A gyógyszermetabolizmus 1. fázisa

Az 1. fázis reakcióit három csoportra különítjük: oxidáció, hidrolízis és redukció. Az oxidáció a leggyakoribb reakció, a legjellemzőbb átalakulások a következők (6.1. ábra):

 Alifás oxidáció: egy szénlánc oxidációja, ami alkoholos hidroxilcsoport kiépülését jelenti az utolsó előtti szénatomon (ω–1 szabály). Ha az adott szénatom szekunder, akkor az oxidáció további lépéseként keton jöhet létre (pl. ibuprofén, meprobamát).

 Aromás hidroxiláció instabil epoxidon keresztül: a hidroxilcsoport az aromás gyűrű szubsztituenséhez viszonyítva para helyzetben alakul ki. A reakció összetettebb aromás

gyűrűt tartalmazó molekulákon (pl. heteroaromás vagy kondenzált gyűrűk) is lejátszódik (pl. fenitoin, fenobarbitál).

 N-dezalkiláció: azért tartjuk oxidatív reakciónak, mert a lehasadó alkilcsoport oxidált formában távozik a molekulából. A legtöbbször egy metilcsoport oxidálódik formaldehiddé. Gyakori, hogy dimetil-aminocsoport demetilálódik ilyen módon (pl.

imipramin, tamoxifen).

 Dezamináció: a hatóanyagból kilép egy primer animocsoport és helyén keton funkció alakul ki. Többek között a biogén aminok (pl. hisztamin, noradrenalin) metabolizmusának egyik fontos lépése.

 N-oxidáció: a primer és szekunder aminok hodroxilaminná oxidálódnak. Így keletkezik pl. a paracetamol hepatotoxikus metabolitja, az N-acetil-benzokinoimin. Tercier aminok is oxidálódhatnak így, a reackió a megfelelő N-oxidhoz vezet.

 O-dezalkiláció: meggyakrabban metil-éterek metabolizálódnak így, a reakció terméke egy alkohol és egy aldehid, ami metil-éter szubsztrát esetében formaldehid. Ilyen a kodein konverziója morfinná.

 S-oxidáció: a vegyület kénatomja két lépésben vehet fel egy-egy oxigént, az első után szulfoxid, a második után szulfon keletkezik. Így oxidálódnak pl. a fenotiazinok.

 S-dezalkiláció: az O-dezalkilációhoz hasonló reakció, kevés hatóanyagot érint. Így oxidálódnak a tioéterek (pl. metil-tiopurin).

 Egyéb oxidatív lépések: kisszámú hatóanyagra vonatkoznak. Ilyen a deszulfuráció (pl.

tiobarbiturátok) és az epoxidképzés (pl. karbamazepin).

6.1. ábra. A legfontosabb 1. fázisú oxidatív reakciók. Alifás oxidáció (A), aromás hidroxiláció (B), dezalkiláció (C), dezamináció (D), N-oxidáció (E), O-dezalkiláció (F), S-N-oxidáció (G) és S-dezalkiláció (H).

Az 1. fázisú oxidatív reakciókat katalizáló enzimek közül legfontosabbak a citokróm P450 (CYP) enzimcsalád tagjai. Ezek a hem egységet tartalmazó proteinek molekuláris oxigént, NDPH-t és egy enzimet, citokróm-reduktázt igényelnek az endogén vegyületek és xenobiotikumok metabolizálásához. A CYP enzimek nagyszámú, nagyon eltérő szerkezetű vegyület metabolizmusára képesek, a reakció sebessége viszonylag szerény. Az emberi genom

57 CYP enzim génjét tartalmazza, az enzimek szerkezeti tulajdonságok alapján 18 családba és 43 alcsaládba vannak sorolva. Így pl. a CYP2D6 a 2. enzimcsalád D alcsaládjának 6. számú enzimét jelöli. Az emberi enzimek között az első három családba (CYP1–3) sorolt 12 enzim felelős a xenobiotikumok metabolizmusáért. Ezek leginkább a gasztrointesztinális traktusban és a májban expresszáltak, jellemző rájuk a viszonylagos alacsony szubsztrát specificitás. A legfontosabb alcsaládok: CYP2C, CYP2D és CYP3A. Utóbbi a legnagyobb mennyiségben jelen lévő CYP enzim, a használt hatóanyagok kb. 50%-ának metabolizmusában vesz részt. A további családokba tartozó enzimek endogén molekulák – leginkább lipofil vegyületek, így szteroidok, zsírsavak és zsíroldékony vitaminok – transzformációját végzik és a megfelelő célszövetben expresszáltak. Így pl. a CYP5A1 a tromboxán, a CYP51A1 a koleszterin szintézisében vesz részt. Az aromatáznak is nevezett CYP19A1 az ösztrogénszintézis egyik kulcsenzime.

