Gyógyszertervezés és fejlesztés során fontos ismerni a szervezetben lejátszódó folyamatok farmakokinetikai értelmezését, a hatóanyag-felszívódás, -eloszlás, -metabolizmus és -kiürülés mennyiségi jellemzőit, valamint ezek időbeli lefutásának kvalitatív és kvantitatív leírását. A gyógyszerek hatásának igazolására elvégzendő farmakokinetikai vizsgálat legelső útmutatását Avicenna írta le 1025-ben. Canon Medicinae című művében felhívta a figyelmet olyan farmakokinetikai megfigyelések fontosságára, amilyen például a hatás idejének meghatározására.
A farmakokinetikai és farmakodinámiás (15.1. táblázat) vizsgálatok elengedhetetlen részét képezik a gyógyszerfejlesztés fázisainak. Ezen ismeretek teszik lehetővé azt, hogy a betegeknek a megfelelő gyógyszert válasszuk és azt a legkedvezőbb módon alkalmazzuk. A racionálisan tervezett humán gyógyszervizsgálatok adatai, az azokból levont következtetések befolyásolják a terápiás protokollt és alapját képezik a bizonyítékokon alapuló orvoslásnak, az
„Evidence Based Medicine”-nek.
A gyógyszerfejlesztés számos lépésen keresztül jut el a megfelelő gyógyszerig. A jól megtervezett és kivitelezett farmakokinetikai vizsgálatoknak mind a preklinikai, mind a humán fázisban nagy jelentősége van. A farmakokinetikai vizsgálatok komplex tudományos ismereteket igényelnek az élettan, kórélettan, biokémia, matematika, analitika és a statisztikai tudományok területéről. Farmakokinetikai vizsgálatok kivitelezése során fontos a kísérlet pontos megtervezése: a megfelelő alanyok és azok számának meghatározása, a használni kívánt dózis, a gyógyszerbeviteli mód és időpontok kiválasztása, a mintavétel helyének, idejének meghatározása. Fontos meghatározni az adatgyűjtés, tárolás és archiválás módját.
Elengedhetetlen az adatok megfigyelt jellemzői alapján a megfelelő vizsgálati modell kidolgozása. A kísérleti eredmények pontos értelemzésére fontos a megfelelő matematikai modell használata, az adatok választott modellnek megfelelő analízise és értékelése.
15.1. táblázat. A fázisvizsgálatokba bevonni kívánt hatóanyagok optimális farmakodinámiás tulajdonságai.
Folyamat Elvárások
Abszorpció
- Magas abszolút biológiai hasznosíthatóság alacsony variábilitással.
- A terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetika, cmax és AUC értékek dózisfüggő változása.
- Az AUC és a cmax értékeket nem befolyásolja az étkezés, a gyomor pH értékét módosító hatóanyagok, a grapefruitlé, az alkohol, stb.
- Nagy oldhatóság és permeábilitás (BSC rendszer: I. osztály).
Disztribúció
- A célszövetben gyorsan eléri a terápiás koncentrációt, nem raktározódik.
- Nem vagy kevéssé kötődik plazmafehérjéhez.
- Fehérjékhez való kötődése nem koncentráció- és időfüggő.
Metabolizmus, kiválasztás
- Nem csak CYP enzimek metabolizálják.
- Májkárosodás, ill. a metabolikus enzimeket befolyásoló hatóanyagok egyidejű alkalmazása nem okoz clearance változást.
- Nem metabolizálódik genetikailag polimorf enzimeken (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 stb.).
- A metabolizmust nem befolyásolja a beteg életkora, neme, betegsége, a cirkadián ritmus, nincs autoindukció.
Egyebek
- Széles terápiás dózistartomány.
- Nem nyújtja meg a QT-intervallumot.
- Nincs jelentős gyógyszeres interakció.
- Nem gátolja vagy indukálja a CYP enzimeket, sem az ABC transzportereket.
