8. Következtetések
8.2. Nátriumcsatorna gátlók hatásmechanizmusának összefoglalása
A nátriumcsatorna gátlók hatásmechanizmusának kutatása során mind az affinitás, mind az akcesszibilitás szerepe már évtizedekkel korábban felmerült, a ma már klasszikusnak számító modulált- ill. rejtett receptor hipotézisekben megfogalmazva.
Mi arra törekedtünk, hogy a két elméletet:
közös rendszerbe foglaljuk,
kontribúcióikat kvantifikáljuk és
a közös rendszerbe foglalt elméleteket kiterjesszük a csatorna minden (az adott gyógyszer szempontjából releváns) állapotára.
Kísérleteinkben öt különböző nátriumcsatorna gátló vegyület hatását vizsgáltuk egy speciális feszültség-protokollban, melynek lényege, hogy egy hosszan tartó depolarizáció-srozat alatt adjuk, majd kimossuk a gátlószert, miközben a gátlás mértékét, illetve felfutásának és lecsengésének kinetikáját is vizsgáljuk. Ezekből az adatokból kíséreltünk meg a gátlás hatásmechanizmusára következtetni.
A lidocaine és bupivacaine esetében elég volt egyszerű inaktivált állapot preferenciát feltételezni, mégpedig olyan módon, hogy az affinitásnövekedést az asszociáció felgyorsulása okozza, míg a disszociáció sebessége nem változik. Az irodalmi adatok ismeretében és a kinetikai modellezés eredményei alapján ezt úgy interpretáltuk, hogy a disszociáció valószínűleg lelassul, de ezt kompenzálja egy vele azonos mértékű akcesszibilitás növekedés.
146
A phenytoin és a riluzole esetében jól látszott a disszociáció határozott lelassulása, ami a kötési energia növekedését jelzi a depolarizált membránpotenciál hatására létrejövő konformációkban. A riluzole ezen kívül a felfutás markáns felgyorsulását is mutatta. Ezek a hatások azonban ugrásszerűen jelentek meg a hiperpolarizált membránpotenciálon töltött idő függvényében, ezért nem lehetett őket egyszerű inaktivált állapot preferenciával magyarázni. A kinetikai modellezés eredményei azt sugallják, hogy ezek a vegyületek két kötőhellyel rendelkeznek, melyek közül az egyik kis affinitású, gyengén állapotfüggő, és feltehetően csatorna-blokk mechanizmussal gátol, a másik pedig erős állapotfüggéssel rendelkezik, és csatorna-blokk nélkül, tisztán modulációval éri el hatását. A két vegyület közötti legmarkánsabb különbség a nem-blokkoló-modulátor kötőhely akcesszibilitásában mutatkozott; ez jóval nagyobb volt a riluzole estében, ami gyorsabb felfutási kinetikát eredményezett. A nem-blokkoló-modulátor kötőhely hatása a rövidebb depolarizációkkal rendelkező protokollokban egyáltalán nem látszik, mivel a finom moduláció ilyen hosszú hiperpolarizációk esetén már nem érvényesül.
A flecainide által okozott gátlás szinte teljesen reprodukálható volt a nyitott állapothoz való akcesszibilitás nagymértékű (~1000-szeres) megnövelésével.
A tudományos közvéleményben a nátriumcsatorna gátló vegyületek csoportja nagyjából homogén, hasonló hatásmechanizmussal ható csoportként él. Munkánk legfontosabb következtetése, hogy a látszólagos hasonlóság ellenére az egyes nátriumcsatorna gátló szerek hatásmechanizmusa alapvetően és gyökeresen különbözhet mind az affinitás versus akcesszibilitás állapotfüggésben betöltött szerepében, mind pedig a különböző konformációs állapotoknak a molekulák hatásában való közreműködésében, sőt még magában a kötőhely helyzetében is. A nátriumcsatornát gátló vegyületek hatásmechanizmusában megfigyelhető diverzitás jelentősége az, hogy a hatásmechanizmusuk meghatározhatja a terápiás alkalmazhatóságukat. A gátlás mechanizmusának részletes megértése sikeresebb gyógyszertervezést tehet majd lehetővé, hiszen remélhetjük, hogy a különböző gátlószerek hatásmechanizmusainak feltérképezésével kideríthetjük, hogy egy adott terápiás indikációra milyen hatásmechanizmusú gátlószert érdemes fejleszteni, ami lényegesen növelheti a gyógyszerfejlesztés hatékonyságát.
