Fiatal felnőttkori diabetes (maturity-onset diabetes of the young, MODY)

A MODY monogénes diabetes típus eredeti kritérium rendszerét, mely nagyrészben ma is igaz, Fajans és Tattersall állította fel (107, 108). A diabetes kialakulásának időpontja fiatal felnőttkorban van, általában 25 éves kor előtt. Az öröklődés autoszomális domináns, a betegség korai fázisában nincs inzulin deficiencia. A MODY betegek kb. 80%-a félrediagnosztizálásra kerül, akár 1-es, akár 2-es típusú diabetesnek (109) és a korrekt diagnózisig - ami általában a molekuláris diagnózist is magában foglalja - való eljutási idő akár 10 év is lehet (110). A genetikai diagnózis a MODY altípustól függően a betegek nagy részénél az alkalmazott kezelés megváltoztatását (adott esetben befejezését) eredményezi (111). A MODY-nak számos altípusa van: HNF4A-MODY, GCK-MODY, HNF1A-GCK-MODY, PDX1-GCK-MODY, HNF1B-GCK-MODY, NEUROD1-GCK-MODY, KLF11-GCK-MODY, CEL-MODY, PAX4-MODY, INS-MODY, BLK-MODY, ABCC8-MODY, KCNJ11-MODY, APPL1-MODY, RFX6-MODY. Ezen a helyen a részletes klasszifikációtól eltekintek, de a MODY altípusok kifejtése az általunk írt könyvfejezetben megtalálható (112).

Mivel a MODY esetek nagy része félrediagnosztizálásra kerül(t), az utóbbi időben számos nagy populációt érintő MODY genetikai vizsgálat történt. Egy 354 főből álló gesztációs diabetesben szenvedő betegcsoport 6%-a esetében MODYgénmutációt igazolódott (113). Egy több mint 4000 2-es típusú diabeteses beteget vizsgáló nagy tanulmányban 40 beteget találtak, akik bizonyosan MODY patogén mutációval rendelkeztek (114). Egy brit tanulmányban, ahol az analízis tartalmazta a DAD/IA2 autoantitest vizsgálatokat és más paramétereket is a genetikai analízist megelőzően, a gyermekkori diabeteses populáció 2,5%-a monogénes diabetesben szenvedett (115). Egy amerikai tanulmányban az autoantitest negatív fiatal diabeteses populáció 8%-a MODY-nak bizonyult (116). A norvég regiszteren történt analízis eredménye azt mutatta, hogy a monogénes diabetes prevalenciája a norvég gyerekek között 3,1/100.000 (117) és ugyanennek a

populációnak a vizsgálata azt is kimutatta, hogy az autoantitest negatív gyermekek 4,1%-a a patogén vagy valószínűleg patogén MODY gén eltéréssel rendelkezett (118). Egy retrospektív olasz tanulmány, amely majdnem 4000 gyermekkori diabetes esetet vizsgált, a MODY prevalenciát 5,5%-nak találta (119).

Annak klinikai eldöntésére, hogy ki kerüljön genetikai analízisre, MODY kalkulátort fejlesztettek ki (120), mely a három fő MODY génre fókuszál (HNF1A, HNF4A, GCK). A többféle etnikai csoport vizsgálata során bebizonyosodott, hogy az európai eredetű populációban a leghatékonyabb. Akkor lehet haszálni ezt a kalkulátort, hogy a beteg diagnóziskori életkora kevesebb, mint 35 év.

Részletesebben - mivel a disszertációban szerepel egy ilyen tárgyú közlemény - a HNF4A-MODY-t fejHNF4A-MODY-tem ki (OMIM 125850). A HNF4a egy szHNF4A-MODY-teroid hormon recepHNF4A-MODY-tor fehérje, mely a májban, a hasnyálmirigyben, a vesében és a vékonybélben expresszálódik (121). A génnek két promotere van, a hasnyálmirigy a kettes promotert használja (122). A HNF4A-MODY esetén a mutációk funkcióvesztéssel járnak, a betegség kialakulásának mechanizmusa a haploinszufficiencia (123, 124). A génben mutációs forró pont nincs (5. ábra). A HNF4A-MODY és a HNF1A-MODY klinikai megjelenését tekintve nagyon hasonló. Van néhány apróbb különbség, például a macrosomia előfordul a HNF4A mutációt hordozók között, illetve a neonatális periódusban megfigyelhető egy átmeneti hypoglycaemia (125). A HNF4α különböző lipid anyagcserében jelentős fehérjék expresszióját is befolyásolja (121). A HNF4A a MODY esetek kb. 5%-áért felelős.

