A poláris fémorganikus vegyületek gyakorlati alkalmazása

A II.3. fejezetben bemutatott szerves fémvegyületek közül a gyakorlatban legelterjedtebben a lítiumorganikus vegyületeket és a Grignard-reagenseket használják.

A szintézisekhez esetleg szükséges szuperbázisokat ugyancsak lítiumorganikus vegyületekből in situ készítik. A reakciók gyakorlati megvalósításához minden esetben száraz, peroxidmentes oldószereket kell használni. Laboratóriumi méretekben sokszor dietil-étert alkalmaznak,

de ezt alacsony forráspontja miatt az iparban nem kedvelik, ott inkább tetrahidrofuránt, toluol-tetrahidrofurán elegyeket, metil-terc-butil-étert, vagy szénhidrogén oldószereket (hexán-oktán elegyek, ciklohexán, toluol) használnak.

Megjegyzés: Az éter típusú oldószerek abszolutizálását laboratóriumi méretben úgy végzik, hogy a frissen desztillált, kálium-hidroxiddal előszárított és réz(I)sóval peroxidmentesített oldószerbe nátriumdrótot sajtolnak, majd kevés benzofenont adnak hozzá. A benzofenon a nátriummal intenzív kék színű benzofenon-ketilt (gyökanion) alkot, jelezve, hogy még van szabad nátriumfelület, vagyis már nincs több nedvesség az éterben. A kékszínű oldatból inert atmoszféra alatt víz- és peroxidmentes étert vagy tetrahidrofuránt lehet ledesztillálni.

A levegő és a nedvesség kizárása érdekében inertgáz-atmoszféra szükséges. Ez legtöbbször száraz nitrogén, amit kis túlnyomással folyamatosan átáramoltatnak a készülékeken. A túlnyomásnak köszönhetően még a készülék felnyitása vagy tömítetlenség esetén sem kerülhet nedves levegő a rendszerbe. Preparatív laboratóriumi munkákhoz ezt az ún. Schlenk-technikát úgy lehet alkalmazni, hogy a készülék levegőző nyílását pl. higanyzáras (vagy olajjal töltött) buborékolóval szerelik fel. A felesleges nitrogén átbuborékol a folyadékzáron, de az alkalmazott folyadék hidrosztatikai nyomásának megfelelő túlnyomás biztosítható az üvegkészülékben. A fémorganikus vegyületekkel végzett ipari munkához alkalmas reaktor víz- és oxigénmentesítő rendszerének vázlatát a II.23. ábra mutatja be [87].

II.23. ábra - Fémorganikus reakciók reaktorának víz- és oxigénmentesítő rendszere

Megjegyzés: Az ipari berendezésekben 20-40 mbar inertgáz-túlnyomást szoktak beállítani. A kapcsolási rajzon látható, hogy a reaktorokat két, egymástól független, inert gázzal öblített rendszerhez csatlakoztatják (lélegző rendszer és biztonsági lefúvató rendszer). Mindkét rendszer lejtősen kiképzett gerincvezetékéhez felülről kötik be a készülékeket, hogy az esetlegesen áthabzó reakcióelegy vagy kondenzáló oldószergőz

ne tudjon befolyni a másik reaktorba. A reaktorok reflux hűtőjét célszerű legalább –40°C-os hűtőfolyadékkal üzemeltetni, ha el akarjuk kerülni az alacsony forráspontú oldószerek (tetrahidrofurán, hexán, stb.) áramló nitrogén általi jelentős kihordását.

II.3.5.1. A butil-lítium tulajdonságai és kezelése

A butil-lítium ipari szintéziséről már volt szó (II.21. egyenlet). A lítiumvegyületek közül hosszú ideig ezt az egyet állították elő nagyipari méretben, de ma már mindhárom butil-lítium izomer, sőt a hexil-lítium szénhidrogén oldószerben készült oldata is kapható. Ez utóbbinak az az előnye, hogy a metallálási reakcióban nem bután, hanem hexán keletkezik, amely magasabb forráspontja révén könnyen visszatartható a reaktorban, és ezzel elkerülhető a légkör szennyezése.

