Az optimális adagolási rend meghatározása

Az optimális adagolási rend meghatározása szempontjából a hatóanyagok három kategóriába sorolhatók.

A jelenleg alkalmazott hatóanyagok csak egy kis része rendelkezik biztonságosan széles terápiás tartománnyal, azaz atoxikus szer. Mivel a terápiás és a toxikus hatásokat kiváltó dózisok nagymértékben különböznek egymástól, az adagolási rend individualizálása szükségtelen. Ilyen széles terápiás tartományú hatóanyagok például a makrolid antibiotikumok, a -laktám antibiotikumok és a benzodiazepinek.

A legtöbb hatóanyag terápiás tartománya viszonylag keskeny, ezen esetekben az adagolási rendet körültekintően kell megválasztani. Ha a hatóanyag dózisa és a terápiás vagy nemkívánatos farmakológiai hatások közötti összefüggés bizonyított és könnyen meghatározható, a dózis beállítható a hatóanyag vérszintjének ellenőrzése nélkül is. Például az antihipertenzív szerek hatása jól követhető a vérnyomás mérésével; az antikoaguláns terápia során a koagulációs idő, az antidiabetikumok alkalmazásakor pedig a szérum glükóz szint mérhető. A hatóanyagok túlnyomó többségénél az a gyakorlatban alkalmazott módszer, hogy a terápiát testtömegegységre vonatkoztatott standard dózissal kezdik, majd ezt az empirikusan meghatározott klinikai válasz alapján módosítják. Ezt a klinikai hatásig történő dózistitrálásnak nevezik.

A hatóanyagok egy még kisebb csoportja esetén a gyógyszerhatás nem becsülhető meg előre a beadott dózis alapján és a farmakokinetikai paraméterek nagy interindividuális (egyének közötti) variabilitást mutatnak. Ezeknél a speciális eseteknél a fent említett dózis titrálás különböző okok miatt nem lehetséges. Az okok a következők lehetnek:

 A dózis és a terápiás hatás között nincs vagy gyenge a korreláció.

Ennek oka a nagyfokú egyének közötti farmakokinetikai variabilitás, így a hatóanyag egyensúlyi plazmakoncentrációja azonos dózis esetén nagyságrendekkel eltérő lehet.

Az antiepileptikus hatású fenitoint metabolizáló CYP2C9 enzim polimorfizmusa miatt egyénenként változik a terápiás tartomány eléréséhez szükséges dózisa. A glomeruláris filtrációval eliminálódó aminoglikozid antibiotikumok farmakokinetikájára is jellemző a jelentős interindividuális variabilitás.

 A hatóanyag plazmakoncentrációja és a terápiás hatás és/vagy toxicitás között bizonyított összefüggés áll fenn.

 A hatóanyag szűk terápiás indexű.

Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrzési Hivatal (FDA) definíciója szerint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (narrow therapeutic index drugs, NTI drugs) olyan hatóanyagok, amelyek dózisának vagy vérkoncentrációjának kismértékű eltérései életveszélyes, illetve tartós vagy jelentős fogyatékosságot/keresőképtelenséget eredményező, súlyos terápiás kudarchoz és/vagy káros mellékhatásokhoz vezethetnek.

Ezek a hatóanyagok az adagolás szempontjából kritikus készítmények (critical dosage drugs, CDD) részhalmazát alkotják. A minimum medián toxikus és a minimum medián terápiás plazmaszintjük közötti hányados kisebb, mint kettő (MTC/MEC < 2). Ilyenkor a dózis vagy plazmakoncentráció kis mértékű változása már toxikus hatást válthat ki.

Szűk terápiás indexű hatóanyagok például a szívglikozidok, a lítium, a teofillin, az aminoglikozid antibiotikumok és az immunszupresszánsok.

 Az alapbetegség és a toxicitás tüneteit nehéz megkülönböztetni egymástól. Egyes antiarritmiás szerek például magas dózisban szívritmuszavart okozhatnak.

