Az eredmények értelmezése

Szakirodalmi adatok alapján az impulzív megnyilvánulásokhoz valószínűleg magas dopamin szint és alacsony szerotonin szint társul. Az impulzivitás önbeszámolón alapuló genetikai vizsgálatainak kiinduló hipotézise az volt, hogy a dopaminerg és szerotonerg neurotranszmisszió kulcsfontosságú molekuláris összetevőit kódoló gének egyes variánsai összefüggést mutatnak az önbeszámoló alapján felmért impulzivitás pontszámokkal. Korábbi szakirodalmi eredmények alapján az impulzivitás vonáshoz elsősorban a szerotonerg polimorfizmusok kapcsolhatók (lásd 2.4.3.1 fejezet utolsó alfejezetét). Ugyanakkor az impulzivitással rokon újdonságkeresés vonás hátterében számos, általunk is vizsgált dopaminerg génváltozattal kapcsolatban közöltek (többnyire rendkívül ellentmondásos) eredményeket (2.4.2.2 fejezet). Az impulzivitást tárgyaló pszicho-biológiai modellek központi eleme az olyan megközelítő viselkedés, mely tipikusan jutalom-vezérelt, és csak igen nehezen gátolható (lásd részletesen a 2.4.3.1 fejezet első alfejezetét). Mindezek alapján logikus, hogy a jutalmazási rendszerek révén a dopamin, a gátló rendszerek kapcsán pedig a szerotonin rendszer egyes öröklött elemei kapcsolhatók ehhez e vonáshoz.

Eredményeink alátámasztották ezt a feltételezést: a korábbi szakirodalmi eredmények és elméletek alapján kiválasztott dopaminerg polimorfizmusok közül a DRD4 VNTR, a szerotonerg polimorfizmusok közül pedig a HTR1B polimorfizmusai mutattak szignifikáns összefüggést az impulzivitással. A vizsgált minta eredményei konzekvensek mind az

impulzivitás főskála, mind pedig e fenotípusos konstruktum figyelmi, motoros és tervezés hiánya komponenseinek tekintetében. Az 6. ábra tanulsága alapján minél több védő alléllal rendelkező csoportot vizsgálunk, annál alacsonyabbak az önbeszámoló alapján regisztrált impulzivitás pontszámok. Ez a tendencia figyelhető meg akkor is, ha a beérkező információk nem adekvát szűrésére visszavezethető figyelmi impulzivitás és a motoros gátlás hiányából fakadó impulzivitást vizsgáljuk. Ugyanezt a genetikai összefüggést látjuk a tervezés hiányára visszavezethető impulzivitás endofenotípusánál is, ahol a személy az azonnali jutalmat részesíti előnyben akkor is, ha ez kisebb, mint az, amelyre várni kell.

A dopaminerg rendszer három vizsgált polimorfizmusa közül a DRD4 VNTR asszociációja nem meglepő, hiszen az újdonságkereséssel kapcsolatos szakirodalom is ezt a dopaminerg variánst vizsgálta a legtöbbet. Az első pszichogenetikai vizsgálat ebben a témában a 7-es allél mellett magasabb újdonságkeresést azonosított (Ebstein és mtsai., 1996). Az ezt követő vizsgálatok metaanalízise alapján azonban nem mutattak ki szignifikáns asszociációt az újdonságkeresés, extraverzió, élménykeresés, vagy impulzivitás és a DRD4 VNTR polimorfizmus között (Munafo és mtsai., 2008). Az itt bemutatott, 687 fős mintához hasonló méretű mintán még nem vizsgálták a DRD4 VNTR és az önbeszámoló alapján felmért impulzivitás vagy más, ezzel rokon vonás összefüggését. Congdon és kollégái (2008) egy 86 fős, többségében nőkből álló minta adatait elemezték, Eisenberg és mtsai (2007) pedig 168 személyt vizsgáltak az impulzivitás vonással kapcsolatban, de egyikük sem mutatott ki szignifikáns összefüggést a DRD4 VNTR polimorfizmussal (melynek oka lehet a kis elemszám is).

