Dopaminerg és szerotonerg allélváltozatok a visszahúzódás endofenotípus hátterében A GDNF rs3096140 C allél és a visszahúzódás összefüggése nemi bontásban

A GDNF gén rs3096140 egypontos nukleotid variációja a reaktivitás mellett a visszahúzódás endofenotípus pontszámait is növeli (31. táblázat). A férfiak és nők mintáiban egyszempontos variancia analízis alapján teszteltük ezt az összefüggést, melynek eredményeit a 16. ábra szemlélteti. Ugyan mindkét nemben azonos irányú volt a GDNF rs3096140 C allél hatása, azonban a nemekre bontott elemzés alapján sem a férfiaknál [F(1,271) = 2,447 (p = 0,119), η2

= 0,009, erő = 0,344], sem pedig a nőknél [F(1,329) = 2,769 (p = 0,097), η2 = 0,008, erő = 0,382] nem tapasztaltunk szignifikáns genetikai hatást.

16. ábra. A GDNF rs3096140 C allél jelenléte és a visszahúzódás asszociációja nemi bontásban Az Y-hibasávok a genotípus csoportok átlagos visszahúzódás értékeinek standard hibáját jelölik.

A GDNF rs3812047 A allélját hordozó férfiak visszahúzódóbbak

A glia-eredetű növekedési faktort kódoló GDNF gén másik, rs3812047 egypontos nukleotid variációja a 31. táblázat összefoglaló eredményei alapján szintén összefüggést mutat a visszahúzódás endofenotípussal. A férfiak és a nők mintáiban a korábbi gyakorlatnak megfelelően egyszempontos variancia analízis alapján teszteltük ezt az összefüggést, melynek eredményeit a 17. ábra szemlélteti. A férfiaknál erősebb és szignifikáns volt e polimorfizmus A alléljának visszahúzódást növelő hatása: F(1,294) = 4,934 (p = 0,027), η2 = 0,017, erő = 0,600. A nőknél azonos irányú, de sokkal kisebb eltérés jellemezte az A allélt hordozókat az ezt a változatot nem hordozókhoz képest, a próba eredménye alapján azonban ez a hatás csupán tendenciózus: F(1,353) = 3,469 (p = 0,063), η2 = 0,010, erő = 0,459.

17. ábra. A GDNF rs3812047 A allél és a visszahúzódás pontszámai nemi bontásban Az Y-hibasávok a genotípus csoportok átlagos visszahúzódás értékeinek standard hibáját jelölik.

Két GDNF polimorfizmus együttes hatása a visszahúzódás endofenotípusra

A fentebb tesztelt dopaminerg GDNF polimorfizmus rs3096140 C, illetve rs3812047 A alléljai mellett mindkét nemnél magasabb visszahúzódás értékeket tapasztaltunk, jóllehet ez a polimorfizmusok különálló elemzéseiben nem minden esetben volt szignifikáns. A következő lépésben a dopaminerg idegsejtek szabályozásában kulcsfontosságú GDNF fehérjét kódoló gének „rizikó” variánsainak együttes hatását térképeztük fel azon a 604 fős mintán, akiknek tagjai rendelkeztek genotípus profillal e két GDNF genotípusra. Elméletileg e két genotípus mentén összesen négy rizikóallélt azonosíthattunk, azonban csupán egyetlen férfi és egyetlen nő rendelkezett ilyen genotípussal. Éppen ezért összesen négy kategóriába soroltuk a személyeket annak megfelelően, hogy hány rizikóallélt hordoztak, függetlenül attól, hogy ezek mely génekhez tartoztak. Az első kategória személyei nem hordozták egyik GNDF polimorfizmus rizikóallélját sem, a második kategóriába azok tartoztak, akik egy heterozigóta rizikó-genotípust hordoztak, a harmadik kategória személyei két rizikóalléllal rendelkeztek, és végül a negyedik kategória személyei összesen három vagy négy rizikóallélt hordoztak.

