A coeliakia gyermekkori diagnózisára vonatkozó 2011-es ESPGHAN irányelv

Ribes-Koninckx C, Mearin ML, Korponay-Szabó IR, Shamir R, Husby S, Ventura A, Branski D, Catassi C, Koletzko S, Mäki M, Troncone R, Zimmer KP; ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis. Coeliac disease diagnosis: ESPGHAN 1990 criteria or need for a change? Results of a questionnaire. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54:15-9.

Az ESPGHAN tagjaihoz intézett kérdőív értékelése azt mutatta, hogy a szakemberek 89.5%-a mai is követi az 1990-as irányelvek lényegét, azaz a coeliakia diagnózist vékonybélbiopszia és szövettani vizsgálat segítségével állítja fel, 10.5% már most sem használja a biopsziát. A többség (88%) viszont már nem alkalmazza az eredeti ajánlásban differenciáldiagnosztikai célból előírt glutenterhelést a diagnózis idején két éves vagy fiatalabb gyermekeknél, ha azok EMA vagy anti-TG2 antitest pozitívak. Az összes válaszoló 90%-a változást szeretne. A szakorvosok 53%-a szeretné a vékonybélbiopszia szükségességének elhagyását a klinikai tünetek miatt vizsgált betegeknél, ha az anti-TG2 antitestek pozitívak és 31%-uk a tünetmentes betegeknél sem tartaná szükségesnek a szövettani vizsgálatot. Az is kiderült, hogy jelenleg Európa jelentős részében alkalmazzák a HLA-DQ tipizálást, legalábbis a kétséges esetek elbírálására.

Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR (megosztott első szerző), Mearin ML, Phillips A, Shamir R, Troncone R, Giersiepen K, Branski D, Catassi C, Lelgeman M, Mäki M, Ribes-Koninckx C, Ventura A, Zimmer KP;

ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastroenterology Committee. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease.

J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54:136-60.

Az irodalmi adatok áttekintése és a fenti tanulmányok után az ESPGHAN munkacsoport új diagnosztikus irányelveket dolgozott ki, mely 31 megállapítást és 45 ajánlást tartalmaz az evidenciaszintek megadásával. Ennek során a munkacsoport a coeliakia új definicióját is megfogalmazta (21. oldal), mely a coeliakiát a gluten-dependens klinikai tünetek, anti-TG2 pozitivitás, HLA haplotípus és enteropátia változó kombinációjának tekinti. Amennyiben a betegség jellegzetes tüneteinek jelenlétében az anti-TG2 antitestek szintje a vérben magas (>10xULN), az EMA vizsgálat is pozitív, és a beteg hordozza a HLA-DQ2 vagy DQ8 tulajdonságot, a jövőben a coeliakia diagnózisa gyermekeknél vékonybélbiopsziás szövettani vizsgálat nélkül is kimondható (60. ábra).

Bár az ajánlás hangsúlyozza, hogy a teljesen tünetmentes, csupán antitestvizsgálattal kiszűrt személyeknél a betegség igazolására továbbra is minden esetben szövettani vizsgálatot kell végezni és a neminvazív diagnózisnak feltétele a jóminőségű antitestvizsgálati lehetőség, a biopszia elhagyása vagy az enyhe szövettani eltérésekre (pl. Marsh I) épített vélemény egyes esetekben túldiagnózishoz vezethet. Ezért a coeliakia diagnózisának végleges kimondáshoz célszerű bizonyos minimumfeltételek vizsgálata. Ennek elemzése során az egyes diagnosztikus komponensek relatív szerepét értékeltük és egy Symptom – Antibody – Genetics - Endoscopic Histology (SAGE) score-t dolgoztunk ki (61. ábra), mely az ESPGHAN irányelvek II. függelékében jelent meg.