5. ábra. Kis skálájú mutációk a HNF4A génben.

HGMD, 2020.1 adatok. Referencia szekvencia: NM_175914.4.

1.1.4.2.1. A MODY klinikai laboratóriumi genetikája

Kevés olyan mutációs forrópont van a MODY génekben, amelynél az analízist érdemes elkezdeni, azaz a MODY gének teljes kódoló régiójának analízise a legeredményesebb, kiváltva a korábbi szekvenciális vizsgálatot (HNF1A-HNF4A-GCK sorrend) (126). Abban az esetben, ha a beteg urogenitális malformációkkal rendelkezik és vesekárosodása van, a HNF1B az elsőként választandó genetikai teszt. Napjainkban azonban az új generációs szekvenálás (NGS, next generation sequencing) a rutin diagnosztikába történő beállásával drámaian megváltozott a monogénes diabetes genetikai tesztelése, a génpaneleket (118, 127-129) széles körben használják a molekuláris analízisre. A Sanger szekvenálás még szükséges a detektált variánsok konfirmálása céljából. Fontos, hogy az analitikai teljesítő képességét ezeknek az egyedileg gyártott génpaneleknek meg kell vizsgálni, mert nagyon gyakran az NGS módszerek nem érik el bizonyos mutáció típusok esetében az elvárt analitikai szenzitivitást (pl. a HNF1B nagy deléciója esetében).

Szintén lehetséges megközelítés a teljes exom szekvenálás (126, 130-134). A MODY esetében a prediktív, illetve a preszimptomatikus klinikai genetikai tesztelés rendkívüli fontossággal bír, egyre több esetben több olyan biztosító és egészségügyi döntéshozatali szerv dönt úgy, hogy az exom és genom szekvenálás végső soron valójában egy költséghatékony megoldás az egészségügyben történő döntéselőkészítéshez és különösen a genetikai meghatározottságú betegségek incidenciájának csökkentésére. Erre a MODY nagyon jó példa, hiszen általában nem egy korai megjelenésű betegség, tehát olyan preventív intézkedések tehetők, amelyek a szövődmények kialakulását késlelteik vagy akár meg is szüntetik. A klinikai gyanú esetén az ADA

"A" szintű bizonyítékkal a MODY genetikai tesztelését javasolja (105). Ugyan az ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) preszimptomatikus panelben, mely azokat a géneket tartalmazza, amelyek esetében teljes exom szekvenálás esetén mindenképpen el kell végezni az informatikai analízist patogén mutáció keresése céljából, nem szerepelnek a MODY gének, de belefoglalásuk megfontolandó lenne véleményem szerint, hiszen a preszimptomatikus diagnózis egyértelműen egészség nyereséggel jár. A kaszkád vizsgálatok szintén nagy klinikai jelentőséggel bírnak, hiszen csökkentik a stresszt és a szükségtelen vizsgálatok számát is a nem érintett családtagok esetén. Ismert, hogy a MODY genetikai tesztelés azon egyének esetében, ahol magas a preteszt prevalencia, a tesztelés költséghatékony és megnöveli az életminőséget (127) különösképpen akkor, hogy ha félrediagnosztizált 1-es típusú diabetesesként van a beteg számon tartva. Egy tanulmány keretében, ahol 47 újonnan diagnosztizált MODY beteget vontak be, 94%-uk volt inzulin terápián a diagnózis előtt, amely kezelés a betegek zömében a diagnózist követően

elhagyható volt (116). Összefoglalva, az új generációs szekvenálási stratégiák sokkal magasabb mutációs detektálási rátát tesznek lehetővé. A rutin klinikai laboratóriumi genetikai diagnosztikába történő beillesztésük során mégis jelenetkeznek új nehézségek, hiszen a mutációk nagy része egyedi és nincs még funkcionális tesztelés rá. Tény, hogy a molekuláris genetikai diagnosztikai ráta napjainkra a klinikailag gyanús MODY betegek esetében elérheti a 40%-ot (127). Ez a korábbi években ritkán érte el a 25%-ot, azaz a növekedés egyértelműen az NGS génpanel analitikai teljesítményének köszönhető. Összességében ez a technológiai fejlődés lehetővé teszi nagyon sok klinkai helyzetben a precíziós medicinát. A várandósság kimenetele nagy mértékben függhet a magzati genotípustól, amint kimutatták GCK MODY esetében (135), így a magzati DNS analízis - különös tekintettel a noninvazív metódusokra, mint a keringő sejtmentes DNS (136) - személyre szabott kezelési stratégiát eredményezhet.