Csillók - ciliopathiák

A csillók mikrotubulus alapú struktúrák, amelyek különböző sejtek felszínét borítják, lehetnek mozgékonyak illetve nem mozgékonyak. A nem mozgékony elsődleges csillók sejt antennaként funkcionálnak, sejt szignalizációt koordinálnak, meghatározzák a sejt polaritását és különböző más érzékelési és funkcionális szerepük is van (260). A vesén belül a tubuláris sejtek tartalmaznak

elsődleges csillókat, amelyek a nephron ürege felé néznek. Szerkezetét tekintve az elsődleges csilló bazális testből, tranzíciós átmeneti zónából és az axonémából áll, ezek a képletek az evolúció során nagy mértékben konzerválódtak. A ciliopathiák az elsődleges csillót alkotó néhány 100 fehérje génjeinek mutációjaként alakulnak ki, ezek közül azok, amelyek a vesét érintik, a renális ciliopathiák (261). Ezek közé a vese ciliopathiák közé tartozik többek között az ADPKD (autosomal dominant polycystic kidney disease) és az ARPKD (autosomal recessive polycystic kidney disease), valamint a nephronophthisis is.

A ciliáris aplasia széles fenotípus spektrummal járhat együtt. Bizonyos esetekben ezek végzetesek, máskor túléléssel is járhatnak (262). Abban az esetben, ha az érett csilló teljes vagy részleges elvesztése történik, nagyon súlyos több szervrendszert érintő betegségek fejlődnek ki és bizonyos esetekben, amikor a csilló morfológiailag normál, leggyakrabban a késői jelentkezésű ADPKD és retinitis pigmentosa jelez ciliopathiát (262).

1.3.3.2. ADPKD

A policisztás vesebetegségek leggyakoribbja az ADPKD, ami általában egy felnőttkorban jelentkező több szervi érintettséggel rendelkező betegség. A folyamatosan növekvő vese ciszták in utero elkezdenek kialakulni, és a vese bármelyik részében jelen lehetnek, de általában a nephron disztális régiójában és a gyűjtő csatornákban alakulnak ki (263). Az ADPKD betegek 2-5%-ában a ciszták gyermekkorban vagy akár prenatálisan is jelentkezhetnek (264). Az ADPKD előfordulása 1:400 és 1:1000 élve születés közé tehető (263, 265, 266). Ezen előfordulási adatok alapján az ADPKD több mint 10 millió embert érint a világon, minden etnikai csoportba tartozók érintettek lehetnek (263). Az ADPKD esetén majdnem minden beteg tünetmentes marad a 3. vagy 4.

életévtizedéig (262). Az ADPKD esetében a betegek több, mint 90%-ban a PKD1 és PKD2 gének mutációja okozza a betegséget (260), melyek mellett vannak egyéb más újonnan identifikált gének is. Érdekes, hogy az ADPKD esetében a PKD1 (OMIM 601313) és a PKD2 (OMIM 173910) recesszív módon is öröklődhet, homozigóta vagy összetett heterozigóta formában és ilyenkor ezek a betegek sokkal inkább ARPKD fenotípusnak megfelelő klinikai képet mutatnak (264). Az ADPKD esetében a PKD1 felelős a betegek 85%-áért és 15%-áért a PKD2 (262). Domináns esetben elképzelhető az, hogy az öröklött mutáció mellett akkor alakul ki a ciszta, ha szomatikus mutáció következik be a másik allélen, ez a two-hit teória (267). Sok esetben van családi halmozódás, de ez nem mindig mutatható ki, hasonlóan a recesszív módokhoz, ha hypomorf

inkomplett penetranciával rendelkező allélekről van szó (268). Az ADPKD esetek 15-20%-ában de novo mutáció okozza a betegséget (264).

1.3.3.3. ARPKD

Az ARPKD (OMIM 236200) sokkal ritkább, de sokkal súlyosabb betegség, mint a domináns forma. Az ARPKD tipikusan perinatálisan vagy gyermekkorban manifesztálódik, gyakran végzetes következményekkel. A betegség érintheti a májat is, máj fibrosist okoz és nagy mértékben megnagyobbodott vesékkel jár. Általában a gyűjtő csatornákban alakulnak ki a ciszták. Az ARPKD esetében a hypertensio a születés utáni első hónapokban jelentkezik az összes betegnek akár 80%-át is érintve (262). Az ARPKD kombinált máj és vese transzplantációt igényelhet gyermekkorban (264).

