A Marfan szindróma és betegségbesorolása

Az mellkasi aorta öröklött betegségeivel (heritable thoracic aortic disease, HTAD) több mint 30 gén hozható kapcsolatba (292). Az aorta disszekcióban szenvedő betegeknek 5%-a Marfan szindrómás (293). A Marfan szindróma (OMIM 154700) az FBN1 génben (OMIM 134797) bekövetkező mutációk miatt alakul ki, az érintett fehérje a fibrillin-1, az extracelluláris mátrix fontos alkotó eleme, mely strukturális integritást ad a kötőszövetnek és hozzájárul az elasztikus tulajdonságainak kialakításához is (294). A Marfan szindróma kardiovaszkuláris szövődményei az aortagyök aneurysma disszekció és a mitrális billentyű prolapszusa. A Marfan szindróma genetikai diagnosztikája nagy hatással van a betegség menedzsmentjére, mert a diagnózis megelőző sebészeti beavatkozáshoz vezet abban az esetben, ha az aortagyök átmérője eléri az 5 cm-t, vagy ha az aortagyök növekedése évente nagyobb, mint 5 mm (294). A Marfan szindrómás betegek 40-54%-ban kimutatható a mitrális billenytű prolapszusa (295), mely súlyos esetben szükségessé teheti a sebészeti beavatkozást. A nagyon gyakran már gyermekkorban kimutatható és fontos diagnosztikai kritériumként szereplő mitrális és tricuspidális billentyű prolapszus hosszú távú klinikai követést igényel (296), évente echocardiogram ajánlott. A Marfan szindróma az életminőséget nagymértékben rontja, beleértve a munkaképességet (fáradtságérzet), befolyásolja a reproduktív döntéshozatalt és az élettel való elégedettséget (krónikus fájdalom) (297). A fő mortalitási ok a kardiovaszkuláris komplikáció (298), a Marfan szindrómás betegek 80%-ánál

alakul ki aorta komplikáció (299). Szintén megfigyelhető a hosszú csontok túlzott lineáris növekedése és az ízületek lazasága (300). A Marfan szindrómás betegek magasabbak az átlag populációnál. Megfigyelhető az arachnodactilia és a scoliosis (300). Az ectopia lentis a Marfan szindrómás betegek felében fordul elő (301). A fő tüdőartéria tágulata a Marfan szindrómás gyermekek 10%-ban mutatható ki és általában súlyos kardiovaszkuláris szövődményekkel együtt fordul elő (302). Pneumothorax a betegek 5-10%-ban fordul elő (303). A legsúlyosabban érintett betegeket már születéskor diagnosztizálják, ők a neonatális Marfan szindrómások. Az infantilis forma felismerése az első életévben történik. A korai felismerés javíthatja a menedzsmentet és a genetikai tanácsadás során tájékoztathatók a szülők az esetleges kimenetelekről. A súlyos állapotú újszülöttek esetén a mortalitás az első életévben elérheti a 15%-ot (304). A neonatális Marfan szindróma súlyos mitrális és/vagy tricuspidális billentyű elégtelenséggel és pulmonális emphysemaval jár (305).