147
Az ioncsatornák különböző konformációs állapotokban létezhetnek (például zárt, nyitott, deszenzitizált illetve inaktivált állapotban). Az ioncsatornákra ható gyógyszerek hatásmechanizmusának egyik legfontosabb eleme az állapotfüggés: a ligandum-fehérje kölcsönhatás más és más a különböző konformációk esetén. A kölcsönhatás különbözőségét általában affinitás-különbséggel jellemzik. Disszertációm egyik legfontosabb üzenete, hogy sokszor a puszta affinitás-különbség nem magyarázza meg kielégítően a hatásmechanizmust, az affinitás és az akcesszibilitás különbségeit egyszerre szükséges tanulmányozni. Két példát mutatok be erre az általános elvre, az α7-es altípusú nikotinos acetilkolin receptor (α7nAChR) pozitív allosztérikus modulátorainak és agonistáinak interakcióját, illetve a nátriumcsatorna gátló gyógyszerek hatásmechanizumusának sokféleségét. Elektrofiziológiai mérési eredményeinket mindkét esetben kinetikai modellezés segítségével értelmeztük.
Az α7nAChR-on ható pozitív allosztérikus modulátorok (PAM-ok) ígéretes gyógyszerjelölt molekulák a kognitív funkciók romlásával járó kórképekben. Munkánk során egy II-es típusú PAM, a PNU-120596 vegyület hatásmechanizmusát vizsgáltuk. A két legfontosabb következtetésünk az agonista (kolin) és a modulátor kölcsönhatásának tekintetében a következő volt: i.) A PNU-120596 affinitása a nyugalmi állapotú receptorokhoz alacsony, a vegyület elsősorban a deszenzitizált receptorokhoz asszociál. ii.) A PNU-120596 drasztikusan lelassítja a kolin disszociációját, ennek hátterében valószínűleg az akcesszibilitás csökkenése áll. Eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy a modulátor „foglyul ejti” az agonistát, miután az, a receptor deszenzitizálásán keresztül hozzáférhetővé tette számára az allosztérikus kötőhelyet. Ez a receptor elnyújtott aktivitását eredményezi.
A feszültségfüggő nátriumcsatorna hibás működésének következményeként kialakuló túlzott ingerelhetőség számos kórképben jellemző. A nátriumcsatorna gátlók erős állapotfüggést mutatnak, a jellegzetes gátlási tulajdonságok magyarázatára két alternatív elmélet terjedt el. A „modulált receptor hipotézis” az affinitásbeli különbségeket hangsúlyozza, míg a „rejtett receptor hipotézis” az akcesszibilitásbeli különbségekkel magyarázza az állapotfüggést. Alapgondolatunk az volt, hogy a két hipotézis nem egymást kizáró, hanem együtt létező mechanizmusokat ír le. Munkánk során öt különböző nátriumcsatornát gátló vegyület (lidocaine, bupivacaine, phenytoin, riluzole, flecainide) hatásának állapotfüggését vizsgáltuk és megkíséreltük meghatározni az egyes konformációkhoz rendelhető affinitás és akcesszibilitás értékeket. A szimulációk eredményei alapján a gátlási mintázatok látszólagos hasonlósága mögött alapvetően és gyökeresen különböző hatásmechanizmusok húzódnak meg. A hatásmechanizmusok figyelembe vétele nagy mértékben növelhetné a gyógyszerfejlesztés hatékonyságát.
148
The essence of ion channel function is transition between different conformational states such as closed, open, desensitized or inactivated. One of the most important attributes of drugs acting on ion channels is their state-dependence: different conformations of the protein cause ligand-protein interactions to be also different. These differences are typically quantified by giving affinity values for different states of the channel. One of the major points in my thesis is that state-dependent affinity alone is often insufficient to explain the mode of action of specific drugs, and it is preferable to study both affinity and accessibility. I illustrate this principle by two examples, one is the interaction between a positive allosteric modulator and an agonist on the α7 nicotinic acetilkolin receptor (α7 nAChR), the other is the unexpected diversity of sodium channel inhibitor mechanisms. We interpreted our electrophysiology data using kinetic modeling in both cases.
Positive allosteric modulators (PAMs) of the α7 nAChR are pro-cognitive drug candidates against different types of dementia, and cognitive decline in schizophrenia.We investigated the mode of action of PNU-120596, a type II positive allosteric modulator. We made two important observations: i.) PNU-120596 rapidly associated to desensitized receptors, while it practically could not associate to resting conformation, ii.) binding of PNU-120596 radically slowed down dissociation of kolin molecules from the receptor. We propose that the prolonged activity caused by the modulator is due to the sequence of the following events: the agonist binds to the easily accessible modulator-unbound receptor, and causes the receptor to desensitize, thereby providing access for the modulator. The modulator binds, and traps the agonist in its binding site.
