Az impulzivitás vonás mint endofenotípus

Az emberi viselkedés egyik kulcsa az impulzivitás, mely gondos tervezés nélküli, kockázatos viselkedésre hajlamosít anélkül, hogy az egyén számba venné az ezzel járó negatív következményeket (Moeller, Barratt, Dougherty, Schmitz, és Swann, 2001). Egy kurrens összefoglaló tanulságai alapján az impulzivitás öröklött, ám önmagában is rendkívül összetett jellemző, melynek szélső értékei többféle pszichiátriai rendellenességhez is kapcsolhatók (Bevilacqua és Goldman, 2013). Az impulzivitás mint személyiségvonás kérdőíves módszerekkel jól mérhető, és ikervizsgálatok egybehangzó eredményei alapján az önbeszámolókkal felmért impulzivitás vonás örökletessége 45-50% (Bezdjian, Baker, és Tuvblad, 2011; Congdon és Canli, 2008).

Az impulzív viselkedés kihat a döntéshozatalra, agresszív megnyilvánulásokat is okozhat, és alapul szolgálhat különböző addiktív, vagy éppen figyelemhiányos hiperaktív viselkedésformákhoz is (pl. Evenden, 1999). Az impulzív viselkedés egyes aspektusait nem

kérdőíves módszerrel, hanem a legkülönbözőbb laboratóriumi tesztekkel mérik. Érdemes megjegyezni, hogy az önbeszámolók alapján és a viselkedéses módszerekkel tesztelt impulzivitás családvizsgálatai hasonló mértékű örökletességet állapítottak meg (Bezdjian és mtsai., 2011), ugyanakkor a kandidáns génvizsgálatok eredményei távolról nem azonosak. A jelen disszertációban a viselkedéses aspektusokat nem tárgyalom részletesen, mivel valamennyi, az impulzivitással kapcsolatos, pszichogenetikai asszociáció eredményeinkhez kérdőíves módszerrel gyűjtöttük az adatokat. Az alábbiakban bemutatom az impulzivitás főbb modelljeit és azt a mérőeszközt, melyet a szakirodalomban a leggyakrabban használnak. Ezt követően térek ki a kérdőíves módszerekkel felmért impulzivitás vonás és a szerotonerg, illetve dopaminerg polimorfizmusok ellentmondásos pszichogenetikai asszociáció eredményeire.

Impulzivitás modellek és a Barratt Impulzivitás Skála

Az elmúlt évek során kialakított impulzivitás modellek különböző módon és eltérő számú szempont mentén ragadták meg ezt a konstruktumot. Az egy vagy többdimenziós modellekhez rendszerint önálló mérőeszközök tartoznak, melyek közül az egyik legelterjedtebb a Barratt Impulzivitás Skála (Barratt, 1965), melynek legtöbbet használt verziója a BIS-11 (Patton, Stanford, és Barratt, 1995). Az impulzivitás kutatásának nemzetközi egyesülete (http://www.impulsivity.org/) célul tűzte ki az impulzivitás mérésének standardizálását, weboldalukon jó áttekinthető és szabadon hozzáférhető tesztek találhatók, például a BIS-11 skála fordításai, illetve egyes, kapcsolódó viselkedéses tesztek. A főbb modellek mindegyikében hangsúlyos a biológiai és genetikai faktorok szerepe. Ezen hipotézisek legfőbb pontjait alább foglaltam össze.

A legkorábbi, az impulzivitást is tárgyaló személyiség elmélet Eysencké, mely erőteljes fiziológiai és genetikai alapokra épült (H. J. Eysenck, 1947). Két alapvető faktora az extraverzió–introverzió, illetve a neuroticizmus–stabilitás, melyekhez később kapcsolták hozzá a pszichoticizmus (Eysenck, H. J. és Eysenck, S. B. G., 1975) és hazugság (S. B. G.

