A nem lineáris farmakokinetika jelentősége

A hatóanyagok túlnyomó része lineáris farmakokinetikát követ az alkalmazott terápiás koncentrációknál és az előző fejezetekben tárgyalt farmakokinetikai folyamatok is lineáris kinetikával jellemezhetőek. A lineáris kifejezés arra utal, hogy az egyensúlyi

plazmakoncentráció (cSS), a maximális plazmakoncentráció (cmax) és a görbe alatti terület (AUCT) egyenesen arányosak a hatóanyag dózisával a hatóanyag beadása után bármely időpontban (12.1. ábra, kék szaggatott vonal). A linearitás annak következménye, hogy a hatóanyag diszpozíciójában szerepet játszó összes farmakokinetikai folyamat (felszívódás, megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) elsőrendű kinetikájú és bizonyos farmakokinetikai paraméterek állandóak, azaz nem változnak a dózis változtatásával. Az elsőrendű reakciók sebessége arányos a hatóanyag koncentrációjával, bármely időpillanatban a jelen lévő hatóanyag konstans hányada szívódik fel vagy eliminálódik időegység alatt. A lineáris farmakokinetika másik elnevezése a dózisfüggetlen kinetika rámutatva arra, hogy az eliminációs felezési idő (t½), a felszívódási vagy eliminációs sebességi állandó (ka, ke), az egésztest clearance (ClT) valamint a megoszlási térfogat (VD) nem függenek a dózis nagyságától.

12.1. ábra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció (css), a maximális plazmakoncentráció (cmax) és a görbe alatti terület (AUCT) dózisfüggése lineáris és nem lineáris farmakokinetika esetén.

A hatóanyagok egy kisebb részére az előbbi állítások nem érvényesek. Esetükben egy bizonyos dózis felett a plazmakoncentráció a vártnál nagyobb vagy kisebb mértékben változik a dózis növelésével és a t½, ka vagy ke, ClT és VD a beadott dózistól függően változnak. Az cSS, a cmax és az AUCT pedig nem egyenesen arányosan változnak a dózis növelésével, hanem annál kisebb, vagy nagyobb mértékben. Ez a jelenség nem lineáris farmakokinetika vagy dózisfüggő

farmakokinetika, amely általában túladagoláskor fordul elő, de néhány hatóanyagra terápiás dózisoknál is jellemző. A nem lineáris farmakokinetika oka a felszívódás, plazmafehérjékhez való kötődés, metabolizmus vagy az aktív tubuláris transzport során valamely enzim katalizált vagy carrier mediált folyamat átmeneti telítődése. Telítődéskor a folyamatok kinetikája elsőrendűről nulladrendűre vált. Nulladrendű kinetika esetén az adott farmakokinetikai folyamat állandó sebességgel megy végbe és a hatóanyag növekvő koncentrációja azt nem befolyásolja, például egységnyi idő alatt a hatóanyag konstans mennyisége szívódik fel vagy eliminálódik.

Ha egy hatóanyag felszívódása a telíthető folyamat, akkor a telítődés után a felszívódás mértéke nem növekszik a dózis további növelésével és az egyensúlyi plazmakoncentráció, valamint az AUCT az egyenes arányosságnál kisebb mértékben változik (12.1 ábra, zöld színű görbe). Erre példa az amoxicillin, a riboflavin vagy az aszkorbinsav aktív transzporterek általi felszívódása a gasztrointesztinális rendszerből. Ha a first pass metabolizmus telítődik – mint például nagyobb propranolol dózisok mellett –, akkor viszont a hatóanyag biológiai hasznosíthatósága megnövekszik.

A megoszlás során a hatóanyagok plazmafehérje kötődése telítődhet a terápiás koncentrációtartományon belül is, ekkor a szabad frakció nem lineárisan emelkedik a dózis növelését követően. A 12.1. táblázatban telíthető plazmafehérje kötődésű hatóanyagokra is láthatunk példákat. A metotrexát felvétele a sejtekbe és onnan történő kiáramlása is aktív transzport mechanizmus útján megy végbe, amelyek szintén telíthető folyamatok.

A farmakokinetikai paraméterek lineáristól eltérő dózisfüggése számos metabolizmussal kapcsolatos okból eredhet. A fenitoint és teofillint metabolizáló CYP enzimek vagy a szalicilátot metabolizáló glicin és glükuronid konjugáció kapacitásának telítődése után a további dózisnövelés hatására a metabolizmus mértéke nem növekszik tovább, ami a plazmakoncentráció és az AUCT érték egyenes arányosságnál nagyobb mértékű növekedéséhez vezet (12.1. ábra, piros színű görbe). Magas paracetamol dózisoknál a máj szulfát konjugációs kapacitása a 3’-foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát (PAPS) kofaktor hiánya miatt kimerül és az oxidázok hatására fokozott mértékben képződik a hepatotoxikus N-acetil-p-benzokinon metabolit. Az etanol nagy része szekvenciális hepatikus oxidációval metabolizálódik az alkohol-dehidrogenáz és aldehid-dehidrogenáz enzimek által. A két metabolikus lépés NAD⁺ igénye nagymértékben meghaladja a máj NAD⁺ ellátását és a NAD⁺ hozzáférhetősége az etanol-metabolizmust óránként körülbelül 7-10 g-ra korlátozza. A karbamazepin és rifampicin enzimindukció révén mind a saját, mind más hatóanyagok metabolizmusát felgyorsíthatja, ami

miatt krónikus használatuk során csökken az ugyanazon dózishoz tartozó AUCT érték és az érintett hatóanyagok felezési ideje. A portális keringés fokozódása nem lineáris módon növeli például a propranolol és verapamil biohasznosíthatóságát. Az diazepám plazmakoncentrációját dózisfüggően csökkenti a saját metabolitja, a hosszú felezési idejű nordazepám.

Ha a hatóanyag aktív tubuláris szekréciója a telíthető folyamat, akkor a dózis növelése a plazmakoncentráció egyenes arányosnál nagyobb mértékű növekedését okozza. Ha a tubuláris reabszorpció a telíthető folyamat, akkor a telítődés után plazmakoncentráció egyenes arányosnál kisebb mértékben növekszik. A vizelet pH változása szintén a farmakokinetikai paraméterek lineáristól eltérő változását okozhatja az előbb említett tubuláris folyamatok telítődése miatt. Nem lineáris kiválasztással jellemezhető hatóanyagok az 12.1. táblázatban láthatók.

12.1. táblázat. A nem lineáris farmakokinetika lehetséges okai.

Nem lineáris farmakokinetika oka Hatóanyag Gasztrointesztinális felszívódás

Telíthető aktív uptake transzport amoxicillin, riboflavin, aszkorbinsav Oldhatóság (vagy kioldódás), limitált

felszívódás griseofulvin

Telíthető preszisztémás metabolizmus

(first pass effektus) propranolol

Megoszlás

Telíthető plazmafehérje kötődés fenilbutazon, lidokain, szalicilsav, fenitoin, warfarin, dizopiramid Telíthető aktív transzport metotrexát

Metabolizmus

Telíthető metabolizáló enzimkapacitás fenitoin, teofillin, szalicilát Kofaktor limitált metabolizmus paracetamol, etanol

Enzim indukció / autoindukció karbamazepin, rifampicin Megváltozott hepatikus véráramlás propranolol, verapamil Metabolit általi inhibíció diazepám

Renális kiválasztás

Telíthető aktív tubuláris szekréció penicillin G, para-amino-hippursav Telíthető tubuláris reabszorpció riboflavin, aszkorbinsav

Megváltozott vizelet pH savas, illetve bázikus karakterű hatóanyagok