriminatív kvalitatív paraméterei (régiókon tapasztalható potenciál-kiesés) mellé újabb noninvazív paramétereket: az un. TS és Maxmin paramétereket vettük fel a többváltozós logisztikus regresszió változói közé, tovább pontosítva a noninvazív adatokból nyerhető diagnosztikai információ pontosságát[253-254]. A noninvazív adatok és az OM, MAR, DIAG erek szűkületei között nem mutatható ki szignifikáns összefüggés, vagyis a potenciál-kiesésből ezen szűkületek meglétére nem, vagy csak kis biztonsággal következtetni, általában a csúcsi (apical) terület potenciál-kiesései esetén állnak fent ezek a szűkületek. Egyes esetekben nagy valószínűséggel jelezheti a módszer a szűkület meglétét: inferoszeptális kiesés esetén az RC (OR>1000), anterosuperior-middle esetén pedig a LAD ér elzáródása a legvalószínűbb (OR>32); máskorpedig annak hiányát: infero-basal kiesés esetén szinte kizárt a LAD szűkülete, anteroszeptális kiesésnél pedig az RC proximális szűkület (OR<0.001).

9. Táblázat Példák néhány gyakoribb noninvazív paraméter kombináció modellezési kimeneteire és azok valószínőségi tartományára

A potenciálkiesés helye max/min TS A lézió helye a logisztikus regresszió szerint

Antero-paraseptal + Anterosuperior-middle ≤ 0.6 ≤ -4 LAD prox 85.1% 87.4%

Az eredményeket validáltam, mégpedig úgy hogy a populáció 75%-át tanuló, 25%-át pedig validáló mintának választottam ki. A szűkületek kombinációi okozta potenciálveszteség nem mindig okoz szignifikáns a TPT egyes definiált térbeli és időbeli intervallumához egyértelműen hozzárendelhető változásokat, de ezek logisztikus regresszióval igen jól valószínűsíthetők. A diagnosztikai teljesítmény kis mértékben különbözött a két csoport-összevonás esetében. A szenzitivitás egyes érszűkületekre vonatkoztatva elérte a 88,9%-ot a specificitás pedig a 100%-ot is. A diagnosztikai teljesítmény figyelemre méltó mondható pl. a korábbi anginás pácienseknél (88% Se, 86% Sp). Az ércsoportok szintjén egyértelműen a LAD, valamint az RC/RDP szűkületek meghatározására alkalmas ez módszer (ld 9.táblázat). [249-251, 257, 258]

Összegezve megállapítható, hogy a LAD és RC-RDP erek szűkületeire/elzáródására, illetve abból szignifikánsan (p<0,04) és nagy valószínűséggel lehet következtetéseket levonni, a CX, CX marginális, LAD-diagonális erek szűkületére vonatkozó diagnosztikai teljesítmény pedig elmarad a várakozástól (p>0,1) Mindkét vizsgálatból látható, hogy vannak potenciál-kiesés helyek, szűkületek, melyek jól meghatározhatók, egymással szignifikánsan összefüggenek. Ezek akkor adhatók meg, ha az adott szűkületek egy jól definiálható epikardiális területen okoznak változást. Azokban az esetekben,

ahol a koszorúér-hálózat, vagy a kollaterálisok miatt nagy a variabilitás az ellátott területben, már lényegesen kisebb a valószínűség, vagy az eredmények nem szignifikánsak.

21. ábra Példa egy komplex kiértékelési folyamatra, mely egy CX érszűkületet valószínűsít [249]

Bár az elsődlegesen érintett artériák megállapítására tett kísérletek eddigi viszonylag eredménytelennek voltak mondhatók [156-158], jelen vizsgálat eredményeképp CAD pácienseken a kóros EKG-t nem mutató lezajlott instabil koronária szindróma hátterében álló koronária státuszra tudunk következtetni az EKG szekvenciális változásainak elemzésével. A vizsgálat eredményei azt a feltevést támasztják alá, miszerint az ischemia gyakran nem egy hirtelen bekövetkező esemény, hanem inkább a miokardium metabolizmusának lassabb módosulása, amelynek folyamatos időbeli spektruma van.

A potenciál-kiesés és a szív teljesítménye noninvazív paramétereinek kedvezőtlen változása (pl.

Maxmin), objektíven előre jelezheti az ischemiát, vagy az un. „silent” ischemiát. Ez egy új noninvazív módszer, amivel az orvosi informatikai eszközök jelen fejlettségi állapotán is kiváltható, vagy lerövidíthető a katéterezések, elektrofiziológiai vizsgálatok ideje, ezzel csökkentve a beteg, egészségügyi személyzet sugárterhelését is. A vizsgálat segítséget nyújthat a koronarográfia indikációjának felállításakor [225, 242, 244, 246]. Megkezdődtek a kísérletek a PTCA (koszorúér-tágítás) beavatkozást megelőző és azt követő állapotok térképeinek összehasonlításával is, mellyel a műtét sikeressége, a re-koronarográfia szükségessége is jelezhető [243] Ezen túlmenően nitroglicerin adása segíthet a potenciál kiesés reverzibilis (visszafordítható)

voltának, s ez által a szívizom elektromos életképességének megítélésében, ezáltal más diagnosztikai eljárások (nuclear-kardiográfia, stresz-echokardiográfia) kiváltásában [247]