Kétszempontos variancia analízis alapján teszteltük a két GDNF polimorfizmus együttes hatását a visszahúzódásra, figyelembe véve a nemek közti különbségeket is. A függő változó a visszahúzódás endofenotípus z-transzformált értéke, a két csoportosító változó pedig a nemek, illetve a védő allélok száma voltak. Az eredményeket a 18. ábra szemlélteti, melyen jól látható, hogy a GDNF rizikóallélok mellett mindkét nemben magasabbak a visszahúzódás endofenotípus értékei. A genetikai főhatás szignifikáns volt: F(3,596) = 4,485 (p = 0,004), η2

= 0,022, erő = 0,881. A nemi főhatás szintén szignifikáns volt: F(1,596) = 6,297 (p = 0,012), η2 = 0,010, erő = 0,707, a férfiak visszahúzódóbbak. A nemek és a GDNF rizikóallélok nincsenek interakcióban: a 20. ábrán jól látható, hogy a rizikóallélok számával párhuzamosan mindkét nemben 0,1-0,2 szórásnyival emelkedik a visszahúzódás átlagpontszáma. Úgy tűnik tehát, hogy a GDNF rs3096140 C, illetve a GDNF rs3812047 A rizikóallélok együttes hatása jól detektálható a visszahúzódás endofenotípusra mindkét nemben.

18. ábra. A visszahúzódás pontszámok alakulása a rizikóallélok száma szerint nemi bontásban Az x tengelyen a GDNF rs3096140 C, illetve a GDNF rs3812047 A rizikóallélok száma szerepel.

Az Y-hibasávok a genotípus csoportok átlagos visszahúzódás értékeinek standard hibáját jelölik.

A HTR1A rs6295 C allélját hordozó nők visszahúzódóbbak

A HTR1A autoreceptor a szerotonerg jelátvitelben játszik fontos szerepet. A fehérjét kódoló gén promoter régiójában elhelyezkedő rs6295 C allélja mellett alacsonyabb a génkifejeződés, mint a G allél mellett, mely szakirodalmi eredmények alapján összefügg a hangulattal (lásd bővebben a 2.3.3.2 fejezetben). Ugyanakkor korábbi, impulzivitással kapcsolatos eredményeink alapján nem volt szignifikáns asszociáció a BIS impulzivitás skála és a HTR1A egyes génvariánsai között. Éppen ezért érdekes, hogy a 31. táblázat eredményei alapján a HTR1A rs6295 C allél mellett magasabb visszahúzódás volt jellemző. A férfiak és nők mintáiban egyszempontos variancia analízis alapján tesztelve ezt az összefüggést (lásd 19. ábra) azt láthatjuk, hogy míg férfiakban nem szignifikáns az asszociáció [F(1,302) = 0,752 (p =

0,386), η2 = 0,002, erő = 0,139], addig a C allélt hordozó nők visszahúzódása szignifikánsan magasabb: F(1,399) = 4,322 (p = 0,038), η2 = 0,011, erő = 0,545.

19. ábra. A HTR1A rs6295 C allél és a visszahúzódás asszociációja nemi bontásban Az Y-hibasávok a genotípus csoportok átlagos visszahúzódás értékeinek standard hibáját jelölik.

Dopaminerg és szerotonerg rizikóallélok együttes hatása a visszahúzódásra

A tesztelt dopaminerg és szerotonerg polimorfizmusok közül három mutatott szignifikáns összefüggést a visszahúzódás endofenotípussal: a dopamint termelő idegsejtek neurotrofikus mechanizmusok szabályázását végző GDNF fehérje két SNP-je, valamint a szerotonerg HTR1A autoreceptor kifejeződését szabályzó promoter SNP. A GDNF rs3096140 C változat, a GDNF rs3812047 A változat, illetve a HTR1A rs6295 C változat mellett magasabb visszahúzódás pontszámok valószínűsíthetők férfiakban és/vagy nőkben. E „rizikó” allélok összeadódó hatását egy olyan mintán (N = 446) teszteltük, melyben minden személy rendelkezett visszahúzódás és genotípus adattal egyaránt e három polimorfizmust tekintve. A