Overexcitability due to disfunction of sodium channels is a common cause of several different diseases. Sodium channel inhibitors show characteristic state-dependence which leads to certain peculiar properties of inhibition. The two major theories which account for these properties are the modulated receptor hypothesis, which is based on the state-dependence of affinity; and the guarded receptor hypothesis, which supposes state-state-dependence of accessibility. We described both hypotheses in terms of free-energy changes, and showed that the two hypotheses are not mutually exclusive, but they both can contribute to the mechanism of action of individual drugs. We tested five sodium channel inhibitor drugs: the local anesthetic and class Ib antiarrhythmic lidocaine, the local anesthetic bupivacaine, the class Ic antiarrhythmic flecainide, the antiepileptic phenytoin, and the neuroprotective agent riluzole; and proposed hypotheses regarding their modes of action, which included estimation of affinity and accessibility to different conformations. Simulations revealed that radically different mechanisms of action may underlie apparently similar patterns of inhibition. Paying attention to mechanisms of action could improve the effectiveness of drug development.
149
11. Irodalomjegyzék
[1] C. J. B. daCosta, C. R. Free, J. Corradi, C. Bouzat, és S. M. Sine (2011) „Single-channel and structural foundations of neuronal α7 acetylcholine receptor potentiation”, J. Neurosci., köt. 31, sz.
39, o. 13870–13879.
[2] M. D. Isaacson, N. A. Horenstein, C. Stokes, W. R. Kem, és R. L. Papke (2013) „Point-to-point ligand–receptor interactions across the subunit interface modulate the induction and stabilization of conformational states of alpha7 nAChR by benzylidene anabaseines”, Biochem. Pharmacol., köt. 85, sz. 6, o. 817–828.
[3] J. Wang, R. L. Papke, C. Stokes, és N. A. Horenstein (2012) „Potential state-selective hydrogen bond formation can modulate activation and desensitization of the α7 nicotinic acetylcholine receptor”, J. Biol. Chem., köt. 287, sz. 26, o. 21957–21969.
[4] D. K. Williams, J. Wang, és R. L. Papke (2011) „Investigation of the molecular mechanism of the α7 nicotinic acetylcholine receptor positive allosteric modulator PNU-120596 provides evidence for two distinct desensitized states”, Mol. Pharmacol., köt. 80, sz. 6, o. 1013–1032.
[5] M. Jindrichova, S. J. Lansdell, és N. S. Millar (2012) „Changes in Temperature Have Opposing Effects on Current Amplitude in α7 and α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptors”, PLoS ONE, köt.
7, sz. 2, o. e32073.
[6] F. Sitzia, J. T. Brown, A. D. Randall, és J. Dunlop (2011) „Voltage- and Temperature-Dependent Allosteric Modulation of α7 Nicotinic Receptors by PNU120596”, Front. Pharmacol., 2:81.
[7] D. K. Williams, C. Peng, M. R. Kimbrell, és R. L. Papke (2012) „Intrinsically low open probability of α7 nicotinic acetylcholine receptors can be overcome by positive allosteric modulation and serum factors leading to the generation of excitotoxic currents at physiological temperatures”, Mol.
Pharmacol., köt. 82, sz. 4, o. 746–759.
[8] C. Bouzat, M. Bartos, J. Corradi, és S. M. Sine (2008) „The interface between extracellular and transmembrane domains of homomeric Cys-loop receptors governs open-channel lifetime and rate of desensitization”, J. Neurosci., köt. 28, sz. 31, o. 7808–7819.
[9] R. L. Papke, W. R. Kem, F. Soti, G. Y. López-Hernández, és N. A. Horenstein (2009) „Activation and desensitization of nicotinic alpha7-type acetylcholine receptors by benzylidene anabaseines and nicotine”, J. Pharmacol. Exp. Ther., köt. 329, sz. 2, o. 791–807.
[10] D. K. Williams, J. Wang, és R. L. Papke (2011) „Positive allosteric modulators as an approach to nicotinic acetylcholine receptor-targeted therapeutics: advantages and limitations”, Biochem.
Pharmacol., köt. 82, sz. 8, o. 915–930.
[11] F. Maingret, B. Coste, F. Padilla, N. Clerc, M. Crest, S. M. Korogod, és P. Delmas (2008)
„Inflammatory mediators increase Nav1.9 current and excitability in nociceptors through a coincident detection mechanism”, J. Gen. Physiol., köt. 131, sz. 3, o. 211–225.
[12] S. Lolignier, M. Amsalem, F. Maingret, F. Padilla, M. Gabriac, E. Chapuy, A. Eschalier, P. Delmas, és J. Busserolles (2011) „Nav1.9 channel contributes to mechanical and heat pain hypersensitivity induced by subacute and chronic inflammation”, PloS One, köt. 6, sz. 8, o. e23083.
