Antagonizmusok

10.4.1. Kémiai antagonizmus

A kémiai antagonizmusok során a két hatóanyag közötti interakció egy kémiai módon leírható reakció, ami élő rendszer nélkül is létrejön. A reakció terméke legtöbb esetben egy komplex vagy csapadék, melyben a részt vevő egyik vagy mindkét hatóanyag elveszíti hatását.

Ha az antikoaguláns heparin hatását fel kell függeszteni, antidótumként protamin-szulfátot adunk. A heparin egy erősen savas poliszacharid, a protamin-szulfát egy bázikus polipeptid, így a két makromolekula antikoaguláns hatással nem rendelkező csapadékot képez. Érdekes, hogy a protamin-szulfát önmagában szintén antikoaguláns hatású, így adagját mindig a neutralizálandó heparin alapján kell számítani. Komplexképző szerek – pl. tetraciklin antibiotikumok – és vas együttadása esetén mindkét hatóanyag felszívódása jelentősen csökken.

Nehézfémek antidótumaiként hasonló kelétképzőket használunk, a képződött komplexekben gyorsabb a nehézfém eliminációja.

10.4.2. Biológiai antagonizmus

A biológiai antagonizmusokban az a közös, hogy létrejöttükhöz in vitro vagy in vivo élő rendszerre van szükség. Heterogén csoport, amit funkcionális és specifikus antagonizmusokra osztunk, utóbbin belül kompetitív és nem-kompetitív antagonizmust különítünk el.

10.4.3. Funkcionális antagonizmus

A funkcionális antagonizmusban két hatóanyag ellentétes irányban hat egy élettani funkcióra, más-más támadásponton. Így pl. szervezetben nagy mennyiségben felszabadult hisztamin a saját H1 és H2 receptorain hatva csökkenti a vérnyomást, sokkos állapotot is okozhat. Ha ez bekövetkezik, adrenalinnal normalizáljuk a vérnyomást, ami α-adrenerg

recepetorokon hatva vazokonstrikciót okoz. Fontos, hogy a két farmakon egy élettani paraméterre hat ellentétes módon, minden további hatás változatlan marad. Így pl. a hisztamin gyomorsav-szerkrécióra gyakorolt hatása, ill. az adrenalin aritmogén effektusa változatlanul érvényesül. Hasonló interakció alakul ki a szimpatomimetikumok és a paraszimpatolitikumok között.

10.4.4. Kompetitív antagonizmus

Kompetitív antagonizmus esetén a két hatóanyag – az agonista és az antagonista – ugyanahhoz a receptorhoz kötődik reverzibilis módon. Mivel kölcsönösen kiszoríthatják egymást a receptorkötésből, a hatóanyagok koncentrációja és affinitása határozza meg a receptorhoz való kötődésüket. Minél nagyobb koncentráció és az affinitás, annál nagyobb mértékben kötődik az adott szer a receptorhoz. Mivel a receptorok száma véges, a két hatóanyag vetélkedik a kötőhelyért. Az antagonista esetében a specifikus aktivitás értéke 0, azaz a szer nem indukál biológiai választ önmagában. A kompetitív antagonista hatását csak egy ugyanazon receptoron ható agonista jelenlétében, az agonistára adott válasz módosulásával tudjuk kimutatni. Kompetitív antagonista jelenlétében az agonista dózis-hatás görbéje párhuzamosan jobbra tolódik. A jobbra tolódás mértékét az antagonista koncentrációja és affinitása határozza meg (10.1. ábra).

10.1. ábra. Egy agonista koncentráció-hatás görbéje önmagában (A) és egy állandó koncentrációban alkalmazott kompetitív antagonista jelenlétében (B).

Az eltolódás párhuzamos jellegéből következik, hogy antagonista jelenlétében is ki lehet váltani bármilyen mértékű hatást, csak az agonista koncentrációját meg kell növelni. Ezt a következő képlettel írhatjuk le:

ahol [A] az agonista, [B] a kompetitív antagonista koncentrációja, KDB az antagonista affinitását leíró disszociációs konstans, n pedig a jobbratolódást leíró paraméter, az ún. dózishányad. A dózishányad azt mutatja meg, hogy antagonista jelenlétében hányszorosára kell növelnünk az agonista koncentrációját ahhoz, hogy megkapjuk az antagonista bevitele előtti választ. A 10.1 egyenlet egyszerűsíthető:

Ennek értelmében a dózishányad nem függ az agonista koncentrációjától. Ez a grafikus megközelítésből is megállapítható: a párhuzamos jelleg miatt a görbe minden pontja azonos mértékben tolódik el, függetlenül az eredeti helyzettől. Ha a 10.2 egyenletet megoldjuk n=2-re, akkor a [B]=KDB összefüggést kapjuk. Vagyis az a kompetitív antagonista koncentráció, ami mellett éppen kétszerezni kell az agonista koncentrációját ahhoz, hogy megkapjuk az antagonista nélküli választ, megadja az antagonista disszociációs konstansát. Az affinitás jellemzésére kompetitív antagonisták esetében is a disszociációs konstans negatív logaritmusát használjuk. A KDB negatív logaritmusát pA2 értéknek nevezzük. A pA2 értéket mérési eredményekből számítjuk az ún. Schild-egyenlet segítségével:

ahol pAx annak a kompetitív antagonista koncentrációnak a negatív logaritmusa, ami mellett x-szeresére kell növelni az agonista koncentrációját ahhoz, hogy megkapjuk az antagonista nélkül kapott farmakológiai választ. A terápiás gyakorlatban nagyszámú kompetitív antagonistát alkalmazunk: ilyenek pl. a β-adrenerg antagonisták, az antihisztaminok és a dopamin antagonisták.

[ ] = [ ] +[ ][ ]

10.1

= 1 + [ ]

10.2

2 = + log ( − 1) 10.3

10.4.5. Nem-kompetitív antagonizmus

A nem-kompetitív antagonista részben hasonlóan viselkedik a kompetitív antagonistához képest: kötődik a receptorhoz, de azon nem vált ki választ. A nem-kompetitív antagonista viszont irreverzibilisen kötődik a receptorhoz, onnan agonista – függetlenül a koncentrációtól – nem szorítja ki. Az érintett receptorok reaktivációja csak új receptorok szintézisével valósulhat meg. Minél nagyobb nem-kompetitív antagonista koncentráció hatott a rendszerre, a receptorok annál nagyobb aránya telítődött és vált ezzel inaktívvá. Az aktiválható receptorszám csökkenésével az agonista által kiváltható hatásmaximum csökken, amit a dózis-hatás görbén maximum depresszióként láthatunk. Minél nagyobb a nem-kompetitív antagonista koncentrációja és affinitása, annál nagyobb mértékű a maximum depresszió (10.2. ábra).

10.2. ábra. Egy agonista koncentráció-hatás görbéje önmagában (A) és egy állandó koncentrációban alkalmazott nem-kompetitív antagonista jelenlétében (B).

A nem-kompetitív antagonista affinitását a pD2’ írja le: annak az antagonista koncentrációnak a negatív logaritmusa, ami az agonista hatásmaximumát 50%-al csökkenti.

Ekkor a receptorok fele nemkompetitív antagonistával telített, így az intakt – hatást közvetítő – receptorok aránya 50%. A pD2’ mérési eredményekből számítható:

ahol pDx az x mértékű depressziót okozó nem-kompetitív antagonista negatív logaritmusa, x az antagonista nélkül és annak jelentétében mérhető hatásmaximumok hányadosa. Kevés

nem-2 ′ = + log ( − 1) 10.4

kompetitív antagonistát tartunk számon, az α-adrenerg antagonisták között ilyen a fenoxibenzamin és a dibenamin. Ezeket a terápiában ma nem használjuk.

10.4.6. Egyéb interakciók

A gyógyszeres interakció értelmezését az utóbbi időben kiterjesztették minden olyan helyzetre, amikor egy farmakon hatása megváltozik egy exogén anyag jelenlétében. Ez utóbbi jellemzően élelmiszer vagy étrendkiegészítő komponense. Nagyszámú étel-gyógyszer interakciót leírtak, amelyek közül kiemelendő a grapefruit és a CYP3A4 enzim által metabolizálódó hatóanyagok viszonya, mint a legismertebb példa. Az enyhe depresszió kezelésére használatos Hypericum perforatum kivonat egyes komponensei indukálják a máj metabolikus enzimeit, így számos hatóanyag hatásának csökkenése várható.

Vannak interakciók, melyek során egy élő kórokozóra ható szer spektruma változik meg egy másik hatóanyag jelenlétében. A penicillinekkel szembeni rezisztencia egyik lehetséges oka a kórokozó által termelt β-laktamáz, ami elbontja az antibiotikumot. Ilyen esetekben a penicillin kombinálható β-laktamáz inhibitorral, ami ugyan nem rendelkezik antibakteriális hatással, de gátolja az antibiotikumot metabolizáló enzimet, így annak antibakteriális spektruma kiszélesedik. Az ampicillin-szulbaktám kombinációt gyakran használjuk bakteriális infekciók kezelésére.

Az interakciók egy kisebb csoportjában egy farmakon hatása fizikális behatás következtében változik meg. Az onkológiai gyakorlatban gyakori a kemoterápia és a sugárkezelés kombinációja, amitől fokozott tumorellenes hatást várunk. Egyes tumorok kezelésének újabb lehetősége az ún. fotodinamikus terápia. Ennek során a beteg kap egy hatóanyagot, ami önállóan nem fejt ki markáns hatást. Lokális megvilágítás hatására viszont toxikus metabolitokat generál, ami szöveti károsodáshoz vezet. Az optimalizált megvilágítás hivatott biztosítani a beavatkozás szelektivitását, vagyis azt, hogy ez a reakció csak a tumorszövetben történjen meg.