A betegséget okozó génmutáció a PKHD1 génben (OMIM 606702) van, amely gén a fibrocisztin /polyductin nevű fehérjét kódolja és ez a protein az elsődleges csillóban és a bazális testben fordul elő. A fibrocisztin részt vesz a sejt-sejt adhézióban és proliferáció szabályozásban is, illetve lehetséges az, hogy egy membrán kötött receptorként is funkcionál (264, 269). A PKHD1 gén rendkívül nagy méretű, ennek megfelelően az átíródó mRNS is nagyon nagy. Sok különböző transzkript ismert (269), melyek közül a legnagyobb egy 4074 aminosavas fehérjét kódol, ami egy transzmembrán doménnel, valamint egy rendkívül hosszú extracelluláris N- terminális doménnel és egy nagyon rövid C-terminális citoplazmatikus doménnel rendelkezik (263) (7. ábra).

7. ábra. A fibroystin/polyductin fehérje. Az ismert domén szerkezeti homológok színes alakzatokkal jelölve (TIG, TIG-szerű domének piros hatszöggel, TMEM2 homológ kék oválissal, DKFZ homológ zöld hatszöggel).

Citoplazmamembrán: világos zöld. Forrás: Balogh et al. Molekuláris diagnosztika,

https://regi.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/0011_1A_Molelkularis_diagnoszitka_hu_book/adatok.html

C-terminusán található a csilló membrán targetáló motívum (270). A fibrocisztin proteolitikusan hasítható, így a citoplazmatikus farok a sejtmagba transzlokálódik és különböző, a ciszták kialakulását segítő (271) cél gének expresszióját befolyásolja (263).

Az ARPKD incidenciája az amerikai adatok szerint 1:26.500 élve születésre, ami 1:70 es hordozó frekvenciát jelent (272), előfordulhat azonban, mint oly sok más recesszív megbetegedés esetén, hogy izolált populáció esetén sokkal magasabb prevalencia alakulhat ki. Erre példa Finnország, ahol 1:8000 incidenciáról számoltak be (273). Az ARPKD pontos incidenciájának megbecslése nehéz, hiszen a különböző kohorszok esetében különbözőek a beteg beválasztási kritériumok és nagyon sokszor előfordul az, hogy a perinatálisan elveszített definitív diagnózis nélküli újszülöttek esetében nem történik mutáció analízis (264). Ez utóbbi említése azért fontos, mert a saját adatainkban is vannak indirekt diagnózisra vonatkozó eredmények (lásd a megfelelő fejezetben lentebb).

A mortalitás legfontosabb oka újszülött korban a tüdő állapota, az ARPKD 30-40%-os mortalitása a tüdő hypoplasiara vezethető vissza (274, 275). Akkor azonban, ha a gyermek a perinatális periódust túléli, a betegség hosszútávú prognózisa lényegesen jobb, az 1 éves túlélés 85%-os, míg a 10 éves túlélés 82%-os (274-277). Az ARPKD esetében is egy genetikailag korábban homogénnek gondolt betegségről van szó, amely a PKHD1 génben történő recesszív mutációk következtében alakul ki, de vannak már egyéb más olyan újonnan identifikált gének, mint pl. a DZIP1L, amely okozhatja a betegséget (260). A PKHD1 gén által okozott ARPKD esetében genotípus-fenotípus korrelációt rendkívül nehéz felállítani. Ez nem csak amiatt van, mert egyszerre több mutáció is lehet ugyanazon a génen, sőt ugyanazon az allélen is, amely okozhatja a fehérje funkció csökkenését vagy teljes funkcióvesztését, de nagyon sok összetett heterozigóta genotípus is megfigyelhető. Ezekben az esetekben a két különböző mutáns allél hatása nehezen vizsgálható, de általában a hypomorf allél determinálja a fenotípust, hiszen a funkcióvesztő allél jelenléte egyértelműen súlyos következményekkel jár. Azokban az esetekben, ha két trunkáló mutáció van jelen, akkor a betegség igen súlyos, általában halálos (263). Az aminosav cserékkel járó mutációk esetében előfordulhat a trunkáló mutációknak megfelelő súlyosságú fenotípus és előfordulhat enyhébb fenotípus is (264). Nagy fenotípusbeli különbség lehet családon belül ugyanazon mutációs kombináció esetén is, ami arra utal, hogy más genetikai vagy környezeti tényezők is részt vehetnek a fenotípus meghatározásában (277). A PKHD1 annak példája, hogy nem az adott mutációra, hanem az adott mutáció típusra próbálunk meg felállítani genotípus-fenotípus korrelációt (278).

1.3.3.4. A klinikai laboratóriumi genetika szerepe az policisztás vesebetegségek