Child / Adolescent with symptoms suggestive of CD

Anti-TG2 IgA & total IgA*

Anti-TG2 <10x normal or HLA typing or EMA not available

EMA & HLA DQ8/DQ2

Paed. GI: discussion with family the 2 diagnostic pathways and their consequences considering

60. ábra. Az ESPGHAN 2011-ben javasolt diagnosztikus algoritmusa coeliakiára utaló klinikai tünetek esetén.

CD: coeliakia, GFD&F/u: glutenmentes diéta és követés, Paed.GI: gyermek-gasztroenterológus

61. ábra. SAGE (Symptom-Antibody-Genetics-Endoscopic histology) score. Mind a 4 komponens egyszer vehető figyelembe, a coeliakia diagnózisának felállításához SAGE≥4 pont szükséges.

Korponay-Szabó IR, Gyimesi J, Tumpek J, Nemes É, Mäki M, B.Kovács J. Development and validation of a simple diagnostic score for coeliac disease (SAGE) based on symptoms, antibodies, HLA genotypes and biopsy results. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011, 52:Suppl2:E35 (absztrakt)

Korponay-Szabó IR, Gyimesi J, Castillejo G, Hogen Esch C, Troncone R, Koletzko S, Mearin L on behalf of the Prevent CD Study Group. Prospective evaluation of a Symptom-Antibody-Genetics-Endoscopy (SAGE) score for coeliac disease diagnosis in a risk cohort. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011, 52:Suppl2:E34-35 (absztrakt)

Korponay-Szabó IR, Tumpek J, Gyimesi J, Nemes É, B Kovács J, Mäki M. Using a Symptom-Antibody-Genetics-Endoscopy (SAGE) score to predict coeliac disease in patients without villous atrophy. Gut 2011, 60:Suppl 3, A391 (absztrakt)

A score értékelését eddig 3872 magyar coelakiás betegen és egy nemzetközi coeliakia prevenciós vizsgálatban (www.preventceliacdisease.com) részt vevő elsőfokú rokonként coeliakiára veszélyeztett gyermekekben végeztük el. Vizsgáltunk továbbá 268 olyan szeropozitív beteget, akiknél az első vékonybélbiopszia lelete negatív volt. Kontrollként 1061 olyan beteg adatait használtuk fel, akiknél vékonybélbiopszia történt és a végleges diagnózis nem coeliakia volt. Az 5 vagy magasabb SAGE score értékek pozitiv prediktív értéke 100%

volt, a SAGE=4 értéké 99.9%, a SAGE=3 értéké 41.2%. A 4-es határérték jól különválasztotta a coeliakiás és kontroll csoportot (62. ábra). Az összes coeliakiaként diagnosztizált beteg 98.6%-a ért el 4 vagy afeletti SAGE értéket. A 4 alatti értékek főként annak voltak tulajdoníthatók, hogy a régi diagnózisok idején nem történt antitestmérés, így releváns szerológiai eredmény nem állt rendelkezésre vagy a betegnek csak bőrtünetekkel járó dermatitis herpetiformis manifesztációja volt boholyatrófia nélkül. A kontrollok közül az első vizsgálat idején 2 beteg (1.8 ezrelék) ért el 4 pontot, akiknek malabszorpciója, súlyos boholyatrófiája és HLA-DQ2 illetve DQ8 allélje volt, de az antitestek a vérben negatívak voltak. Ezeket a betegeket az 1990-es ESPGHAN kritériumok szerint coeliakiásnak lehetne véleményezni. Az egyik beteg nem javult a glutenmentes diétára, majd T-limfocita defektus igazolódott. A másik betegnél veleszületett szukráz-izomaltáz hiányt találtunk, mely súlyos tehéntej-enteropátiához vezetett és ez okozta a malabszorpciót és vékonybélkárosodását.

Glutenterhelés és évekig tartó követés után a vékonybélszerkezet normális maradt.

