Az eredmények megbeszélése–következtetések

A kognitív képességek örökletessége egyértelmű (lásd részletesen a 2.4.4.2 fejezetben), azonban csak keveset tudunk arról, hogy pontosan mely gének vesznek részt e képességek átörökítésében. Az egészséges populáció kognitív teljesítményének vonatkozásában csupán kevés kandidáns génvizsgálat ismeretes, mivel ezidáig inkább a figyelmi deficittel járó rendellenességek, illetve az időskori kognitív hanyatlás állt a kutatások fókuszában. A figyelemmel és a figyelmi deficittel kapcsolatban leggyakrabban vizsgált polimorfizmusok a dopamin D4-es receptor hosszúságpolimorfizmusa (DRD4 VNTR), valamint a COMT és a DRD2 gének variánsai (részletesen lásd a 2.4.4.2 fejezetben).

Az itt bemutatott eredmények a szakirodalomban esőként igazolták a DRD4 VNTR és a feladat-független válaszidő szignifikáns összefüggését egy 247 fős, egészséges, fiatal felnőtt minta adatai alapján. Más dopaminerg polimorfizmusok (DRD4 –521 CT, DRD2/ANKK1 TaqA1 és COMT Val/Met) nem mutattak szignifikáns összefüggést a reakcióidővel. Azok a személyek, akik a DRD4 VNTR 7-es változatát hordozták, lassabban reagáltak a kognitív feladatokban mint azok, akik ezt az allélt nem hordozták. A DRD4 VNTR és az egészséges személyek kognitív feladatokban mért válaszidejének pszichogenetikai asszociációja a szakirodalomban új, korábban még nem publikált eredmény. A dopamin D4-es receptor gén III. exonjában található hosszúság polimorfizmusnak robosztus és szignifikáns (p = 0,0001) összefüggése a válaszidővel a legkifejezettebben a feladat típusától független (standardizált) reakcióidő endofenotípusában nyilvánult meg. Ez az eredmény alátámasztja e téma jeles képviselőinek „általános gének” elméletét, mely szerint vannak olyan közös genetikai hatások, melyek a különböző kognitív funkciókra egyaránt hatnak, a kisebb erejű, funkció-specifikus genetikai hatások mellett (Plomin és Kovas, 2005).

A DRD4 VNTR és a reakcióidő asszociációja jól illeszkedik korábbi eredményeinkhez, ahol szignifikáns kapcsolatot mutattunk ki az egészséges felnőttek kitartás temperamentum dimenziója és a DRD4 VNTR között (Szekely, Ronai, és mtsai., 2004). Feltételezhető ugyanis, hogy a kitartás temperamentum jellemző összefügg a (meglehetősen hosszadalmas) kognitív feladatokban mért átlagos válaszidővel (Szekely, Ronai, és Sasvari-Szekely, 2005). Így elképzelhető, hogy a háttérben egy közös, egyfajta habitusként is felfogható tényező áll, mely összefüggést mutat a dopaminerg transzmissziót moduláló DRD4 VNTR polimorfizmussal.

Ugyanakkor a DRD4 VNTR és a reakcióidő asszociációja mindkét nemnél kimutatható volt, míg korábbi munkákban azt találtuk, hogy csupán a 7-es allélt hordozó férfiak jellemezték

önmagukat alacsonyabb kitartással (lásd részletesen a 2.4.2.2 fejezetben). Ezen látszólagos ellentmondás forrása valószínűleg az önbeszámolókban előforduló torzítás. Például lehetséges, hogy a nők (a férfiakhoz képest) kevésbé ismerik be azt, hogy „nem látják értelmét annak, hogy fölöslegesen hajtsák magukat”, illetve hogy „gyakran nem dolgoznak kitartóan”, így igazodva a nőkkel szembeni társadalmi elvárásokhoz. Ezért is fontos eredmény az itt bemutatott, kitartás temperamentum vonással rokon, de objektív, viselkedéses endofenotípus alapján igazolt genetikai összefüggés.