Ami igazán érdekes, az az, hogy az itt bemutatott eredményeink alapján a 7-es allélt hordozó személyek impulzivitása nem magasabb, hanem éppen hogy szignifikánsan alacsonyabb (p = 0,006), mint azoké, akik nem hordozták ezt az öröklött variánst. Az asszociáció mindkét nemben jellemző és azonos irányú volt. Saját, az újdonságkeresés temperamentum dimenzióval kapcsolatos, korábban közölt adataink is ebbe az irányba mutatnak (Szekely, Ronai, és mtsai., 2004), illetve a jelen disszertációban e megközelítő, vagy „reaktív” viselkedésekhez kapcsolható vonások integrált pszichogenetikai vizsgálata is ebbe az irányba mutat (lásd a 4.1.4.2 fejezetben). Eredményeink jól összecsengenek egy kurrens fMRI vizsgálatban találtakkal, ahol markáns eltérést mutattak ki a DRD4 7-es allélt hordozó vs. nem hordozó személyek motoros viselkedési gátlást irányító neurális hálózatának működésében (Mulligan, Kristjansson, Reiersen, Parra, és Anokhin, 2014). A 7-es allélt hordozóknál kisebb aktivitást

tapasztaltak a feladat (sikeres) megoldása során azokban agyi régiókban, melyek a viselkedéses gátlást irányítják, mint azoknál, akik ezt a allélt nem hordozták.

Ugyanakkor e kis létszámú vizsgálat 23db 7-es allélt hordozójának kognitív teljesítménye nem különbözött a 39db 7-es allélt nem hordozó személyétől a go/no go feladatban produkált pontosság vagy válaszsebesség mutatóiban és impulzivitás pontszámuk is nagyon hasonló volt a BIS-11 kérdőív alapján.

A DRD2/ANKK1 TaqIA polimorfizmus egy viszonylag régóta és sokat vizsgált variáns, melyet többféle viselkedéssel hoztak összefüggésbe, például a figyelem és figyelemzavar egyik legmarkánsabb kandidáns génje (lásd 2.4.4.1 fejezet). Ugyanakkor e polimorfizmus és az impulzivitás között nem írtak le pszichogenetikai asszociációt, és a jelen vizsgálatban sem mutattunk ki ilyen összefüggést. A dopamin metabolizmusában szintén szerepet játszó Katekol-O-metiltranszferáz gén egyik funkcionális polimorfizmusa, a COMT Val^/Met-el kapcsolatban viszont találtunk egy gyenge asszociációt, melyet korábbi szakirodalmi eredmények a kognitív figyelmi funkciókkal hoztak összefüggésbe: lásd részletesen Tunbridge, Harrison, és Weinberger (2006) összefoglalóját, illetve a jelen disszertáció hipnábilitással kapcsolatos bevezetőjét a 2.4.4.1 fejezetben és eredményeit a 4.2.1 fejezetben. A COMT Val variánsát kódoló allélt hordozók impulzivitása alacsonyabb volt, mely jól egybevág azzal, hogy e variáns mellett feltehetően gyorsabb a dopamin bontása, tehát alacsonyabb a dopamin szint, mint a másik allél jelenlétében.

A szerotonerg rendszer polimorfizmusai közül sem a szakirodalomban legtöbbet vizsgált szerotonin transzporter variánsokkal (5-HTTLPR), sem a szerotonin receptor 1A génjének (HTR1A) promoter régiójában található polimorfizmussal nem találtunk összefüggést. Ez utóbbi polimorfizmust korábban egy magyar munkacsoport vizsgálta egy igen nagy létszámú mintán az impulzivitással kapcsolatban (Benko és mtsai., 2010).