A HTAD csoportba tartozik a már különálló szindróma néven illetett Loeys-Dietz szindróma, amelyet először a TGFβR1 és TGFβR2 génekben bekövetkező mutációk miatt kialakuló betegségként írtak le (306), majd három másik, a TGFβ útvonalban résztvevő génről derült ki, hogy mutációjuk Loeys-Dietz szindrómát okoz: TGFB2, TGFB3 és SMAD3 (307). A Loeys-Dietz esetében hypertelorismus, craniosynostosis más szív- és érrendszeri rendellenességek is előfordulhatnak, és ami nagyon fontos különbség, hogy nem csak az aortagyök vagy a felszálló aortában lehet aneurysma, hanem az aorta oldalágakban és a cerebrális erekben is. Gyakoribb az allergia is, illetve a gyulladásos bélbetegség is gyakrabban előfordul a Loeys-Dietz szindrómában (307) viszont nincs ectopia lentis (308). Az átfedő tünetek a scoliosis, a mellkas deformitás, a pectus excavatum és carinatum, a spontán légmell és a dura ectasia. A másik ilyen betegségcsoport az Ehlers-Danlos szindróma, ami szintén kötőszöveti betegség, mind klinikailag, mind genetikailag heterogén csoport, 1:5,000 és 1:25,000 közé tehető prevalenciájú (309). Az Ehlers-Danlos szindrómás betegek 1/4-e aorta aneurysmával rendelkezik (310). A HTAD csoport betegségei esetében az elmúlt időszakban a sebészeti technikákban tapasztalható rendkívüli fejlődés nagy születéskor várható élettartam növekedésben mutatkozik meg: az eddigi 30 éves születéskor várható élettartam több, mint 70 éves korra nőtt (305). Míg a HTAD a betegség következménye felől került meghatározásra, a gének szempontjából számos átfedés van az öröklött kötőszöveti betegségek (hereditary connective tissue disorders (HCTD)) csoporttal, melybe több, mint 200 betegség tartozik (308). Ezek a gének érinthetnek strukturális fehérjéket, enzimeket, illetve a TGFβ útvonalnak a tagjait. A fő betegségek amelyek ide tartoznak a Marfan szindróma, az Ehlers-Danlos szindróma és a Loeys-Dietz szindróma, ezek példák arra amelyeknek egymással

komoly klinikai átfedésük van, legyen kardiovaszkuláris, csontot érintő, craniofaciális, szemészeti vagy bőr tünetekről szó (308).

1.3.4.2. Pathomechanizmus

A mutációk kettős hatásúak. Ha a fibrillin-1 nem funkcionál, annak nemcsak szerkezeti következménye van, de a TGF-β szignalizációs útvonal túlzott aktivitása is, és mindkettő hozzájárul az egyébként meglehetősen bonyolult pathogenezishez (305, 311). A struktúrális szerepén kívül tehát a fibrillin szerepet játszik a β transzformáló növekedési faktor (transforming growth factor β, TGFβ) szignalizációs útvonalban. A TGFβ család tagjai pre-pro-peptid prekurzorként szintetizálódnak, az ún. latency associated peptide (LAP) és az érett TGFβ-t tartalmazva, de együttesen inaktív formában, a small latent complex-et (SLC) formálva. Ehhez a komplexhez kapcsolódik a latent TGF-β binding protein (LTBP) és a kialakuló large latent complex (LLC) fog kötődni az extracelluláris mátrixhoz az LTBP-n keresztül. Az inaktív TGF-β így a mikrofibrillumokhoz közel lokalizálódik és kapcsolatba kerül a fibrillinnel és ez az interakció érinti az aktivációs állapotát (312). A diszfunkcionális fibrillin megnöveli a TGFβ hozzáférhetőségét (azaz proteolitikus aktiválhatóságát) és annak kocentrációja megnő az extracelluláris mátrixban. Ez a megnövekedett TGFβ szignalizáció fontos része a pathomechanizmusnak (299). A TGFβ szupercsalád ligandjai a TGFβ2 receptorhoz (TGFBR2) kötődnek. Ez a TGFβ1 receptor foszforilációhoz vezet, amelynek a receptor-szabályozott R-SMAD-ok foszforilációja lesz a következménye. A foszforilált R-SMAD coR-SMAD-okhoz való kötődése által kialakult komplex transzlokálódik a magba és transzkripciós faktorként szabályozza bizonyos gének átíródását (312). Végső soron ezek a történések vezetnek a megnövekedett mátrix metalloproteináz expresszióhoz és olyan citokinek megnövekedett expressziójához, amelyek szabályozzák az aortába történő makrofág infiltrációt (313). Az aorta ruptúrával kapcsolatban álló mátrix metalloprotázok az MMP2 és MMP9 (314). A komplex pathomechanizmushoz hozzá tarozik az is, hogy a TGFβ reaktív oxigén specieseknek akkumulációját eredményezi, amelyek szintén hozzájárulnak a rost degradációhoz (315). Összességében ezek a mechanizmusok vezetnek az aorta ruptúrához.