 A klinikai végpont rosszul definiálható, vagy a terápiás hatást nehéz előre jelezni. Ez különösen igaz, ha a nem kívánt eseményt előzünk meg a kezeléssel. Az immunszuppresszánsok általában ilyen szerek; szervtranszplantáció után nincs lehetőség a dózis titrálására. Ha az adag kevesebb, mint szükséges, a szerv kilökődik és ha a szükségesnél nagyobb, akkor toxikus tünetek alakulhatnak ki. A hagyományos antiepileptikumok túl magas dózisban nem jól tolerálhatók és ha alul dozírozzák a hatóanyagot, akkor előre nem látható módon jelentkeznek a rohamok, így nehéz megmondani a terápia hatékonyságát és a dózis beállítása emiatt hosszú időt vesz igénybe.

 A hatóanyag nem-lineáris farmakokinetikával jellemezhető. A fenitoin fő eliminációs útvonala a májban történő metabolizmus, döntően a CYP2C9 és kisebb mértékben a CYP2C19 enzim révén. A CYP2C9 enzim kapacitása terápiás tartományon belül is telítődik, így az adagolás és a plazmakoncentráció közötti összefüggés nem lineáris: kis dózis emelés aránytalanul nagy egyensúlyi plazmakoncentráció emelkedést okoz.

A fent említett esetekben a terápia felépítése különösen nagy kihívást jelent és az adott beteg számára legmegfelelőbb adagolási rend meghatározásához a dózis titrálástól eltérő megközelítésre van szükség. A személyre szabott terápia felépítésében fontos szerepet játszik a terápiás gyógyszerszint monitorozás (therapeutic drug monitoring, TDM).

A TDM a hatóanyagok meghatározott időközönként történő kimutatására alkalmazott klinikai gyakorlat, amely a betegségek gyógyítását, enyhítését vagy megelőzését szolgáló gyógyszeres terápia szabályozását támogatja. Fontos kiemelni, hogy a TDM nem csupán a hatóanyagok koncentrációjának mérését foglalja magában, hanem az ezekből kiszámított farmakokinetikai paraméterek és a kialakuló farmakodinámiás hatás összevetésével kapott adatok alapján a dózis folyamatos korrekcióját is jelenti. A TDM célja az egyéni adagolási rend optimalizálása és ezáltal állandó vérkoncentráció fenntartása, tehát egy „személyre szabott terápia” tervezése. Segítségével elemezhető a gyógyszer hatékonysága és biztonságossága, a hatás jobban tervezhetővé válik, így a mellék- és toxikus hatások minimalizálhatók.

Buchthal 1960-ban kimutatta, hogy a fenitoin plazmakoncentrációja és az epilepsziás rohamkezelés mértéke szorosan összefügg egymással, majd 1967-ben Baastrup és Schou felismerte a lítium plazmakoncentrációja és farmakológiai hatása közötti korrelációt. Ezzel párhuzamosan szintén az 1960-as években jelent meg önálló tudományágként a klinikai farmakológia és ekkor lépett intenzív fejlődési szakaszba a farmakokinetika és a farmakodinámia. Miután az előzetes kutatási eredmények bebizonyították potenciális értékét, a terápiás gyógyszerszint monitorozást az 1970-es évek közepe óta rutinszerűen alkalmazzák a klinikai laboratóriumokban. A megfelelő analitikai módszerek hiánya azonban korlátozta a koncepció széles körű elterjedését. Az akadály az 1970-es évek második felében a kereskedelemben is elérhető, viszonylag egyszerű immunoassay módszerek fejlesztésével hárult el, mivel gyorsan megbízható és pontos eredményeket szolgáltattak, így a TDM alkalmazásának robbanásszerű növekedését eredményezték. Ekkorra rendelkezésre állt a megfelelő számítástechnikai háttér is a farmakokinetikai adatok elemzéséhez és a pontos dózis meghatározásához.

A korábban felsorolt speciális eseteken kívül indokolt lehet gyógyszerszintet monitorozni, ha a beteg főleg a májat vagy vesét érintő társbetegséggel rendelkezik, illetve ha valamilyen gyógyszerinterakció várható. A TDM alkalmas a feltételezett toxicitás, túladagolás diagnosztizálására, akár kábítószerrel való visszaélés meghatározására is. A terápia sikertelensége esetén a koncentráció méréssel pedig megkülönböztethető a nem megfelelően reagáló és a nem együttműködő beteg.