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

0 1 2 3 4 5 6 7

SAGE score

62. ábra. A coeliakia diagnózisához ajánlott score (SAGE) értékek megoszlása (betegek száma) 3872 coeliakiás és 1061 (esetenként glutenterheléssel kombinált) vékonybél szövettan alapján nem coeliakiás betegnél

A coeliakia prevenciós vizsgálatban összesen 1348 elsőfokú rokont követtünk a születéstől, a vizsgálat még folyik, közülük 921 hordoz HLA-DQ2 vagy DQ8 tulajdonságot. Mivel a monitorizálás során már a korai eltérések is kimutathatók, ebben a betegcsoportban a diagnózis igen nehéz lehet. A követés során eddig klinikai tünetek vagy coeliakia antitest pozitívitás (anti-TG2 vagy gliadin antitest) kialakulása miatt 49 gyermeknél történt vékonybélbiopszia és a SAGE értékeket prospektíven állapítottuk meg. Marsh III eltérés 32 betegnél volt, Marsh II eltérés 2 betegnél, Marsh 0-I eltérés 15 esetben volt. Utóbbiak közül 5 gyermek további követése szükséges az antitestek pozitivitás, potenciális coeliakia lehetősége miatt és egyiküknél a vékonybélben az anti-TG2 antitestek lerakódása is kimutatható volt. A Marsh II eltéréssel rendelkező egyik gyermek a gluten fogyasztásának folytatása utáni második biopsziában már normál boholyszerkezetet mutatott. A gyermekek adatait értékelve a SAGE score 4 vagy afeletti eredménye 96.8% szenzitivitást és 96.3%

specificitást mutatott, azaz a score alapján nem kell számolni túldiagnózissal.

A harmadik tanulmányban azokat a betegeket vizsgáltuk, akiknél az antitestek jelenléte ellenére az első szövettani vizsgálatnál nem volt boholyatrófia. A szövettani metszeteket újrakonzultáltuk a patológusokkal, és ha az orientáció nem volt megfelelő, új metszeteket készítettünk. A betegeket prospektíven követtük, extraintesztinális manifesztációkat vizsgáltunk és családszűrést végeztünk elsőfokú rokonaik között az anti-TG2 és EMA vizsgálattal. A 268 beteg közül 21 (7.8%) betegnél dermatitis herpetiformis állt fenn, melyet a bőr immunfluoreszcens vizsgálatávla igazolni lehetett, és ezzel a gluten-érzékenység diagnózisa is igazoltnak vehető. 58 (21.6%) betegnél a kiterjesztett szövettani vizsgálatok legalább parciális II boholyatrófiát vagy Marsh IIIA eltérést mutattak, így náluk végül mégis igazolódott a coeliakia fennállása. 49 betegnél (18.3%) a követés során boholyatrófia alakult ki egy későbbi időpontban. 32 (11.9%) betegnél extraintesztinális manifesztáció vagy y elsőfokú rokonaiknál később lege artis igazolódott coeliakia alapján nagy valószínűséggel fennáll a gluten-érzékenység, végül 108 beteg (40%) egyelőre romlást nem mutatott. A kezdeti SAGE értékek szignifikánsan magasabbak voltak azokban a csoportokban, ahol a coeliakia hagyományos diagnózisát igazolni lehetett (14. táblázat).

14. táblázat. A coeliakia diagnózisára javasolt SAGE score értékei diagnosztikus problémát okozó betegeknél (n=268), akiknél az első vizsgálatkor a vékonybélben nem volt boholyatrófia.

Kimenetel Betegszám Kezdeti SAGE

(átlag)

SAGE (átlag) a követés után

P

Később boholyatrófia 49 4.24  0.90 5.32  0.80

Valószínűleg CD 32 4.21  0.70 4.28  0.72

Még nem ismert 108 3.01  0.80 3.11  0.81 ***

Fals negatív szövettan 58 3.93  1.04 (revízió előtt)

4.68  0.82 (revízió után)

Dermatitis herpetiformis 21 2.66  1.59 - **

***<0.001 egyéb csoportokhoz képest, **p=0.01 még nem ismert csoporthoz képest