Új endofenotípusok kialakítása temperamentum és hangulati jellemzők alapján Az új endofenotípusok kialakításának első lépéseként a már korábban bemutatott

asszociáció-vizsgálatokban részt vett 18-33 éves fiatal felnőttek önbeszámolókon alapuló adataiból egy összevont, közös adatbázist alakítottunk ki (N = 1862), a közeli (legalább 50%-os genetikai átfedést mutató) rokonok kiszűrésével. A TCI kérdőívvel felmért Cloninger-féle temperamentum jellemzők (2.4.2.1 fejezet), az BIS alapján mért impulzivitás (2.4.3.1 fejezet) és a HADS önbeszámoló hangulati (2.4.3.2 fejezet) skáláit felhasználva faktoranalízis alapján igyekeztünk megragadni az asszociáció elemzésre alkalmas endofenotípus dimenziókat.

E három kérdőív skáláinak nyers összpontszámait z-transzformáltuk, így olyan, a személyiség és a hangulati jellemzők közös elemzésére alkalmas mérőszámokat kaptunk, melyek minden személy esetében leírták, hogy az adott résztvevő adott tulajdonsága hány szórásnyival és milyen irányban tér el az átlagos szinttől. Mivel a TCI kérdőív hosszabb (112 tételes, igen–

nem válaszon alapuló) és rövidebb (56 tételes, 5-fokú Likert skálás) verzióját is használtuk, ezeket az adatokat külön-külön standardizáltuk, majd ezután a standard értékeket már skálánként összevonva használtuk a faktorelemzésben.

Új dimenziók létrehozása a három kérdőív skáláinak faktoranalízise alapján

851 személy rendelkezett mindhárom kérdőív adataival. Ezt az almintát felhasználva a temperamentum, impulzivitás és hangulati dimenziók skáláin főkomponens analízist hajtottunk végre (varimax forgatással), mely elemzés célja az volt, hogy empirikus alapon redukáljuk a személyiség és hangulati skálákat, megragadva azt, ami e jellemzőkben közös (ezek az asszociáció elemzésre alkalmas lehetséges endofenotípus dimenziók). Az elemzés háromfaktoros megoldást eredményezett, melyet a 29. táblázat mutat be.

Az első faktor forgatás utáni saját értéke 2,6 (a megmagyarázott variancia-hányad: 28,3%), melyen erőteljesen súlyozódik a három impulzivitás skála, illetve az újdonságkeresés temperamentum dimenzió, így ezt a dimenziót „reaktivitás”-nak kereszteltük. A második faktor forgatás utáni saját értéke szintén magas, 2,0 (a megmagyarázott variancia-hányad:

22,0%), mely a szorongás és a depresszió hangulati dimenziói mellett az ártalomelkerülés temperamentum dimenziót is magában foglalja, így ez a faktor a „visszahúzódás” nevet kapta.

I.

faktor II.

faktor III.

faktor Kommunalitás

Reaktivitás

Motoros impulzivitás BIS 0,810 0,80

Tervezés hiánya BIS 0,803 -0,216 0,83 Újdonságkeresés TCI 0,800 -0,258 0,71 Figyelmi impulzivitás BIS 0,669 0,358 0,71

Visszahúzódás Szorongás HADS 0,120 0,834 0,134 0,70

Depresszió HADS 0,749 -0,256 0,62

Ártalomkerülés TCI -0,198 0,705 -0,156 0,64

Motiváció Jutalomfüggőség TCI 0,833 0,77 Kitartás TCI -0,315 -0,172 0,615 0,70

29. táblázat. Személyiségvonások és hangulati dimenziók faktoranalízisének eredménye A faktorok magyarázó erejére vonatkozóan a rotáció utáni adatok szerepelnek (a 0,1 alatti értékeket nem tüntettem fel és az adott faktorhoz tartozó faktorsúlyokat félkövér kiemelés jelöli). A kommunalitás mérőszáma azt jelzi, hogy a három faktor az adott tétel hány százalékát magyarázza.

Az elemzés harmadik faktora jóval gyengébb (a forgatás utáni saját érték: 1,2, a megmagyarázott variancia-hányad pedig csupán: 13,7%), mely a jutalom-függőség és a kitartás temperamentum dimenziókat egyesíti, így az elnevezése „motiváció” lett.

Egyes skálák kevésbé határozottan kötődnek egy adott faktorhoz, mint mások. Például a tervezés hiánya egy impulzivitás skála, mely alapvetően a reaktivitás faktoron szerepel erőteljes pozitív töltéssel (0,810), ugyanakkor gyenge, negatív töltéssel megjelenik a motiváció faktoron is (-0,216). Az újdonságkeresés személyiségskála, mely szintén jellemzően a reaktivitás faktoron súlyozódik (0,803), negatív töltéssel a visszahúzódás faktoron jelenik meg.

