a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

RECEPTOR

INTERAKCIÓK

SIGNALING CROSS- TALK

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc

Jelátvitel

Bevezetés

• Ugyan a specifikus jelátviteli utak megismeréséhez a különböző útvonalak elkülönítése szükséges, a komplex élettani hatások általában egyszerre több útvonalat is aktiválnak

• Ez az alapja a különböző útvonalak kölcsönhatásának is

• A jelátviteli útvonalak hálózatot alkotnak

• Bizonyos fehérjék több útvonalban is részt vesznek

A kölcsönhatás mechanizmusa

• Szinergizmus/antagonizmus

• Közvetlen fehérje kapcsolódások: nagy jelátvivő komplexek jönnek létre, melyeket scaffold fehérjék és a citoszkeleton vezényel

• Foszforiláció/defoszforiláció

• Fontos: ha egy útvonalat szeretnénk befolyásolni, soha ne feledkezzünk meg a lehetséges

interakciókról más útvonalakkal!

A jelátviteli “párbeszéd” szintjei

• Sejtfelszíni receptorok

• Plazmamembránhoz közeli jelátviteli komplexek

• Citoplazmatikus jelátviteli komplexek

• Útvonalak összefutása/szétágazása

• Transzkripciós faktorok szintje

Receptorok, melyek ugyanazt a másodlagos messenger rendszert használják

Glukagon Szekretin Adrenalin

ACTH LH FSH

Adenilát cikláz

ATP cAMP

Növekedési faktor receptor – integrin jelátvitel interakció

Integrinek

Növekedési faktorok

Érújdonképződés Invázió, proliferáció Apoptózis gátlása

IBP-k PTEN

ILK

PI3K IRS1 Nck2 Pinch

GSK3

LEF1

AP1 Ciklinek Kadherinek ECM

PKB

b-katenin

+ -

-

- +

+

+

EGF jelátvitel

EGFR

JNK SOS

Ras GRB2

C-Fos Raf

MAPKK

AP1

MAPK PAK1

Nck

GRB2

Gab1

Shp2

WASP Src

Shc

Bad FKHR

CREB

RSK2 p53 Jun

MAPK p38 JNK

Cdc42 /Rac Vav2

EGF

Citoszkeleton Sejtciklus

Apoptózis

STAT1 STAT3

Célgének

ADAM

HB-EGF PTP

Rac H₂O₂

NADPH

szintézis Gab1

PI3K

PIP₃ E₂Ub

Targetek

DOK

Akt PDK1

Cbl

MKK2 MKK4

MEKK MEKK4

Rac FAK

CAS

Paxillin Src

Targetek Ca²⁺

PKC

DAG PLCg IP3

MAPK

Ras GAP +

- -

- -

- +

- +

A növekedési faktor jelátvitel általános jellemzői

Diverz bemenő jelek (Multiple RTKok)

Konzervált core folyamatok

Diverz kimeneti események (transzkripciós válasz, citoszkeletális változások, stb) Szisztéma kontroll

+

- +

+ - Bemenő jel

Kimenő jel

EGF jelátvitel és mutációk

P

P P P P

P P P

SOS

Erk GRB2

Ras

bRaf PI3K3R1

PI3K3CA

Akt

mTOR PTEN

PLCe PLCg

PKC

JAK

STAT1/3

RAS-independens

K-RAS mutáció az EGFR-útvonal 75%-át befolyásolja

B-RAF mutáció: 1/4 EGFR-útvonal PTEN mutáció: 1/4 EGFR-útvonal PI3K mutáció: 1/4 EGFR-útvonal

EGFR

BcR és FcgRIIB cross-talk

Nincs membrán toborzás SHIP

FcgRIIB

P a

BCR

Iga Igb

ITIM LYN

PLCg BTK

RAS SHC DOK

Szimultán keresztkötés

Kalcium áram és proliferáció gátlása

PIP

PIP

Nem-genomikus GR jelátvitel – a GR interakciója citoplazmatikus TcR jelátviteli fehérjékkel

• Heat shock proteinek (chaperonok) szervezik a multiprotein komplexeket

• GR asszociálódik a Hsp-90-el és ZAP-70-el

HSP90

Plazma membrán

Citoplazma

g

d e e z z

ZAP70 Lck

HSP90

a b

g

d e e z z

P

?

TCR TCR

TNFR – GR cross-talk I.

GC Plazma membrán

Citoplazma

MAPK Chaperon

komplex

GRE TFRE

TF

RNA Pol-II TFRE

TF

pTEFb P

RNA Pol-II TFRE

TF

TFRE TF

TFRE TF

TFRE TF

AC AC

AC

HDAC2 TFRE

TF

MSK1

TFRE P TF

P H3

MSK1

TFRE TF

H3

RNS Pol-II foszforiláció gátása Kofactor kompetíció

Gyulladásgátló gének indukciója Pro-inflammatorikus TF megkötése

Kromatin moduláció: MSK1 eltávolítás Kromatin moduláció: HDAC toborzás

GR

Sejtmag TF

MAPK inaktiváció

GILZ, MKP-1, TTP, IkBa

TNF TNFR

TNFR – GR cross-talk II.

Plazma membrán

Citoplazma

MAPK

GRE HDAC2

TFRE TF

Kofaktor kompetíció

Transzkripciós faktorok pl.:

NFkB, AP-1, IRFs,...

GC

GR

Sejtmag TF

TNF TNFR

TNF TNFR

ROS

GRb TF

ROS

Transzkripciós faktor interakció

Összetartozó RE

Oct-1 +

CREB +

Ets1 +

AP-1(cJun:cJun +

C/EBP –

AP-1(cJun:cFos) –

Átfedő RE

TFIID –

Oct-1 –

TF-RE

AP-1 –

NF-kB –

PU.1/Spi-1 –

SMAD3,4 –

T-bet –

Oct1/2 –

STAT6 –

IRF3 –

COUP-TFII +

STAT5 +

GRE

AP-1 –

NF-kB –

PU.1/Spi-1 –

STAT5 –

COUP-TFII –

T-bet –

SMAD6 –

Oct1/2 +

+: Transzkripció fokozása

–: Transzkripció gátlása

A jelátviteli utak konvergációja

Növekedés Citokinek

↓Apoptózis

Apoptózis Egyéb termékek Proliferatív fenotípus Nukleáris Transzkripciós Faktorok

Gén aktiváció vagy represszió

Elasztáz Tenascin-c Sejtfelszíni receptorok

NO helyreállítja hypoxia blokkolja

Vírus infekció?

HIV, HHV-8

VEGF Endotelin Angiopoetin

ALK/End vagy BMPR 1-2 BMPk vagy

TGFb

TNFa EGF

ANG II PDGF 5HT (szerotonin)

Anorexigének

Ösztrogén 5HT transzporter

K⁺-csatornák Trombociták

Keringő sejtek és mediátorok

Intracelluláris jelátvitel

Apoptózis SMC tónus ERK

JNH

SMA-k

MAP Kinázok

ES Receptor KDR

B A

TIE

AML O^-₂

NO G- fehérje

P