genotípus profilból a korábbi gyakorlatnak megfelelően három kategóriát alakítottunk ki annak megfelelően, hogy hány rizikóallélt hordoztak, függetlenül attól, hogy ezek mely génekhez tartoztak. Az első kategória a védő allélok teljes hiányát kódolta (érdekes módon igen kevés személy, 22 férfi és 23 nő tartozott ebbe a kategóriába). A második kategóriába azok tartoztak, akik a három polimorfizmus bármelyikén heterozigóta genotípussal rendelkeztek (tehát összesen egy védő allélt hordoztak). A harmadik kategóriába soroltuk a két védő allélt hordozókat, és végül a harmadik kategóriába kerültek azok, akik három vagy ennél több védő allélt hordoztak. Elméletileg összesen hat rizikóallél jelenléte volt lehetséges, azonban ilyen személy nem volt az adatbázisban. 2 férfi és 4 nő hordozott öt védő allélt, illetve 11 férfi és 18 férfi rendelkezett négy rizikóalléllal.

Kétszempontos variancia analízis alapján teszteltük a dopaminerg és a szerotonerg allélok összeadódó hatását a visszahúzódásra, figyelembe véve a nemek közti különbségeket is. A függő változó a visszahúzódás endofenotípus z-transzformált értéke, a két csoportosító változó pedig a nemek, illetve a védő allélok száma volt.

20. ábra. A visszahúzódás a rizikóallélok száma szerint nemi bontásban Az x tengelyen a rizikóallélok száma szerepel, melyek a GDNF rs3096140 C, a GDNF rs3812047 A és a HTR1A rs6295 C. Az Y-hibasávok a genotípus csoportok átlagos visszahúzódás értékeinek standard hibáját jelölik.

Az eredményeket a 20. ábra szemlélteti, mely szerint a rizikóallélok száma és a visszahúzódás endofenotípus közötti pszichogenetikai asszociáció nem szignifikáns: F(3,438) = 1,837 (p = 0,140), η2 = 0,012, erő = 0,477. A nemi főhatás szignifikáns volt: F(1,438) = 7,106 (p = 0,008), η2 = 0,016, erő = 0,758), a férfiakat általában alacsonyabb visszahúzódás értékek jellemezték.

Hasonló, de szignifikáns eredményeket kaptunk, amikor nem az allélok száma szerint csoportosítottuk a személyeket, hanem azt vizsgáltuk, hogy a három polimorfizmus közül hányban szerepel rizikóallél (lásd a 21. ábrán).

21. ábra. A visszahúzódás a rizikóallélok jelenléte szerint nemi bontásban Az x tengelyen a rizikóallélt tartalmazó genotípusok száma szerepel, melyek a GDNF rs3096140 C, a GDNF rs3812047 A és a HTR1A rs6295 C. Az Y-hibasávok a genotípus csoportok átlagos visszahúzódás értékeinek standard hibáját jelölik.

Ezt a genetikai csoportosító változót felhasználva a kétszempontos variancia analízis eredménye szignifikáns genetikai hatást mutat: F(3,438) = 2,914 (p = 0,034), η2 = 0,020, erő

= 0,693, tehát több rizikóallélt tartalmazó genotípus jelenléte magasabb pontszámmal függ

össze. A nemi főhatás is szignifikáns: F(1,438) = 4,120 (p = 0,043), η2 = 0,009, erő = 0,526, vagyis mind a férfiakra, mind pedig a nőkre jellemző az összevont dopaminerg–szerotonerg rizikóallélok együttes hatása a visszahúzódás endofenotípusra. Érdekes módon a férfiaknál a 0 és 1 db rizikóallélt tartalmazó genotípust hordozók, nőknél pedig az 1 és 2 db rizikóallélt tartalmazó genotípust hordozók pontszámai hasonlók. Azonban az egyes csoportok elemszámát is figyelembe véve ezek a különbségek a véletlen ingadozás problémakörébe tartozhatnak. Az viszont egyértelmű, hogy a tesztelt GDNF rs3096140 C, GDNF rs3812047 A, illetve HTR1A rs6295 C genetikai variánsok jelenléte mindkét nemben erőteljesebb visszahúzódást eredményezett.

4.1.4.4 A COMT Val/Met variánsainak összefüggése a motiváció endofenotípussal