Ugyanakkor a figyelmi impulzivitás skála (mely szintén elsősorban a reaktivitás faktoron súlyozódik magas, pozitív irányú: 0,669-es töltéssel), érdekes módon szintén pozitív töltéssel szerepel a visszahúzódás faktoron (0,358). Említésre méltó, hogy a motiváció faktor, melyen alapvetően és kizárólagosan súlyozódik (0,833) a jutalomfüggőség személyiségdimenzió, viszonylag erős pozitív töltéssel (0,615) szintén tartalmazza a kitartás személyiségdimenziót is.

A kitartás kisebb és ellentétes irányú töltéssel megjelenik a reaktivitás (-0,315) faktoron is.

A reaktivitás, visszahúzódás és motiváció dimenziók pontszámai

A reaktivitás, a visszahúzódás és a motiváció faktorok látens struktúrájából kiindulva minden résztvevőnél kiszámoltuk e három dimenzió skálaértékeit. Ehhez az adott faktoron legmagasabban súlyozódó skálák rendelkezésre álló adatainak z-transzformált értékeit átlagoltuk. Ezzel a módszerrel a lehető legtöbb személyt (N = 1862) tudtuk bevonni a faktorokat felhasználó további elemzésekbe, mivel egy adott személy már akkor is bekerült az elemzésbe, ha egy adott faktor csak egyetlen skáláján rendelkezett érvényes adattal. A faktorokra jellemző alapstatisztikákat és a faktorok együtt járását, valamint a faktorokra jellemző nemek közti különbségeket a 30. táblázat felső fele részletezi.

N = 1862 Alapstatisztikák Korrelációk Nemek közti különbségek

30. táblázat. A reaktivitás, a visszahúzódás és a motiváció jellemzői

A táblázat felső felében a teljes minta, míg az alsó felében a szélsőséges, azaz a 3 szórást meghaladó értékek kiszűrésére alkalmazott aszimmetrikus trimmeléssel létrehozott minta jellemzői láthatók. A motiváció faktornál nem volt szükség trimmelésre. A szignifikancia szintje: ** (p<0,001)

Míg az első két faktor adattal rendelkező személyeinek száma több mint 1800, a harmadik (motiváció) faktorra kisebb a fenotípusos adatbázis (mivel ez a faktort kizárólag a két TCI skála alapján képeztük). A teljes minta átlag értékei mindhárom faktoron 0 körüliek, mely arra utal, hogy a motiváció faktor több mint 1000 fős, illetve a reaktivitás és visszahúzódás faktorok több mint 1800 fős mintáinak átlagértékei nem különböznek jelentősen a mindhárom kérdőívet kitöltő 851 fős mintáétól, melyeken a z-transzformációt végeztük. Ugyanakkor a három faktor

közül csupán a motiváció eloszlása nem tért el szignifikánsan a normális eloszlástól. A reaktivitás faktor ferdesége 0,3, csúcsossága 0,01, míg a visszahúzódás faktor ferdesége 1, csúcsossága pedig 1,8 volt a teljes mintán (a faktorok eloszlását a 7.7 melléklet bal oldala mutatja be részletesen). A visszahúzódás faktoron egy személy extrém magas (5,3-as pontszámot) kapott, de 14 további személynél is 3 szóráson felüli értékeket tapasztaltunk, míg a másik két faktoron kevésbé voltak jellemzőek a 3 szóráson felüli értékek.

Mivel az asszociáció elemzések igen érzékenyek a szélsőséges értékekre, és a minta-elemszám kifejezetten nagy volt, trimmelést alkalmaztunk az adatokon azon faktorok esetében, ahol a szélsőséges értékek 3 szóráson kívül estek. Például három személynek volt 3 szórás (azaz 2,49) fölötti reaktivitás értéke és két személy reaktivitása volt -2,49 alatti, így ezen a faktoron elhagytuk a minta három legmagasabb és két legalacsonyabb értékét. A visszahúzódás faktor viszont erőteljesen jobbra elnyúló volt, itt 15 személy rendelkezett 3 szóráson (2,55) felüli értékekkel, ugyanakkor a minta legkisebb értéke (-2,25) nem haladta meg a 3 szórás értéket, így itt csupán a 15 extrém magas adatot trimmeltük az eloszlás jobb széléről. Az így kialakított trimmelt mintákat használtuk az alább részletezett asszociáció elemzésekben, melyek összefoglaló adatait a 30. táblázat alsó fele részletezi, a minták eloszlását pedig a 7.7 melléklet jobb oldalán találjuk.