150
[13] C. E. Morris, P.-A. Boucher, és B. Joós (2012) „Left-shifted nav channels in injured bilayer: primary targets for neuroprotective nav antagonists?”, Front. Pharmacol., köt. 3, o. 19.
[14] B. T. Priest (2009) „Future potential and status of selective sodium channel blockers for the treatment of pain.”, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., köt. 12, sz. 5, o. 682–92.
[15] M. Mantegazza és W. A. Catterall (2010) „Voltage-gated Na+ channels and epilepsy”, Epilepsia, köt. 51, o. 9–9.
[16] J. Lai, F. Porreca, J. C. Hunter, és M. S. Gold (2004) „VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS AND HYPERALGESIA”, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., köt. 44, sz. 1, o. 371–397.
[17] G. Cruccu, T. Z. Aziz, L. Garcia-Larrea, P. Hansson, T. S. Jensen, J.-P. Lefaucheur, B. A. Simpson, és R. S. Taylor (2007) „EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain”, Eur. J.
Neurol., köt. 14, sz. 9, o. 952–970.
[18] S. England és M. J. de Groot (2009) „Subtype-selective targeting of voltage-gated sodium channels”, Br. J. Pharmacol., köt. 158, sz. 6, o. 1413–1425.
[19] J. A. Kaczmarski és B. Corry (2014) „Investigating the size and dynamics of voltage-gated sodium channel fenestrations”, Channels Austin Tex, köt. 8, sz. 3, o. 264–277.
[20] T. L. Wallace és R. H. P. Porter (2011) „Targeting the nicotinic alpha7 acetylcholine receptor to enhance cognition in disease”, Biochem. Pharmacol., köt. 82, sz. 8, o. 891–903.
[21] N. S. Philip, L. L. Carpenter, A. R. Tyrka, és L. H. Price (2010) „Nicotinic acetylcholine receptors and depression: a review of the preclinical and clinical literature”, Psychopharmacology (Berl.), köt.
212, sz. 1, o. 1–12.
[22] A. Taly, P.-J. Corringer, D. Guedin, P. Lestage, és J.-P. Changeux (2009) „Nicotinic receptors:
allosteric transitions and therapeutic targets in the nervous system”, Nat. Rev. Drug Discov., köt. 8, sz. 9, o. 733–750.
[23] S. Sahdeo, T. Wallace, R. Hirakawa, F. Knoflach, D. Bertrand, H. Maag, D. Misner, G. C.
Tombaugh, L. Santarelli, K. Brameld, M. E. Milla, és D. C. Button (2014) „Characterization of RO5126946, a Novel α7 nicotinic acetylcholine receptor-positive allosteric modulator”, J.
Pharmacol. Exp. Ther., köt. 350, sz. 2, o. 455–468.
[24] H. D. Mansvelder, K. I. van Aerde, J. J. Couey, és A. B. Brussaard (2006) „Nicotinic modulation of neuronal networks: from receptors to cognition”, Psychopharmacology (Berl.), köt. 184, sz. 3–4, o.
292–305.
[25] E. D. del Toro, J. M. Juiz, X. Peng, J. Lindstrom, és M. Criado (1994) „Immunocytochemical localization of the ?7 subunit of the nicotinic acetylcholine receptor in the rat central nervous system”, J. Comp. Neurol., köt. 349, sz. 3, o. 325–342.
[26] R. Fabian-Fine, P. Skehel, M. L. Errington, H. A. Davies, E. Sher, M. G. Stewart, és A. Fine (2001)
„Ultrastructural distribution of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit in rat hippocampus”, J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci., köt. 21, sz. 20, o. 7993–8003.
[27] D. K. Berg és W. G. Conroy (2002) „Nicotinic alpha 7 receptors: synaptic options and downstream signaling in neurons”, J. Neurobiol., köt. 53, sz. 4, o. 512–523.
151
[28] N. A. Horenstein, R. L. Papke, A. R. Kulkarni, G. U. Chaturbhuj, C. Stokes, K. Manther, és G. A.
Thakur (2016) „Critical Molecular Determinants of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Allosteric Activation: SEPARATION OF DIRECT ALLOSTERIC ACTIVATION AND POSITIVE ALLOSTERIC MODULATION”, J. Biol. Chem., köt. 291, sz. 10, o. 5049–5067.
[29] J. A. Dickinson, K. E. Hanrott, M. H. S. Mok, J. N. C. Kew, és S. Wonnacott (2007) „Differential coupling of alpha7 and non-alpha7 nicotinic acetylcholine receptors to calcium-induced calcium release and voltage-operated calcium channels in PC12 cells”, J. Neurochem., köt. 100, sz. 4, o.