A butil-lítium termikusan nem stabilis, hosszabb állás közben β-eliminációs reakcióban lítium-hidrid hasad ki belőle. A három izomernél a stabilitás a tercier> normál>szekunder sorrendben csökken. A szek-butil-lítium 12%-os izopentános oldatában 20 °C-on a hatóanyag 0,05%-a bomlik el 24 óra alatt. A bomlás éteres oldatban nagyságrendekkel gyorsabb, de itt nemcsak önbomlásról van szó, hanem az oldószer is reagál a lítiumorganikus vegyülettel (tetrahidrofuránban 0 °C-on a butil-lítium felezési ideje 24 óra, lásd még a II.32. egyenletet is). Ezért a butil-lítiumot szénhidrogén oldószerrel készült oldat formájában szokás tárolni és az étert vagy tetrahidrofuránt közvetlenül a reakció beindítása előtt célszerű hozzáadni.

Sok esetben szükség lehet a butil-lítium-oldat alkil-lítium-tartalmának meghatározására is. Erre a legegyszerűbb eljárás a „kettős titrálás módszere”.

Először a butil-lítium-oldat ismert térfogatú részét vízzel hidrolizálják és a vizes oldat lúgtartalmát sósav mérőoldattal megtitrálják. A fogyás azzal a lítium-hidroxid-mennyiséggel arányos, ami a lítiumból és a lítium-hidridből együttesen képződött (II.82./1 egyenlet, összbázicitás). Ezután a butil-lítium-oldat ismert mennyiségét száraz, inert atmoszférában feleslegben vett 1,2-dibróm-etánnal, vagy más gyorsan reagáló halogénvegyülettel viszik reakcióba. A butil-lítium végső soron lítium-bromiddá és butil-bromiddá alakul, míg a lítium-hidridből az elegy vizes hidrolízise után lítium-hidroxid lesz (II.82./2 egyenlet). Ennek savas titrálásával megkaphatjuk a lítium-hidrid-mennyiséggel arányos maradék bázicitást. A két titrálás különbsége arányos a valódi butil-lítium-tartalommal. Hasonló módon a Grignard-reagensek koncentrációja is meghatározható.

(II.82.). ábra

-II.3.5.2. Szintetikus alkalmazások

Báziskatalizált polimerizáció

A butil-lítium első és napjainkig is legnagyobb léptékű felhasználója a polimerkémiai ipar. Az 1950-es években figyeltek fel arra, hogy a butil-lítium katalizálja az izoprén cisz-szelektív polimerizációját. A nagymértékű sztereoszelektivitásnak köszönhetően az így előállított műgumi rugalmassága közel áll a természetes gumiéhoz (II.83. egyenlet).

A 100 g monomerhez adott 0,1-0,2 mol butil-lítium indítja a reakciót. Az első lépés a butil-lítium addíció. A keletkező új lítiumvegyület a butil-lítiummal azonos reaktivitása és a jelenlévő izoprénnel mindaddig reagál, amíg valamilyen lezáró reakció (pl. alkohol vagy víz hozzáadás) el nem bontja a

„élő polimernek” a lítiumorganikus részét.

A sztirol-butadién kopolimerek előállításában ugyancsak alkil-lítiumot használnak és a világon előállított évi kb. 10 millió tonna műgumi 55-60 %-a ilyen polimer.

(II.83.). ábra

-Gyógyszerhatóanyagok, finomkémiai intermedierek szintézise

A hormonhatású szteroidok (pl. a Mesterolone) szintézisében régóta ipari méretben használják a metil-lítiumot metilezésre. A reagens Cul jelenlétében 1,4-konjugált addícióval kapcsolódik a szteránváz „A” gyűrűjéhez [88] (II.84. egyenlet).

(II.84.). ábra

-Megjegyzés: A szteránvázas gyógyszerek előállításakor a metil-lítium mellett elterjedten használják a lítium-acetilidet is etinilcsoport beépítésére (pl. a 17α-etinil-ösztradiol éterszármazékainak a szintézisében).

