A hatóanyagok megoszlását befolyásoló tényezők

A hatóanyagok felszívódása és megoszlása több szempontból is hasonló folyamat.

Mindkét esetben kulcsfontosságú a membránokon történő átjutás sebessége és módja.

Hasonlóan a felszívódáshoz, a megoszlás folyamatát is több tényező befolyásolhatja, mint:

 a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai (lipidoldékonyság, ionizációs állapot);

Ahogy a farmakonok felszívódásánál is láttuk, a vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai nagymértékben befolyásolhatják a membránon történő áthaladásukat. Mivel a megoszlás folyamata során is membrán(ok)on kell átjutniuk a hatóanyag molekuláknak, ebben az esetben is számolni kell ezen tényezőkkel.

 a hatóanyag egyes szövetekhez mutatott affinitása;

= ₀ 4.19

Számos hatóanyag különböző szövetekben igen magas szöveti koncentrációt ér el, gyakran anélkül, hogy bármilyen hatást kifejtene a szervezet működésére. Az erősen lipidoldékony farmakonok felhalmozódhatnak a zsírszövetben, illetve a membránokban. Ez összetett következményekkel járhat. Egyrészt a hatóanyag folyamatos, lassú felvétele a szövetbe lecsökkentheti a plazmakoncentrációt olyan értékre, amely nem elegendő a terápiás hatás kiváltásához. Másrészről, ha a zsírszövet mennyisége nagymértékben lecsökken (pl. éhezés vagy műtét utáni lábadozás alatt), a szövetben tárolt hatóanyagmennyiség visszaáramlik a keringésbe és nem várt hatások alakulhatnak ki. Néhány nehézfém (pl. ólom, stroncium) és a tetraciklin szerkezetű antibiotikumok jellemzően a csontszövetben akkumulálódhatnak.

Ugyanakkor a szöveti fehérjékhez vagy más szövetalkotókhoz történő erős kötődés egyes hatóanyagoknál a terápiás hatás létrejöttének fontos tényezője. A biszfoszfonát szerkezetű csontritkulás elleni hatóanyagok a foszfátionok helyére épülnek be a csontba, így fokozva a csont mechanikai ellenállását. A gombaellenes farmakonok, mint a terbinafin vagy a ketokonazol, a köröm keratinjához kötődve hosszantartó terápiás hatást fejtenek ki az érintett területen. Bármilyen okból történik az adott hatóanyag felhalmozódása egy szövetben, az a hatóanyagra nézve a teljes test vízterénél nagyobb látszólagos megoszlási vízteret eredményez.

 az adott szerv vagy szövet pH-ja;

A helyi pH befolyásolja a gyenge savak és bázisok megoszlását is abban az esetben, ha a két folyadéktér kémhatása között számottevő különbség áll fenn (pl. gyomornedv és a vérplazma).

Így a plazma és bármely más testnedv közötti hatóanyag-megoszlás leírható a felszívódásnál megismert Hendersohn–Hasselbach-egyenlet felhasználásával:

és

ahol az Rsav és az Rbázis rendre a gyenge sav és a gyenge bázis plazma és más testnedv között fennálló koncentrációhányadosa, a cp és a cx rendre a plazmában és a más testnedvben mérhető farmakon koncentráció, valamint a pHp és a pHx rendre a plazma és a más testnedv pH értéke.

 a hatóanyag plazmafehérjékhez történő kötődése;

A keringésbe bejutó farmakonok reverzibilisen kötődhetnek a vérplazma fehérjéihez, legtöbbször az albuminhoz, ugyanakkor ilyen szerepe van még a lipoproteineknek, globulinoknak és a glikoproteineknek (pl. α1 savas glikoprotein). A farmakonok

fehérjekötődése nem specifikus, tehát egy hatóanyag különböző plazmafehérjékhez is kötődhet.

Ugyanakkor ismert több olyan plazmafehérje is, amely specifikusan köt meg és szállít egyes hatóanyagokat a vérben (pl. transzkortin, transzferrin és cianokobalamin). A farmakonok jelentősen kisebb affinitással kötődnek a plazmafehérjékhez, mint a terápiás célpontjukhoz.

Mivel az albumin fiziológiás koncentrációja magasabb (~0,6 mM vagy 4,6 g/dL), mint a legtöbb hatóanyag terápiás vérkoncentrációja, az albumin kötési kapacitása nagy és nem telíthető. Következésképp a szokásos koncentrációtartományban a plazmafehérjéhez kötött farmakon mennyisége állandó és jellemző az adott hatóanyagra. A farmakon kötött és szabad frakciója egyensúlyban van egymással és a fehérjekötődés mértéke jelentős befolyással van a hatóanyag további sorsára a szervezetben. Csak a szabad farmakon frakció képes átjutni a membránokon és kiváltani a hatást a terápiás célponton (pl. receptor, enzim vagy ioncsatorna).

Továbbá szintén csak a hatóanyag szabad frakciója alkalmas a metabolikus és a kiválasztási (pl. glomeruláris filtráció) folyamatokban való részvételre. A kötött frakciót tekinthetjük a hatóanyag depójának, így a nagymértékű plazmafehérje-kötés elnyújthatja a terápiás hatás időtartamát.