1089–1096.
[30] E. X. Albuquerque, E. F. R. Pereira, M. Alkondon, és S. W. Rogers (2009) „Mammalian Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Structure to Function”, Physiol. Rev., köt. 89, sz. 1, o. 73–120.
[31] G. D. Cymes és C. Grosman (2012) „The unanticipated complexity of the selectivity-filter glutamates of nicotinic receptors”, Nat. Chem. Biol., köt. 8, sz. 12, o. 975–981.
[32] M. Paolini, M. De Biasi, és J. A. Dani „Nicotinic Acetylcholine Receptors and the Roles of the Alpha7 Subunit”. In R. A. J. Lester (Szerk.). Nicotinic Receptors, Springer New York, New York, 2014: 255–277.
[33] G. T. Young, R. Zwart, A. S. Walker, E. Sher, és N. S. Millar (2008) „Potentiation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors via an allosteric transmembrane site”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A., köt. 105, sz. 38, o. 14686–14691.
[34] D. Bertrand, S. Bertrand, S. Cassar, E. Gubbins, J. Li, és M. Gopalakrishnan (2008) „Positive allosteric modulation of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor: ligand interactions with distinct binding sites and evidence for a prominent role of the M2-M3 segment”, Mol. Pharmacol., köt. 74, sz. 5, o. 1407–1416.
[35] N. Andersen, J. Corradi, S. M. Sine, és C. Bouzat (2013) „Stoichiometry for activation of neuronal α7 nicotinic receptors”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., köt. 110, sz. 51, o. 20819–20824.
[36] A. Mike, N. G. Castro, és E. X. Albuquerque (2000) „Choline and acetylcholine have similar kinetic properties of activation and desensitization on the alpha7 nicotinic receptors in rat hippocampal neurons”, Brain Res., köt. 882, sz. 1–2, o. 155–168.
[37] R. Giniatullin, A. Nistri, és J. L. Yakel (2005) „Desensitization of nicotinic ACh receptors: shaping cholinergic signaling”, Trends Neurosci., köt. 28, sz. 7, o. 371–378.
[38] V. V. Uteshev, E. M. Meyer, és R. L. Papke (2002) „Activation and inhibition of native neuronal alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic ACh receptors”, Brain Res., köt. 948, sz. 1–2, o. 33–46.
[39] A. A. Mazurov, J. D. Speake, és D. Yohannes (2011) „Discovery and Development of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators”, J. Med. Chem., köt. 54, sz. 23, o. 7943–7961.
[40] A. S. Vallés, M. V. Borroni, és F. J. Barrantes (2014) „Targeting brain α7 nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer’s disease: rationale and current status”, CNS Drugs, köt. 28, sz. 11, o. 975–
987.
[41] A. Auerbach (2015) „Agonist activation of a nicotinic acetylcholine receptor”, Neuropharmacology, köt. 96, o. 150–156.
152
[42] A. Auerbach (2013) „The energy and work of a ligand-gated ion channel”, J. Mol. Biol., köt. 425, sz.
9, o. 1461–1475.
[43] C. B. Marotta, H. A. Lester, és D. A. Dougherty (2015) „An Unaltered Orthosteric Site and a Network of Long-Range Allosteric Interactions for PNU-120596 in α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Chem. Biol., köt. 22, sz. 8, o. 1063–1073.
[44] T. Dinklo, H. Shaban, J. W. Thuring, H. Lavreysen, K. E. Stevens, L. Zheng, C. Mackie, C.
Grantham, I. Vandenberk, G. Meulders, L. Peeters, H. Verachtert, E. De Prins, és A. S. J. Lesage (2011) „Characterization of 2-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]-4-(4-pyridinyl)-5-thiazolemethanol (JNJ-1930942), a novel positive allosteric modulator of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor”, J. Pharmacol. Exp. Ther., köt. 336, sz. 2, o. 560–574.
[45] A. Chatzidaki és N. S. Millar (2015) „Allosteric modulation of nicotinic acetylcholine receptors”, Biochem. Pharmacol., köt. 97, sz. 4, o. 408–417.
[46] J. Dunlop, T. Lock, B. Jow, F. Sitzia, S. Grauer, F. Jow, A. Kramer, M. R. Bowlby, A. Randall, D.
Kowal, A. Gilbert, T. A. Comery, J. Larocque, V. Soloveva, J. Brown, és R. Roncarati (2009) „Old and new pharmacology: positive allosteric modulation of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor by the 5-hydroxytryptamine(2B/C) receptor antagonist SB-206553 (3,5-dihydro-5-methyl-N-3-pyridinylbenzo[1,2-b:4,5-b’]di pyrrole-1(2H)-carboxamide)”, J. Pharmacol. Exp. Ther., köt. 328, sz.