Eysenck, Eysenck, és Barrett, 1985) faktorokat. Eysenck az extraverzió egyéni különbségeit egy agytörzsi képlet, a felszálló retikuláris aktiváló rendszer (ARAS) személyenként eltérő válaszkészségével hozta összefüggésbe, mely eltérő kérgi arousal szinteket eredményez. Az elmélet azt hangsúlyozza, hogy van egy optimális kortikális arausal szint, mely magas szintű teljesítményt eredményez. Az extrovertált személy jellemzően „alul-stimulált”, így szinte

„szomjazza” az optimális működéséhez szükséges külső „arausal-keltő” eseményeket. Az introvertált személynél ez pont fordítva van, neki nyugalomra van szüksége az optimális működéshez, mivel éppen elég belső aktivációval rendelkezik. Az impulzivitást eredetileg az

extraverzió alfaktoraként kezelték (S. B. G. Eysenck és Eysenck, 1963), később azonban az impulzivitás szerkezetének részletes mérésére külön kérdőívet szerkesztettek (S. B. G. Eysenck és Eysenck, 1978). Az elemzések alapján az impulzivitás a kiterjesztett személyiség modell pszichoticizmus faktorával mutatott összefüggést.

Gray pszicho-biológiai személyiség elméletében a korábbi, elsősorban eysencki gondolatokból kiindulva a jutalomra és a büntetésre való érzékenység alapján állított fel dimenziókat (Gray, J., Liebowitz, M., és Gelder, M., 1987). A ma már leginkább „Reinforcement Sensitivity Theory”-ként emlegetett elképzelésben három alapvető rendszer különül el, mellyel jól magyarázhatók az impulzivitás és a szorongás egyéni különbségei. A viselkedést aktiváló (Behavioral Activation System: BAS) rendszer a jutalomra reagál. Az impulzív személyek vélhetően aktív BAS rendszerrel rendelkeznek, és tipikusan képtelenek gátolni azokat a viselkedéseket, melyek a jutalom elérését célozzák. A viselkedést gátló (Behavior Inhibition System: BIS) rendszer a büntetésre reagál. A szorongó személyek érzékenyebbek e rendszer jelzéseire, és gyakrabban élnek át félelmet és szomorúságot. A harmadik rendszer a támadásra vagy menekülésre késztető (Fight/Flight System- FFS), mely alapvetően az averzív ingereke reagál. Az eredeti elméletet többször átdolgozták, azonban az impulzivitás viselkedéses aktiváló rendszere (a BAS), illetve az ehhez kapcsolt agyi struktúrák (elsősorban a dopaminerg pályarendszerek) a modell alternatív változataiban továbbra is megtalálhatók (Gray és MacNaughton, 1982).

Zuckerman élménykeresés skálája (Sensation Seeking Scale) szorosan kapcsolódik a 2.4.2.1 fejezetben tárgyalt Cloninger-féle újdonságkereséshez, illetve Eysenck arausal-elméletéhez.

Az élménykeresés (Marvin Zuckerman, Eysenck, és Eysenck, 1978) illetve a későbbi, impulzív élménykeresés (Marvin Zuckerman, Michael Kuhlman, Thornquist, és Kiers, 1991) dimenziókat Zuckerman egy olyan pszicho-biológiai modellben tárgyalja, amelyben a neurotranszmitterek közül a dopamin, a szerotonin, illetve a noradrenalin szerepét emeli ki.

Szerinte a megközelítő viselkedések hátterében elsősorban a dopamin rendszer jutalmazással összefüggő részei állnak, a viselkedéses gátlás többnyire a szerotonerg rendszerrel függ össze, míg az általános arousal változásaiért alapvetően a noradrenerg rendszer felelős. Elképzelése szerint e rendszerek optimális és összehangolt működése mellett funkcionál megfelelően a személy.