Általános szabályként elmondható, hogy minél alacsonyabb egy hatóanyag vízoldékonysága, annál magasabb hányada kötődik az albuminhoz. Az albumin jellemzően egy vagy két savas karakterű molekulát képes megkötni, ugyanakkor maga a kötés erőssége relatíve nagy. Ezzel szemben a gyenge bázisok vagy a pozitív töltésű vegyületek nagy számban, de csak gyengén kötődnek az albuminhoz. Ugyanakkor a legjelentősebb glikoprotein, a plazmában csak kis mennyiségben jelen lévő α1 savas glikoprotein (~0,02 mM vagy 0,1 g/dL), csak egyetlen hidrofób kötőhellyel rendelkezik, mégis nagyobb affinitással köti a bázikus karakterű farmakonokat, mint az albumin. Bár az albumin kötési kapacitása hatalmas, mégis bizonyos farmakonok (pl. valproesav, fenilbutazon és szalicilsav) gyakran kiszorítják más hatóanyagok molekuláit a kötésből, így növelve az adott hatóanyag szabad frakciójának mennyiségét. Ez egy jellegzetes és bizonyos hatóanyagok esetében gyakori farmakokinetikai kölcsönhatás, amely során a plazmafehérje-kötésből kiszorított hatóanyag terápiás hatása megnőhet. Ez az interakció a gyakorlatban is fontos lehet a magas plazmafehérje-kötéssel rendelkező hatóanyagoknál (pl.

warfarin) vagy az szűk terápiás tartománnyal rendelkező farmakonoknál (pl. szívglikozidok).

A farmakonok szabad és kötött frakciójának az aránya akkor is változhat, ha megváltozik a plazmafehérjék mennyisége a szervezetben. Az albumin mennyisége csökken terhesség alatt, időskorban, máj-, vese- és daganatos betegségekben, égés és egyéb súlyos trauma esetén.

Ellenben nő az albumin mennyisége intenzív sportolás hatására és hipotireózisban. Ugyanakkor

a szervezet kompenzatórikus mechanizmusai hatására minimalizálódik a csökkent albumin mennyiség következtében megemelkedett szabad hatóanyag frakció befolyása a terápiás hatásra. Egyrészt, mivel csak a szabad farmakon frakció képes részt venni az eliminációban, így csökkent albumin mennyiség esetén megnő az eliminációra alkalmas hatóanyag mennyiség, amely következtében megnő a farmakon eliminációja. Az elimináció növekedése arányos a hatóanyag szabad frakciójának megnövekedésével, azaz a szabad frakció arányának megemelkedését ellensúlyozza az elimináció. Másrészt, a vérplazma térfogata a teljes test vízteréhez (vagy a látszólagos megoszlási víztérhez) viszonyítva relatív kis mennyiségű. A nagy megoszlási térfogattal rendelkező hatóanyagok esetében a hatóanyag nagyobb része a plazmán kívül található, még ha a hatóanyag plazmafehérje kötődése nagymértékű is. Tehát, ha a hatóanyag szabad frakciójának aránya nő a plazmában, akkor ez az újonnan megoszlásra kerülő farmakon mennyiség jelentősen kisebb, mint a szervezet víztereiben már jelen lévő hatóanyagmennyiség, azaz nem fog számottevően változni a terápiás hatás kialakítására képes farmakon mennyisége.

 a membránok átjárhatósága, biológiai barrierek

Az agyi kapillárisok falának átjárhatósága több hatóanyag számára is jelentősen kisebb, mint a szervezet bármely más területén. Ennek következtében ezek a farmakonok csak korlátozott mértékben képesek bejutni a központi idegrendszerbe (KIR). Ezt a jelenséget létrehozó anatómiai egységet vér-agy gátnak nevezzük. A vér-agy gát részben strukturális elemekből, részben funkcionális elemekből áll. A KIR kapillárisai alig tartalmaznak pórusokat (kisebb fenesztráció) és az asztrociták illetve periciták egy további fedőréteget képeznek a kapilláris külső oldalán. Másrészről az endotél sejtek luminális membránjában nagyszámú efflux pumpa (pl. P-gp, MRP és BCRP) található, amelyek visszapumpálják a vérbe a KIR-be bejutott xenobiotikumokat (a szervezet számára idegen anyagok). Ez nem minden esetben hátrányos. A loperamid hasmenés kezelésére alkalmazható, normál körülmények között csak perifériás hatással rendelkező ópiát származék, mivel a KIR-be történő bejutását megakadályozza a P-gp transzporter. Ugyanakkor, ha a beteg a loperamid kezelés mellett egy P-gp gátló hatóanyagot (pl. kinidin) is alkalmaz, akkor a loperamid bejutva a KIR-be az ópiátokra jellemző, központi idegrendszeri mellékhatásokat (pl. álmosság) válthat ki. Ugyanakkor egyes kóros állapotokban, mint gyulladás vagy fertőzés (pl. meningitisz), a vér-agy gát barrierfunkciója sérül, és olyan farmakonok is megjelennek a KIR-ben, amelyek normál körülmények között nem (pl.

penicillinek). Továbbá a vér-agy gát működése még éretlen a magzati és újszülött korban, ami a felnőttekkel összehasonlítva szintén több farmakon KIR-be történő bejutását teszi lehetővé.

Uptake transzporterek (pl. OATP) is jelen vannak az agyi kapilláris endotél apikális membránjában, amelyek élettani jelentősége a tápanyagok és a poláris vegyületek (pl.

hatóanyagok) KIR-be történő bejuttatása. A fluorokinolon típusú antibiotikumok közé tartozó levofloxacin és a daganatellenes hatású metotrexát az OATP transzporter szubsztrátjaiként megjelennek az agyszövetben, amelyet összefüggésbe hoznak az általuk kiváltott központi idegrendszeri mellékhatásaikkal.

Az erősen lipidoldékony (pl. intravénás altatószerek) és plazmafehérjéhez nem kötött hatóanyagok KIR penetrációja passzív diffúzióval történik. A transzportfolyamatok közül a paracelluláris transzport a vér-agy gát felépítése miatt lehetetlen.