- Alacsony immunogenitású, nem képződnek ellene antitestek.
15.1. A farmakokinetikai vizsgálatok fontosabb paraméterei 15.1.1. A vizsgálatokban résztvevő személyek
A vizsgálatban résztvevők számának megállapítása biostatisztikai módszerekkel, elemszám becsléssel történik. A tervezésnél figyelembe kell venni azt is, ha néhány beteg kikerül a vizsgálatból, hogy ennek ellenére is értékelhető legyen a vizsgálat. Amennyire lehet, minimalizálni kell az intra- ás inter-individuális különbségeket a vizsgálatban résztvevők között.
A fázis I. vizsgálatok célja, hogy olyan információkat gyűjtsenek a hatóanyagról, aminek birtokában meghatározható a vizsgált hatóanyag farmakokinetikája. A vizsgálatokat általában egészséges felnőtt önkénteseken kezdik. Kivételt képez, ha a kezelés magas
kockázattal jár, ilyenkor a célbetegség csoportján végzik a vizsgálatot pl. citosztatikumok esetében. Azzal a céllal teszik ezt, hogy minimalizálják a variabilitást és lehetővé tegyék a különbségek felismerését a vizsgált hatóanyagok között. Az alanyok elsősorban férfiak, de nők is lehetnek; a nemek megválasztásának összhangban kell lenni a későbbi gyógyszerhasználati és biztonsági kritériumokkal.
Ha egy gyógyszer vizsgálata során egyszeri adagolása orálisan történik, azt legalább 10 órás táplálkozásmentes periódusnak kell megelőznie. A gyógyszerfejlesztés ebben a korai szakaszában meg kell vizsgálni a farmakokinetika linearitását, a clearance-t és az étkezés hatását is. Azokban az esetekben, amikor ismételt adagokat használnak, a gyógyszert a tervezett klinikai adagolási rend szerint kell alkalmazni. A testsúly, az életkor, a nem, a genetikai tényezők, valamint az alkoholfogyasztási és a dohányzás szokásainak befolyását szükség esetén vizsgálni kell (15.2. táblázat).
15.2. táblázat Leggyakoribb tényezők, amelyek befolyásolják a hatóanyagra adott terápiás választ.
Faktorok Változások
Életkor Biológiai hozzáférhetőség és hatás
Testsúly Farmakokinetika (abszorpció, disztribúció, elimináció)
Társbetegség Gyógyszerinterakciók
Tápláltsági állapot Receptor szenzitivitás, szabad gyógyszerkoncentráció
Genetikai variabilitás, nemek Metabolizmus (gyors, lassú)
Ha a genetikai polimorfizmusok miatt a farmakokinetikában szignifikáns különbségek várhatók, kívánatos egy olyan vizsgálat elvégzése is (pl. szűrés genetikai polimorfizmusokra), amely azonosítja a speciális genotípusú egyéneket és ezek eredményeit külön értékeli, vagy éppen kizárja őket a vizsgálatból. Az ideális vizsgálati alanyok az alábbi tulajdonsággal rendelkeznek:
18-50 éves kor közötti férfiak, testtömegindexük 19 és 28 kg /m2 között van;
egészséges, normál laboratóriumi paraméterekkel rendelkeznek;
fertőzéstől (pl. HIV, hepatitis, TBC stb.) mentesek;
képes és hajlandó betartani a számára részletesen ismertetett vizsgálati protokoll követelményeit, ismeri a vizsgálat módszereit, célját és potenciális veszélyeit;
nem használ semmilyen gyógyszert, vitaminokat és ásványi anyagokat 14 nappal a vizsgálat előtt és a vizsgálat során;
az elmúlt egy éves kórtörténetében nem szerepel függőség pl. alkoholizmus, abúzus szerek használata.