3, o. 766–776.
[47] J. K. Gill-Thind, P. Dhankher, J. M. D’Oyley, T. D. Sheppard, és N. S. Millar (2015) „Structurally Similar Allosteric Modulators of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors Exhibit Five Distinct Pharmacological Effects”, J. Biol. Chem., köt. 290, sz. 6, o. 3552–3562.
[48] R. S. Hurst, M. Hajós, M. Raggenbass, T. M. Wall, N. R. Higdon, J. A. Lawson, K. L. Rutherford-Root, M. B. Berkenpas, W. E. Hoffmann, D. W. Piotrowski, V. E. Groppi, G. Allaman, R. Ogier, S.
Bertrand, D. Bertrand, és S. P. Arneric (2005) „A novel positive allosteric modulator of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo characterization”, J. Neurosci. Off. J.
Soc. Neurosci., köt. 25, sz. 17, o. 4396–4405.
[49] V. Echeverria, A. Yarkov, és G. Aliev (2016) „Positive modulators of the α7 nicotinic receptor against neuroinflammation and cognitive impairment in Alzheimer’s disease”, Prog. Neurobiol.
(nyomtatás alatt)
[50] F. H. Yu és W. A. Catterall (2004) „The VGL-chanome: a protein superfamily specialized for electrical signaling and ionic homeostasis”, Sci. STKE Signal Transduct. Knowl. Environ., köt. 2004, sz. 253, o. re15.
[51] M. H. Meisler és J. A. Kearney (2005) „Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders”, J. Clin. Invest., köt. 115, sz. 8, o. 2010–2017.
[52] D. A. Beneski és W. A. Catterall (1980) „Covalent labeling of protein components of the sodium channel with a photoactivable derivative of scorpion toxin”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., köt. 77, sz. 1, o. 639–643.
[53] H. A. Fozzard, M. F. Sheets, és D. A. Hanck (2011) „The sodium channel as a target for local anesthetic drugs”, Front. Pharmacol., köt. 2, o. 68.
153
[54] D. A. Doyle, J. Morais Cabral, R. A. Pfuetzner, A. Kuo, J. M. Gulbis, S. L. Cohen, B. T. Chait, és R.
MacKinnon (1998) „The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity”, Science, köt. 280, sz. 5360, o. 69–77.
[55] Y. Jiang, A. Lee, J. Chen, M. Cadene, B. T. Chait, és R. MacKinnon (2002) „The open pore conformation of potassium channels”, Nature, köt. 417, sz. 6888, o. 523–526.
[56] W. Ulbricht (2005) „Sodium channel inactivation: molecular determinants and modulation”, Physiol.
Rev., köt. 85, sz. 4, o. 1271–1301.
[57] K. McCormack, S. Santos, M. L. Chapman, D. S. Krafte, B. E. Marron, C. W. West, M. J. Krambis, B. M. Antonio, S. G. Zellmer, D. Printzenhoff, K. M. Padilla, Z. Lin, P. K. Wagoner, N. A. Swain, P. A. Stupple, M. de Groot, R. P. Butt, és N. A. Castle (2013) „Voltage sensor interaction site for selective small molecule inhibitors of voltage-gated sodium channels”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A., köt. 110, sz. 29, o. E2724-2732.
[58] G. A. Patino és L. L. Isom (2010) „Electrophysiology and beyond: multiple roles of Na+ channel β subunits in development and disease”, Neurosci. Lett., köt. 486, sz. 2, o. 53–59.
[59] A. L. Hodgkin és A. F. Huxley (1952) „A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve”, J. Physiol., köt. 117, sz. 4, o. 500–544.
[60] J. Payandeh, T. Scheuer, N. Zheng, és W. A. Catterall (2011) „The crystal structure of a voltage-gated sodium channel”, Nature, köt. 475, sz. 7356, o. 353–358.
[61] C. A. Ahern, J. Payandeh, F. Bosmans, és B. Chanda (2016) „The hitchhiker’s guide to the voltage-gated sodium channel galaxy”, J. Gen. Physiol., köt. 147, sz. 1, o. 1–24.
[62] E. C. McCusker, C. Bagnéris, C. E. Naylor, A. R. Cole, N. D’Avanzo, C. G. Nichols, és B. A.
Wallace (2012) „Structure of a bacterial voltage-gated sodium channel pore reveals mechanisms of opening and closing”, Nat. Commun., köt. 3, o. 1102.