A tiofén butil-lítiumos lítiálásakor 2-lítio-tiofén keletkezne, de a Cetiedil nevű értágító szintézisében a 3-as helyzetben helyettesített tiofénre van szükség. Ilyenkor a halogén-lítium kicserélési reakció alkalmas módszer a megfelelő lítiumvegyület előállítására (II.85. egyenlet). A reakció egyben arra is példa, hogy a tiofén lítium-vegyületeiben kovalens szén-fém kötés található, mert ha ez ionos lenne, akkor a 3-lítio-tiofén a termodinamikailag stabilisabb 2-lítioszármazékká izomerizálna. A reakciót –70 °C-on valósítják meg, mert magasabb hőmérsékleten a 3-lítio-tiofén gyűrűfelnyílással elbomlana [89].

(II.85.). ábra

-A szuperbázisok szintetikus alkalmazásának szép példája a szantálfa egyik illatanyagának, az α-szantallolnak az egy reakcióelegyben megvalósított négylépéses szintézise (II.86. egyenlet) [90]. A szintézissor arra is felhívja a figyelmet, hogy a szuperbázisok regio- és sztereoszelektív metallálószerek. Az allil-kálium szerkezeti egységet tartalmazó vegyületek mindig az endo térállást preferálják és így meghatározzák a reakcióban keletkező alkének konfigurációját.

A szintézis a 2-metil-butén és LiC-KOR reakciójával indul. Tetrahidrofuránban, –75 °C-on az endo-2-metil-butenil-kálium keletkezik, amely a megfelelő jódvegyülettel α-szantallénné alakul. Ezt nem nyerik ki, hanem ugyanabban a reakcióelegyben LiC-KOR-reagenssel metallálják. A kálium speciális endo-preferenciája itt is megnyilvánul, mert a dimetoxi-fluoroborát elektrofil hozzáadása és a lúgos peroxidos hidrolízis után a termék a természetes α-szantallol (Z-izomer), amit tisztítás után 46 %-os össztermeléssel kaptak meg.

(II.86.). ábra

-Megjegyzés:Α kálium endo-preferenciáját felhasználták különböző, a növényvédelemben használatos rovarhormonok (feromonok) allil-kálium-származékokból kiinduló sztereoszelektív szintézisében is [91].

A Grignard-reagensek gyakorlati alkalmazása olyan szerteágazó, hogy az ipari és laboratóriumi gyakorlatban megvalósított szintézisek felsorolása is meghaladná a könyv terjedelmét. Az utóbbi években a kutatások fő iránya a Grignard-vegyületek enantioszelektív reakcióinak fejlesztése. Ezek közül egy igen hatékony, a gyakorlatban jól alkalmazható eredményt szemléltet a II.24. ábra.

Megjegyzés: A simaizomgörcsöt oldó hatású Halidor eredeti magyar gyógyszerkészítmény. Szintézisének kezdő lépése, a cikloheptanon és benzil-magnézium-klorid reakciója, egyike volt az első, nagyipari méretben megvalósított Grignard-reakcióknak hazánkban. A Grignard-reagenst eredetileg dietil-éteres oldatban készítették el, és ebben a közegben történt az addíció is. [92].

II.24. ábra - Grignard-reagensek enantioszelektív addíciója prokirális oxovegyületekre TADDOL jelenlétében (Ar=fenil-, 2-naftilcsoport)

Az optikailag aktív tercier alkoholok előállítására szolgáló eljárás lényege az, hogy az alkil-magnézium-halogenid addícióját a természetes (optikailag aktív) borkősavból készített ligandum (TADDOL) magnézium-bromid sójának jelenlétében –100 °C-on tetrahidrofuránban valósítják meg. A kilenc órás kevertetés után felmelegített és elhidrolizált reakcióelegyből 99%-os enantiomerfelesleggel kapták meg a tercier alkoholt [93]. A TADDOL sokoldalúan felhasználható királis ligandum és napjainkban is vizsgálják újabb származékait és azok alkalmazási lehetőségeit [94].

Irodalmi hivatkozások

Író (Szerző) Szerkesztő Kiadásdátuma Mű címe Kiadás

helye Kiadó Oldalszám