A 3 szóráson belüli trimmelt minták eloszlásai jól láthatóan jobban közelítik a normális eloszlást, de a Kolmogorov-Smirnov és a Shapiro-Wilk tesztek továbbra is szignifikáns (p<0,01) eltérést jeleztek mind a reaktivitás, mind pedig a visszahúzódás skálák esetében. A trimmelt mintán a reaktivitás faktor ferdesége 0,3, csúcsossága -0,2, a visszahúzódás faktor ferdesége 0,6-ra csökkent, csúcsossága pedig 0,2-re. (A motiváció faktoron nem volt szükség trimmelésre). A faktoranalízis alapján meghatározott reaktivitás és visszahúzódás igen gyenge, de pozitív kapcsolatban áll egymással, ami némileg meglepő, ha a faktorokat felépítő skálákat nézzük. A magasabb impulzivitás érthető, hogy az erőteljesebb hangulati mintázattal rokon, de az újdonságkeresés és az ártalomelkerülés dimenziók már nehezebben összeegyeztethetőek. A reaktivitás faktoron sem a teljes mintán sem pedig a szelektált mintán nem tapasztaltunk különbségeket a nemek között, míg a visszahúzódás és motiváció faktorokon mindkét mintán szignifikánsan magasabbak a nők átlagértékei. A nemet mint kovariánst ezért bevontuk a pszichogenetikai asszociáció elemzésekbe. A korral egyik faktor sem mutatott szignifikáns összefüggést.

Pszichogenetikai asszociáció elemzés, melynek alapján két új faktor endofenotípus

Az újonnan kialakított reaktivitás, visszahúzódás és motiváció dimenziók pszichogenetikai elemzésébe azokat a polimorfizmusokat vontuk be, melyek korábbi eredményeink alapján szignifikáns asszociációt mutattak valamely, az új endofenotípusokat felépítő skálával, valamint amelyekre a 30. táblázatban bemutatott trimmelt mintákban is legalább 500 személy érvényes genotípussal rendelkezett. E kritériumoknak öt dopaminerg és három szerotonerg gén polimorfizmusai feleltek meg. A motiváció faktor esetében az elemszám kritérium alapján három génváltozat nem volt elemzésre alkalmas, így ezen a faktoron csupán a DRD4 VNTR, a COMT Val/Met, valamint az 5-HTTLPR polimorfizmusokat tudtuk elemezni. A polimorfizmusok egyes genotípusainak nemi megoszlását tesztelve kizárólag a HTTLPR polimorfizmus esetében tapasztaltunk szignifikáns nemek közti különbséget (p = 0,016; a rövidebb, 14-szeres ismétlődésű allél gyakoribb volt a nőkben).

Első lépésben a faktorok és polimorfizmusok közötti asszociációkat egyszempontos variancia analízis alapján teszteltük, ahol az adott faktor mint függő változó, egy adott polimorfizmus genotípusai mint csoportosító változók, a nem pedig mint kovariáns szerepeltek. Az elemzések összefoglaló adatait a három faktorra a 31. táblázat mutatja be. Ebben az összefoglaló táblázatban csupán az asszociációk iránya és szignifikancia szintje, valamint a minta elemszáma szerepel. Ahol a nem kovariánsnak szignifikáns hatása volt, ott minden esetben teszteltük a nemek és a genotípusok lehetséges interakcióját is, mely azonban egyik esetben sem volt szignifikáns.

31. táblázat. Az új endofenotípus faktorok asszociáció elemzéseinek eredményei A tesztelt kandidáns gének neve alatt zárójelben a szakirodalmi eredmények alapján kiemelt rizikó vagy védő allél szerepel. A szignifikáns pszichogenetikai asszociáció irányát nyilak jelzik: az adott faktoron az adott kandidáns allél mellett magas (↑) vagy alacsony (↓). Az asszociációk szignifikancia szintjeinek jelzései: +p<0,1; *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,005. Az 500 alatti elemszámú mintákat nem elemeztük.

Az eredmények alapján két faktor, a reaktivitás és a visszahúzódás hátterében sikerült egyértelműen genetikai rizikófaktorokat azonosítani, így ezek új endofenotípusok. Az alábbi fejezetekben bemutatom ezek részletes, a nemek közti eltéréseket is feltáró asszociáció elemzéseit a dopaminerg és a szerotonerg polimorfizmusokkal. Az eredmények bemutatásánál kitérek a több genetikai védő vagy rizikó tényezőt tömörítő összevont genetikai profilok elemzésére is.

4.1.4.2 A reaktivitás endofenotípust befolyásoló dopaminerg és szerotonerg allélváltozatok