A Barratt Impulzivitás Skála (BIS) e konstruktum mérésének egyértelműen legelterjedtebb klinikai és kutatási mérőeszköze (Stanford és mtsai., 2009). Barratt korai kutatási érdeklődésének középpontjában a szorongás és impulzivitás interakciója által befolyásolt

kognitív és motoros teljesítmény állt (Barratt, 1959). A skálát eredetileg a szorongás dimenziótól független impulzivitás vonás egydimenziós mérésére tervezte (Barratt, 1959). A kérdőív későbbi, továbbfejlesztett változatai már több faktoros felépítésűek, azonban a faktorok számáról máig is heves vita folyik (lásd pl. Reise, Moore, Sabb, Brown, és London, 2013). A kérdőív három fő faktora a kognitív impulzivitás, a motoros impulzivitás és a tervezés hiánya faktorok, melyek mindegyike két alskálából tevődik össze (a fenti fő faktorok sorrendjében: figyelem és kognitív instabilitás, mozgásos aktivitás és kitartás, illetve önkontroll és kognitív komplexitás). Azonban legtöbben a skála összpontszámát tarják az impulzivitás, mint egységes konstruktum megfelelő mérőszámának (Stanford és mtsai., 2009).

Az egyes változatok közül a 30-tételes BIS-11 kérdőív a legelterjedtebb, melyet a szerzők 1995-ben publikáltak (Patton és mtsai., 1995). A disszertációban bemutatásra kerülő vizsgálatainkhoz a BIS-11 kérdőív magyar fordítást Varga Gáborral együtt készítettük (G.

Varga és mtsai., 2012).

Szerotonerg és dopaminerg polimorfizmusok az impulzivitás hátterében

Az impulzivitással kapcsolatos pszicho-biológiai modellek az e vonást jellemző, megközelítő viselkedés hátterében a dopaminerg rendszerek szerepét hangsúlyozzák, míg a viselkedést gátló funkciók hiányát a szerotonerg rendszerek működéséhez kötik (Carver és Miller, 2006;

Cloninger, 1987; Gray és MacNaughton, 1982; Marvin Zuckerman, 2003). Az örökletesség és a biológiai háttértényezők kutatásainak eddigi eredményei szerint a legfőbb tanulság az, hogy az impulzivitás és a genetikailag polimorf dopaminerg-szerotonerg neurotranszmitter rendszerek összefüggése megalapozott (Dalley és Roiser, 2012). Ezeket az eredményeket részleteiben vizsgálva azonban az látható, hogy az egészséges személyek önbeszámolói alapján mért impulzivitás vonás kandidáns génvizsgálatainak eredményei rendkívül ellentmondásosak.

A jelen disszertáció témájához szorosan kapcsolódó eredményeket alább összegzem.

Az impulzivitással kapcsolatos legkorábbi kandidáns génvizsgálatok a szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR polimorfizmusa és a Neuroticizmus, valamint annak egyik alskálája, az N5-Impluzivitás között mutatott ki szignifikáns asszociációt (Greenberg és mtsai., 2000; Lesch és mtsai., 1996). 2003-ban a BIS-11 kérdőívvel felmért impulzivitás és az 5-HTTLPR asszociációját egy 123 fős japán férfiakon végzett vizsgálatban is igazolták (Sakado, Sakado, Muratake, Mundt, és Someya, 2003). Ebben a vizsgálatban az impulzivitás főskálán, illetve a figyelmi alskálán átlagosan magasabb pontszámot értek el azok, akik kizárólag a szerotonin transzporter gén rövid változatát hordozták.

Később, nagyobb (300-400 fős) mintákon végzett kandidáns génvizsgálatokban is alkalmazták a BIS önbeszámolón alapuló impulzivitás skálát, bár e vizsgálatok fókusza nem az önbeszámolón alapuló mérőeszköz pszichogenetikai asszociáció elemzése volt. Amerikai felnőttek (Racine, Culbert, Larson, és Klump, 2009) mintáján sikerült ismételten igazolni, hogy az 5-HTTLPR rövid változata mellett magasabb az impulzivitás pontszám, ezen felül a 2A jelű szerotonin receptor gén (5-HT2A) egyik polimorfizmusával (T102CT vagy rs6313) is találtak asszociációt (ezt a kandidáns gén polimorfizmust a jelen disszertációban nem vizsgáltam). Észt gyermekek mintáján az 5-HTTLPR önmagában nem mutatott szignifikáns összefüggést az önbeszámoló alapján felmért impulzivitással, de a vérlemezkékben mért MAO enzimaktivitásával interakcióban igen (Paaver, Kurrikoff, Nordquist, Oreland, és Harro, 2008).