[63] J. Payandeh, T. M. Gamal El-Din, T. Scheuer, N. Zheng, és W. A. Catterall (2012) „Crystal structure of a voltage-gated sodium channel in two potentially inactivated states”, Nature., 486(7401):135-9 [64] X. Zhang, W. Ren, P. DeCaen, C. Yan, X. Tao, L. Tang, J. Wang, K. Hasegawa, T. Kumasaka, J.
He, J. Wang, D. E. Clapham, és N. Yan (2012) „Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel”, Nature, köt. 486, sz. 7401, o. 130–134.
[65] C.-J. Tsai, K. Tani, K. Irie, Y. Hiroaki, T. Shimomura, D. G. McMillan, G. M. Cook, G. F. X.
Schertler, Y. Fujiyoshi, és X.-D. Li (2013) „Two Alternative Conformations of a Voltage-Gated Sodium Channel”, J. Mol. Biol., köt. 425, sz. 22, o. 4074–4088.
[66] A. O. O’Reilly, E. Eberhardt, C. Weidner, C. Alzheimer, B. A. Wallace, és A. Lampert (2012)
„Bisphenol A Binds to the Local Anesthetic Receptor Site to Block the Human Cardiac Sodium Channel”, PLoS ONE, köt. 7, sz. 7, o. e41667.
[67] J. Payandeh és D. L. Minor (2015) „Bacterial Voltage-Gated Sodium Channels (BacNaVs) from the Soil, Sea, and Salt Lakes Enlighten Molecular Mechanisms of Electrical Signaling and Pharmacology in the Brain and Heart”, J. Mol. Biol., köt. 427, sz. 1, o. 3–30.
[68] P. C. Ruben. Voltage Gated Sodium Channels. Springer Berlin. Heidelberg, 2014: 400-406.
154
[69] S. Ahuja, S. Mukund, L. Deng, K. Khakh, E. Chang, H. Ho, S. Shriver, C. Young, S. Lin, J. P.
Johnson, P. Wu, J. Li, M. Coons, C. Tam, B. Brillantes, H. Sampang, K. Mortara, K. K. Bowman, K.
R. Clark, A. Estevez, Z. Xie, H. Verschoof, M. Grimwood, C. Dehnhardt, J.-C. Andrez, T. Focken, D. P. Sutherlin, B. S. Safina, M. A. Starovasnik, D. F. Ortwine, Y. Franke, C. J. Cohen, D. H.
Hackos, C. M. Koth, és J. Payandeh (2015) „Structural basis of Nav1.7 inhibition by an isoform-selective small-molecule antagonist”, Science, köt. 350, sz. 6267, o. aac5464.
[70] M. Arcisio-Miranda, Y. Muroi, S. Chowdhury, és B. Chanda (2010) „Molecular mechanism of allosteric modification of voltage-dependent sodium channels by local anesthetics”, J. Gen. Physiol., köt. 136, sz. 5, o. 541–554.
[71] C. Boiteux, I. Vorobyov, és T. W. Allen (2014) „Ion conduction and conformational flexibility of a bacterial voltage-gated sodium channel”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., köt. 111, sz. 9, o. 3454–
3459.
[72] M. F. Sheets, H. A. Fozzard, G. M. Lipkind, és D. A. Hanck (2010) „Sodium channel molecular conformations and antiarrhythmic drug affinity”, Trends Cardiovasc. Med., köt. 20, sz. 1, o. 16–21.
[73] D. S. Ragsdale, J. C. McPhee, T. Scheuer, és W. A. Catterall (1994) „Molecular determinants of state-dependent block of Na+ channels by local anesthetics”, Science, köt. 265, sz. 5179, o. 1724–
1728.
[74] A. Mike és P. Lukacs (2010) „The enigmatic drug binding site for sodium channel inhibitors”, Curr.
Mol. Pharmacol., köt. 3, sz. 3, o. 129–144.
[75] S. B. Long, E. B. Campbell, és R. Mackinnon (2005) „Crystal structure of a mammalian voltage-dependent Shaker family K+ channel”, Science, köt. 309, sz. 5736, o. 897–903.
[76] R. W. Aldrich, D. P. Corey, és C. F. Stevens (1983) „A reinterpretation of mammalian sodium channel gating based on single channel recording”, Nature, köt. 306, sz. 5942, o. 436–441.
[77] M. Zhou, J. H. Morais-Cabral, S. Mann, és R. MacKinnon (2001) „Potassium channel receptor site for the inactivation gate and quaternary amine inhibitors”, Nature, köt. 411, sz. 6838, o. 657–661.
[78] Y. Zhou és R. MacKinnon (2003) „The occupancy of ions in the K+ selectivity filter: charge balance and coupling of ion binding to a protein conformational change underlie high conduction rates”, J.
Mol. Biol., köt. 333, sz. 5, o. 965–975.