A jelen vizsgálatban elemzett kognitív feladatokban a személy, miközben észben tartotta az instrukcióban megadott szempontokat, a képernyőn megjelenő ingerekre koncentrált, valamint gyors és pontos válaszokat produkált. Azonban a személyek teljesítményében markáns különbségek mutatkoztak. Eredményeink alapján a reakcióidő teljesítmény egyedi variabilitásának egyik forrása az, hogy a személy hordozza-e a DRD4 VNTR 7-es allélját. Ez az eredmény jól illeszkedik azokhoz a szakirodalmi adatokhoz, melyek szerint a figyelmi problémák nem ADHD-s gyermekek esetében is kapcsolódnak ehhez a rizikóallélhoz (Schmidt, Fox, Perez-Edgar, Hu, és Hamer, 2001).

Az 4.2.2.4 fejezetben bemutatott eredményeink arra utalnak, hogy a DRD4 VNTR és a kognitív feladatokban mért válaszidő összefüggése nem fáradási hatásnak tudható be, és a feladatok teljes hosszában jellemző. Úgy tűnik, hogy ezt az asszociációt rövidebb feladatokban éppen olyan megbízhatóan ki lehet mutatni, mint hosszabb feladatokban, de a feladat nehézsége összefügg a genetikai hatás mértékével. A jelenleg rendelkezésre álló adatok elemzése alapján arra következtethetünk, hogy a DRD4 VNTR és a válaszidő asszociációja elsősorban olyan feladatokban érvényesül, melyek viszonylag nagy terhet rónak az információ feldolgozási rendszerre. A képmegnevezési feladat, melyben a kép felismerése mellett a válasz előhívása, és annak kimondása is szükséges, tipikusan hosszabb időt igényel, mint egy egyszerű választásos feladatban lenyomni a megfelelő gombot. Ez az eredmény jól összecseng azzal a közismert ténnyel, hogy a több-próbás kognitív feladatok próbái közül azok, melyekben a személyek rosszabb teljesítményt érnek el, jobb prediktorai az általános intelligenciának, mint azok, melyben a személyek tipikusan jobb teljesítményre képesek (Larson és Alderton, 1990).

Az egészséges személyek kognitív teljesítményét vizsgáló szakirodalmi adatok jellemzően egy adott feladatban mért teljesítménymutató és egy adott kandidáns gén között kerestek összefüggést a közelmúltban. Fossella és munkatársai például dopaminerg polimorfizmusok (köztük a DRD4 VNTR) és az Attention Network Test összefüggését vizsgálta részletesen. A 220 fős asszociációvizsgálat eredményeinek fő konklúziója az, hogy sem az általános

teljesítmény hátterében, sem az egyes figyelmi rendszereket mérő, specifikus mutatók hátterében nem detektálható egyértelműen kandidáns génhatás (Fossella és mtsai., 2002).

Fontos azonban megjegyezni, hogy a vizsgálatban használt ANT feladat (7.8 melléklet) nagyon hasonló a disszertációban bemutatott Simon feladathoz (7.9 melléklet), mely az egyszerűbb feladatok közé tartozik, és ahol mi sem mutattunk ki szignifikáns összefüggést a DRD4 VNTR és a válaszidő között.

Fossella munkacsoportjának újabb eredményei azt mutatták, hogy a DRD2/ANKK1 TaqIA polimorfizmus ritka (A1-es) változatát hordozók gátlási folyamatokhoz kapcsolható, fMRI-vel mért agyi aktivitás mintázata különbözött azokétól, akik ezt változatot nem hordozták (Fossella, Green, és Fan, 2006). A disszertációban bemutatott feladat-független válaszidő nem mutatott összefüggést ezzel a polimorfizmussal, ahogy más dopaminerg polimorfizmusokkal sem, a DRD4 VNTR kivételével.