Bagdy György munkacsoportja, egy több mint 700 fős, változatos életkorú, többségében nőkből álló, nem klinikai, magyar mintán az impulzivitás önbeszámoló alapú mérőeszközei (köztük a BIS-11) és a jelen disszertációban is vizsgált HTR1A (rs6295) polimorfizmusának pszichogenetikai asszociációját vizsgálta. Eredményeik alapján a G allél szignifikáns (p = 0,008) additív hatása mutatkozik meg az impulzivitás pontszámokban: GG genotípus mellett a BIS összpontszám 59,2 (±0,7), GC genotípus mellett 57,1 (±0,5), CC genotípus mellett pedig 56,1 (±0.7) volt. Emellett a BIS motoros és kognitív alskáláján, valamint Eysenck impulzivitás alskáláján is szignifikáns genetikai asszociációt mutattak ki (Benko és mtsai., 2010).

A dopaminerg rendszer összefüggése az impulzivitással nyilvánvaló (Luke D. Smillie és Jan Wacker, 2015). Ennek ellenére, az egyes dopaminerg polimorfizmusokat tesztelő 100-200 fős vizsgálatok, melyek a BIS-11 kérdőívet is használták, nem találtak szignifikáns asszociációt az önbeszámolón alapuló impulzivitás pontszámok és egyes dopaminerg polimorfizmusok között (Congdon, Lesch, és Canli, 2008; Eisenberg és mtsai., 2007; Kasparbauer és mtsai., 2015).

Ugyanakkor számos kutatásban vizsgálták a dopaminerg polimorfizmusok és az impulzivitáshoz kapcsolódó újdonságkeresés temperamentum dimenzió összefüggéseit, de az eredmények ellentmondásosak (lásd bővebben a 2.4.2.2 fejezet „kaland gén”-ről szóló fejezetét). Egy kurrens, de rendkívül alacsony létszámú (82 fős) vizsgálatban a jelen disszertációban is bemutatásra kerülő COMT polimorfizmus és a BIS egyik alskálája között mutattak ki asszociációt (Soeiro-De-Souza, 2013).

Magyar szerzők tollából született meg nemrégiben az a tanulmány, melyben a jelen disszertációban is vizsgált dopaminerg COMT gén négy polimorfizmusát (rs933271,rs740603, rs4680 és rs4646316) és az önbeszámolók alapján felmért impulzivitás, illetve a végrehajtó funkciók összefüggéseit térképezték fel. Ehhez egy 1267 fős manchesteri és egy 942 fős

magyar mintán vettek fel kérdőíves adatokat, köztük a Eysenck-féle impulzivitás skálát (S. B.

G. Eysenck és Eysenck, 1978), és e két, nagy létszámú minta párhuzamos elemzését végezték el modern statisztikai eszközökkel. Ez a fajta megközelítés, mely két, nagy létszámú, független populáción megismételt eredményeket mutat be, igen fontos a pszichogenetikai eredmények megbízhatósága szempontjából (Moore, Asselbergs, és Williams, 2010). Az eredmények alapján az egyedi COMT gén polimorfizmusok egyike sem asszociált az impulzivitás pontszámokkal, így a jelen disszertációban is vizsgált Val/Met (rs4680) polimorfizmus sem.

Azonban, ha az elkülönített genotípusok helyett a haplotípusokat (a négy, vizsgált COMT genotípus együttes kombinációját) használták a pszichogenetikai elemzésben, akkor az egyesített mintán szignifikáns összefüggést kaptak egyes COMT haplotípusok és az impulzivitás skálaértékei között. Ráadásul a két, független populáción azonos mintázatot sikerült kimutatni, és a vizsgálat viselkedéses részének eredményei ezekkel konzekvensek voltak.

2.4.3.2 A szorongás és a depresszió hangulati dimenziók