A CYP enzimek által katalizált oxidáció eredője a következő:

ahol RH a reakcióban részt vevő hatóanyag, ROH az oxidált metabolitja (6.2. ábra).

6.2. ábra. A CYP enzimek által katalizált oxidáció folyamata. DH:

szubsztrát, D-OH: oxidált szubsztrát, O : szuperoxid, O : peroxid.

A CYP enzimek működéséből gyakran származnak interakciók és adverz reakciók. Ha két hatóanyag ugyanazon CYP által metabolizálódik, akkor kompetícióban állnak az enzimért.

Ilyenkor általában mindkét szer metabolizmusa lassul, fokozott hatáshoz, ill. toxicitáshoz vezet.

Egyes hatóanyagok indikációjuktól és metabolikus útjuktól függetlenül gátolnak egy vagy több

CYP enzimet, így a velük együtt adott CYP-szubsztrátok metabolizmusa lassul, koncentrációjuk magasabb lesz a vártnál. A gombaellenes ketokonazol gátolja a CYP3A4 enzimet, így minden ezen keresztül metabolizálódó hatóanyag eliminációja lassabb lesz.

Nagyszámú farmakokinetikai gyógyszeres interakció alakul ki így, és néhány élelmiszer tartalomanyaga is hasonló hatást fejt ki. A grapefruit furanokumarinjai (pl. bergamottin) potens CYP3A4 inhibitorok, így a grapefuitlé CYP3A4 szubsztrátokkal életveszélyes interakciókat is okozhat. Egyes hatóanyagot többszöri alkalmazás esetén növelik a CYP enzimek expresszióját és aktivitását. A jelenséget enzimindukciónak nevezzük. A legismertebb enziminduktorok a hagyományos antiepileptikumok egy része (pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin), a rifampicin és egyes antihisztaminok. Az ilyen szerekkel együtt adott szubsztrátok metabolizmusa gyorsul, hatásuk elégtelenné válhat. Az enzimindukció jellemzően 1-2 hét alatt alakul ki, és magának az induktornak is gyorsul a metabolizmusa. Ez utóbbi jelenség az autoindukció.

A CYP enzimek mellett ismerünk további oxidatív reakciót katalizáló enzimet, így pl.

monoamino-oxidáz (MAO), alkohol-dehidrogenáz. Ezek élettani és farmakológiai jelentősége kiemelkedő, kevés de fontos hatóanyag metabolizmusában játszanak meghatározó szerepet, így tárgyalásuk az adott farmakonokkal kapcsolatban történik.

A többi oxidációt katalizáló enzim kevésbé jelentős a gyógyszermetabolizmusban.

Ilyenen a flavin tartalmazó monooxigenázok (FMO), melyek viszonylag kevés használt hatóanyag metabolizmusában vesznek részt (ilyenek pl. a ranitidin és a klozapin). Induktoraik és inhibitoraik nem ismertek, így jelentős farmakokinetikai interakciók sem kötődnek hozzájuk.

Az oxidáció mellett további reakciók is történhetnek a metabolizmus 1. fázisa során.

Ilyen a hidrolízis.

 A legtöbb szövet rendelkezik észteráz aktivitással, így az észterek bomlása viszonylag gyors. Ez magyarázza, hogy az észter típusú farmakonok hatástartama rövid (pl. kokain, acetilkolin, acetilszalicilsav).

 Az amidok hidrolízise lassabb folyamat és jórészt a májban történik. Az amidok hatástartama hosszabb, mint rokon szerkezetű észtereké (pl. lidokain, prokainamid).

 Az epoxidok hidrolízise az epoxid-hidroláz által katalizált reakció, a gyógyszermetabolizmusban alárendelt jelentőségű. A kevés így metabolizálódó hatóanyag egyike a karbamazepin.

A gyógyszermetabolizmus 1. fázisában további reakciók is történhetnek, jóllehet jelentőségük szerényebb, mint az oxidatív lépéseké.

 Aldehidek redukciója a megfelelő primer alkoholt eredményezi (pl. klorálhidrát → triklóretanol).

 A nitroredukció nitrocsoport (–NO2) primer aminná (–NH2) történő konvertálását jelenti (pl. nitrazepám, kloramfenikol).

 A diszulfid redukció diszulfid kötés hasadását jelenti, az eredménye két tiolcsoport (pl.

diszulfirám).

 Észterek, amidok, glikozidok hidrolízise. Gyakran alkalmazunk észtereket prodrugként, amik a felszívódás során vagy után hidrolízisen esnek át és a képződő alkohol vagy sav lesz felelős a hatásért. Így működik pl. a legtöbb angiotenzin-konvertáz inhibitor.