A vizsgálatainkban használt, feladat-független válaszidő endofenotípus kiválasztása elméleti szempontból is jelentős. Ugyanis napjaink a legelfogadottabb elképzelése az (Plomin és Deary, 2015), hogy a kognitív képességeket érintő genetikai hatások legnagyobb része nem specifikus.

Inkább azt tartják valószínűnek, hogy ezek az öröklött elemek egyaránt hatnak számos rész-funkcióra, mint például a téri vizuális, verbális és végrehajtó funkciókra, a memóriára, vagy éppen az információ-feldolgozás sebességére. Meg kell azonban jegyezni, hogy ez a megközelítési mód még nem volt ennyire elfogadott tíz évvel ezelőtt, amikor a fent bemutatott elemzést elvégeztük.

Manapság azonban egyre több eredmény támasztja alá azt, hogy a különböző kognitív feladatokban produkált teljesítmény együttes genetikai elemzése hozzásegíthet a kognitív teljesítmény örökletes faktorainak megértéséhez. Például egy kurrens tanulmányban több mint százezer, idős személy kognitív teljesítményének genetikai hátterét vizsgálták teljes genom analízissel. Ebben a munkában az információ-feldolgozás sebességét jelölték meg olyan, közös endofenotípusként, melyhez felhasználhatók a változatos kognitív tesztek (pl. Stroop feladat, Trail Making Test) teljesítmény-mutatói (Ibrahim-Verbaas és mtsai., 2016). Érdemes megjegyezni, hogy 20 különböző, egyenként 1.000-20.000 fővel felvett, különböző teszteket adatait sikerült összevonni ebben a munkában a közös endofenotípus segítségével.

Eredményeink a kurrens szakirodalommal összhangban arra utalnak, hogy egy olyan endofenotípus, melyet több kognitív feladat általános válaszidő mutatójából standardizálással nyerünk, hasznos lehet az általános információ feldolgozási képességre ható kandidáns gének

feltérképezésénél. Eredményeinket tovább gondolva állítható, hogy ezen gének kis egyedi hatásainak méréséhez a legalkalmasabbak az olyan elrendezések lehetnek, amelyben rövid, de aránylag nehéz feladatokat oldanak meg a résztvevők, és a minta a lehető legnagyobb elemszámú és etnikailag homogén. Érdemes lenne továbbá a vizsgált dopaminerg polimorfizmusok mellett további kandidáns géneket is bevonni a vizsgálatba.

4.3 VII. vizsgálat: DRD4 VNTR 7-es és a hosszú élettartam²⁶

Az elmúlt két évtizedben munkacsoportunk biobankjában közel kétezer 18-tól 97 éves, egészséges személy DRD4 VNTR adata gyűlt össze. A pszichogenetikai elemzések során az életkort rendszeresen teszteltük, mint egy-egy humán jellemzővel kapcsolatos genetikai összefüggést befolyásoló kovariánst, azonban magát az életkort, mint endofenotípust nem vizsgáltuk. Amikor Grady és munkacsoportja 2013-ban publikálta, hogy a 7-es allél egy hosszú életre hajlamosító örökletes faktor (Grady és mtsai., 2013), hozzáfogtunk a DRD4 VNTR és az életkor asszociációjának teszteléséhez a saját mintánkon is. Grady és munkatársai eset-kontroll összehasonlítást végeztek kaliforniai, származásukban illesztett mintákon.

Összevetették a 7-es allélt hordozók gyakoriságát egy 7-45 éves, 2902 fős fiatal személyeket tartalmazó mintában és egy 310 fős 90-109 éves mintában (eredményeiket lásd részletesen a 2.4.5 fejezetben). Ezzel szemben, a rendelkezésünkre álló, változatos életkorú 1801 fős magyar minta lehetővé tette számunkra az életkori csoportok kontinuumának részletes elemzését.