Kizáró szempontok:
a kórtörténetében akut vagy krónikus betegség, kardiovaszkuláris, vese, máj, szemészeti, tüdő, neurológiai, anyagcsere, pszichiátriai betegségek vagy bármilyen rosszindulatú daganat szerepel;
az elmúlt 4 hónapban részt vett más gyógyszer kipróbálásában;
az anamnézisben szerepel jelentős gyomor-bélrendszeri probléma, amely potenciálisan ronthatja a vizsgált hatóanyag felszívódását vagy eloszlását;
dohányzás, alkohol, vitaminok fogyasztása;
véradás 90 nappal a vizsgálat megkezdése előtt;
allergia a vizsgálni kívánt farmakonnal kémiailag rokon szerkezetű anyagra;
szignifikáns eltérések a vérképben és a referenciatartományon kívül eső laboratóriumi értékek.
A vizsgálatok későbbi fázisaiban (fázis II-III.) betegcsoporton vizsgálják a gyógyszerjelöltet. Ezekben a fázisokban a biztonságosságot, a tolerálhatóságot, a terápiás hatást vizsgálják és igyekeznek megállapítani az optimális adagolás mértékét. Itt már a célbetegségben szenvedő betegeket vizsgálják a farmakokinetikai profil meghatározása érdekében, figyelembe véve a releváns háttértényezőket. Meghatározzák, hogy a bevitt dózisból mennyi jelenik meg a vérben és az adott vérkoncentrációhoz milyen hatás kapcsolódik. Ha az eredmények azt mutatják, hogy a betegek farmakokinetikai profiljai különböznek az egészséges önkéntesek profiljától, meg kell határozni a lehetséges okokat és mérlegelni kell újabb farmakokinetikai vizsgálat elvégzését megfelelő számú beteggel a különbség megerősítésére.
Előfordulhat, hogy a gyógyszer bevezetését követően felmerülnek olyan tényezők, amelyek befolyásolják a hatóanyag farmakokinetikai profilját (pl. életkor, nem, testtömeg, genetikai tényezők, a betegség súlyossága, egyidejűleg használt más gyógyszerek stb.), és amelyek a gyógyszer bevezetése előtt nem merültek fel. Ilyen esetekben szükség lehet egészséges személyekkel vagy betegekkel végzett újabb farmakokinetikai vizsgálatokra (15.1.ábra).
15.1. ábra. A hatóanyag farmakokinetikáját befolyásoló faktorok.
15.1.2. A vizsgálat típusai
Kétféle módon lehet kivitelezni a farmakokinetikai vizsgálatokat Az egyik módszer a hagyományos, úgynevezett "standard farmakokinetikai vizsgálat", a másik a "populáció farmakokinetikai vizsgálat". A "standard farmakokinetikai vizsgálat" elsődleges célja a vizsgált gyógyszer farmakokinetikai profiljának értékelése egyszeri vagy ismételt dózisú vizsgálat segítségével, szigorúan irányított körülmények között, egy meghatározott protokollt követve.
Ezekben a vizsgálatokban az alanyok egyszeri vagy többszöri adagot kapnak a vizsgált hatóanyagból. Ezután leggyakrabban vér- és vizeletmintákat esetleg székletmintát vesznek, amelyben meghatározzák a vizsgált molekula és metabolitjainak koncentrációját és ezek alapján kiértékeljük a vizsgált gyógyszer farmakokinetikai profilját. Az egyszeri adagolású vizsgálatban a plazmafehérjékhez való kötődést (a kötőfehérjéket és a fehérjéhez kötött és szabad gyógyszerszintet), a biohasznosulást, a farmakokinetika linearitását és a táplálkozás hatásait is meg lehet vizsgálni. A kezdeti dózist korábbi vizsgálatok eredményei, toxicitási vizsgálatok és a toxikokinetikai vizsgálatok alapján állapítják meg. Alacsonyabb dózissal kezdik a vizsgálatot kis számú önkéntesen és fokozatosan növelik figyelve a mellékhatásokat