[79] Z.-Y. Ye, K.-Q. Zhou, T.-L. Xu, és J.-N. Zhou (2008) „Fluoxetine potentiates GABAergic IPSCs in rat hippocampal neurons”, Neurosci. Lett., köt. 442, sz. 1, o. 24–29.
[80] A. Toib, V. Lyakhov, és S. Marom (1998) „Interaction between duration of activity and time course of recovery from slow inactivation in mammalian brain Na+ channels”, J. Neurosci. Off. J. Soc.
Neurosci., köt. 18, sz. 5, o. 1893–1903.
[81] W. Xiong, Y. Z. Farukhi, Y. Tian, D. Disilvestre, R. A. Li, és G. F. Tomaselli (2006) „A conserved ring of charge in mammalian Na+ channels: a molecular regulator of the outer pore conformation during slow inactivation”, J. Physiol., köt. 576, sz. Pt 3, o. 739–754.
[82] S. A. Pless, J. D. Galpin, A. Frankel, és C. A. Ahern (2011) „Molecular basis for class Ib anti-arrhythmic inhibition of cardiac sodium channels”, Nat. Commun., köt. 2, o. 351.
155
[83] K. Gyires, Z. Fürst, és G. Pethő, Szerk., „A farmakológia alapjai”. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2011: 202-204.
[84] L. S. Milescu, G. Akk, és F. Sachs (2005) „Maximum likelihood estimation of ion channel kinetics from macroscopic currents”, Biophys. J., köt. 88, sz. 4, o. 2494–2515.
[85] A. Destexhe, Z. F. Mainen, és T. J. Sejnowski (1994) „Synthesis of models for excitable membranes, synaptic transmission and neuromodulation using a common kinetic formalism”, J. Comput.
Neurosci., köt. 1, sz. 3, o. 195–230.
[86] D. Colquhoun és A. G. Hawkes (1977) „Relaxation and fluctuations of membrane currents that flow through drug-operated channels”, Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., köt. 199, sz. 1135, o. 231–262.
[87] Z. Benyó. "Kompartment modellek adaptív szabályozások". Budapesti Műszaki Egyetem, Budapest, 1990. (oktatási anyag)
[88] N. Mukhtasimova, C. Free, és S. M. Sine (2005) „Initial coupling of binding to gating mediated by conserved residues in the muscle nicotinic receptor”, J. Gen. Physiol., köt. 126, sz. 1, o. 23–39.
[89] D. Colquhoun és A. Hawkes. „A Q-Matrix Cookbook”. In B. Sakmann, E. Neher (szerk.), Single-Channel Recording. Plenum Press, New York, 1995: 589-633.
[90] K. Arning, „Mathematical Modelling and Simulation of Ion Channels.”, Linz, 2009. (PhD disszertáció)
[91] L. Goldman (2006) „Quantitative analysis of a fully generalized four-state kinetic scheme”, Biophys.
J., köt. 91, sz. 1, o. 173–178.
[92] G. Póta. „Modern fizikai kémia". Debreceni Egyetem, Debrecen, 2013.
[93] Turányi Tamás. "Reakciómechanizmusok vizsgálata [reakciókinetika - bizonytalanságanalízis - mechnaizmusredukció". Akadémiai Kiadó, Budapest, 2010: 52-57.
[94] M. Fink és D. Noble (2009) „Markov models for ion channels: versatility versus identifiability and speed”, Philos. Transact. A Math. Phys. Eng. Sci., köt. 367, sz. 1896, o. 2161–2179.
[95] K. J. Gingrich és L. E. Wagner (2016) „Fast-onset lidocaine block of rat NaV1.4 channels suggests involvement of a second high-affinity open state”, Biochim. Biophys. Acta, köt. 1858, sz. 6, o. 1175–
1188.
[96] J. J. Celentano és A. G. Hawkes (2004) „Use of the covariance matrix in directly fitting kinetic parameters: application to GABAA receptors”, Biophys. J., köt. 87, sz. 1, o. 276–294.
[97] P. d’Alcantara, L. M. Cardenas, S. Swillens, és R. S. Scroggs (2002) „Reduced transition between open and inactivated channel states underlies 5HT increased I(Na+) in rat nociceptors”, Biophys. J., köt. 83, sz. 1, o. 5–21.
[98] J. D. Moreno, T. J. Lewis, és C. E. Clancy (2016) „Parameterization for In-Silico Modeling of Ion Channel Interactions with Drugs”, PloS One, köt. 11, sz. 3, o. e0150761.
[98] J. D. Moreno, T. J. Lewis, és C. E. Clancy (2016) „Parameterization for In-Silico Modeling of Ion Channel Interactions with Drugs”, PloS One, köt. 11, sz. 3, o. e0150761.