Ugyanakkor a HTR1B általunk vizsgált 1997 AG polimorfizmusa és az impulzivitás között szignifikáns pszichogenetikai asszociációt mutattunk ki (p = 0,003): a G allél jelenlétében szignifikánsan alacsonyabb volt az impulzivitás összpontszáma, mint az ezt az allélt nem hordozó személyek csoportjában. A HTR1B gén többféle polimorfizmusát vizsgálták az alkoholizmus, az öngyilkosság és az impulzív agresszió vonatkozásában (New és mtsai., 2001), azonban általunk vizsgált 1997 AG funkciói csak nemrég került a figyelem középpontjába, így nem csoda, hogy a korábbi, impulzivitással kapcsolatos asszociáció-vizsgálatokban még nem szerepel. Ez a genetikai változat egy mikroRNS kötőhely polimorfizmus, mely a képződő

HTR1B fehérje mennyiségét befolyásolja (Jensen és mtsai., 2009). A G variáns jelenlétében a mikroRNS kötőhely elromlik, és így a mikroRNS kötődése (és gátlása) sokkal kisebb mértékű, tehát fokozott a HTR1B fehérje szintézise. A HTR1B egy autoreceptor, mely gátolja a szerotonin neurotranszmitterek kibocsájtását a szinaptikus résbe (lásd bővebben a 2.3.3.2 fejezetben). A mikroRNS szabályozó mechanizmusokról jelenleg még viszonylag keveset tudunk, de az bizonyos, hogy fontos szerepük van a fehérjék kifejeződésének sejt-szintű szabályozásában, és így mind a szerotonin, mind pedig a dopamin rendszerek működésében.

A jelen disszertáció egyik fontos elemzési szempontja a vizsgált dopaminerg és szerotonerg gének interakció elemzése. Állati és humán agyi folyamatait vizsgáló kísérletek tanulságai alapján az impulzív viselkedés hátterében e két rendszer interakciója az egyik kulcstényező (Dalley és Roiser, 2012). A dopamin és szerotonin transzmisszió érzékeny egyensúlya rendkívül fontos például a figyelemhiányos hiperaktivitás impulzív tüneteinek kialakulásában (Oades, 2008) is. Ezzel összhangban eredményünk alapján mind a dopaminerg rendszer, mind pedig a szerotonerg rendszer elemei részt vesznek az önbeszámolón alapuló impulzivitás egyéni különbségeinek kialakításában.

A jelen disszertációban bemutatott dopaminerg és szerotonerg allélok szignifikáns összeadódó hatása az impulzivitásra (p = 0,0004) azonos mintázatot mutatott az impulzivitás főskálán és alskáláin. Azok a személyek jellemezték önmagukat a legalacsonyabb impulzivitás pontszámokkal, akik hordozták mind a dopaminerg DRD4 7-es, mind pedig a szerotonerg HTR1B G génváltozatokat. Ezeket az eredményeket bayesianus statisztikai módszerekkel történő elemzés is megerősítette (Sarkozy, P. és mtsai., 2011). Az általunk tapasztalt hatások mérete azonban igen kicsi. Ennek egyik lehetséges oka a kérdőíves felmérés torzítása, melybe a nemek közti különbségekből fakadó (akár nemenként eltérő) elvárás-jellemzők hatásai is közre játszhatnak. A nem mint kovariáns minden elemzésben szerepelt, azonban szignifikáns főhatást csak a szerotonerg polimorfizmusokkal kapcsolatban mutattunk ki. A gének és a nemek között nem volt szignifikáns interakció. Az elemzések a férfiak és nők mintáin többnyire azonos eredményt mutattak. Elképzelhető, hogy árnyaltabb képet kapnánk a dopaminerg és szerotonerg rendszereket kódoló genetikai faktorok interakciós hatásairól akkor, ha az impulzivitást viselkedéses tesztek alapján mérnénk fel. E témakör viselkedésen, illetve pszichofiziológiai méréseken alapuló vizsgálata egyértelműen indokolt, melynek első lépéseit már meg is tettük a Pszichogenetikai Kutatócsoportban zajló elektrodermális aktivitás mérésével.

4.1.2 II. vizsgálat: A dopaminerg neuronok fejlődését szabályozó GDNF és a szorongás²²