Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
BEVEZETÉS 1.
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
Történet
• Ez első tudományos cikk, ami specifikusan a jelátvitel kifejezést tartalmazta, 1972-ben jelent meg a MEDLINE adatbázisában.
• Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején jelentek meg nagy számban azok a tudományos cikkek, amik kimondottan jelátviteli folyamatokkal foglalkoznak.
Év
Publikált cikkek száma
2007 2002
1997 1992
1987 1982
1977 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500 4 000
Jelátvitel
• A jelátvitel (signal transduction) elnevezés a
„transduce” szóból származik, aminek jelentése
„átvezet”
• A biológiában a jelátvitel az a folyamat, amikor az extacelluláris jelátviteli molekulák membrán
receptorokat aktiválnak, amik az intracelluláris jelátviteli molekulákat válasz adására serkentik
• A külső és a belső környezet sejtszintű érzékelése
szintén a jelátvitelen alapul
Sejt kommunikációs útvonalak
A sejtek, amik egymással kommunikálnak egymáshoz viszonyítva közel vagy távol is elhelyezkedhetnek:
• Helyi szabályozók: citokinek, kemokinek
• Neurotranszmisszió: acetilkolin
• Hormon: szteroid és peptid
A sejtek direkt kapcsolatok révén is képesek kommunikálni:
• Sejt-junkciókon keresztül, ami a citoplazma folytonosságát biztosítja
• Adhéziós molekulákon keresztül
Sejt kommunikációs útvonalak
Kiváltó stimulus
Citokin termelő sejt
Citokin
Receptor
Célsejt
Biológiai hatás
Közeli sejt
Keringés
Távoli sejt Citokin termelő sejt
Citokin termelő sejt
Célsejt
Autokrin folyamat
Parakrin folyamat
Endokrin folyamat
Citokin gén
Jel
Gén aktiváció
A citokinek hatásmechanizmusai
Redundancia
Több citokin hasonló hatást fejt ki a célsejtre.
Szinergia
Két citokin együttes hatása erősebb, mint az additív hatásuk.
Antagonizmus
Egy citokin gátolja a másik citokin hatását.
Pleiotropia
Egy citokin különböző hatásokat indukál különböző célsejteken.
Hatás Célsejt
Aktiváció Proliferáció Differenciáció
Proliferáció
INF-g
IL-12
INF-g, TNF, IL-2 és egyéb citokinek IL-4
IL-2 IL-4 IL-5
IL-4 + IL-5
IL-4 INF-g
A kaszkád kezdete Citokin termelő sejt
Proliferáció
Hízósejt B-sejt
Timocita Aktivált Th sejt
Proliferáció
B-sejt Aktivált Th sejt
Gátolja az IL4 indukálta IgE osztályváltást
B-sejt Aktivált Th sejt
IgE osztály váltást indukál
B-sejt Aktivált Th sejt
Aktivált Th sejtek
Makrofág
Aktivált Th sejtek
Extracelluláris jelátviteli molekulák
• Hormonok (pl. melatonin)
• Növekedési faktorok (pl. epidermális növekedési faktor)
• Extracelluláris mátrix komponensek (pl. fibronektin)
• Citokinek (pl. interferon-g)
• Kemokinek (pl. RANTES)
• Neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, neuropeptidek: endorfin, kis molekulák: szerotonin, dopamin)
• Neurotrofinok (pl. idegnövekedési faktor)
• Aktív oxigén intermedierek és más töltéssel rendelkező molekulák
A jelátvitel három szakasza
Recepció
• Messengerek (ligand) kötődése a receptorhoz
• Receptor aktiváció, konformáció változás, kaszkád indítása Transzdukció
• További fehérjék aktiválása fehérje foszforiláció által:
– Fehérje kináz
– Fehérje foszfatáz
• Másodlagos messengerek:
– Ciklikus AMP – Ca2+ /IP3 Válasz
A válasz jellemzői
• A jel változást hoz létre a sejtben, vagy megváltoztatja a DNS-expressziót a sejtmagban, vagy enzimek aktivitását változtatja meg, amik átrendezik a citoszkeletont stb.
• A folyamat milliszekundumokig (ion áram), percekig
(fehérje- és lipid mediált kinázok kaszkádja), órákig, vagy napokig (gén expresszió) tarthat.
• A jel amplifikálódik - egy hormon hatására adott válaszban 108 molekula vesz részt.
• Számos betegség hátterében a jelátviteli útvonalak
defektusa áll pl. diabétesz, szívbetegségek, autoimmun betegségek és tumorok, ami a jelátvitel biológiában és orvostudományban betöltött szerepének fontosságát hangsúlyozza.
Citoplazma
Extracelluláris tér
Apoláros jel
Receptor
Poláros jel
Membrán-kötött receptor Plazma membrán
Intracelluláris tér
A receptorok fő típusai
A sejtfelszíni receptorok
• Ligand- függő ioncsatornák: pl. acetilkolin nikotin receptora
• G- fehérje kapcsolt receptorok: guanin nukleotid kötő
fehérjék (G-fehérjék) molekula kicserélők, amik GTP-kötött állapotban aktívak, GDP kötött állapotban inaktívak,
inaktiválásukat az intrinszik GTPáz végzi (pl. acetilkolin muszkarin receptora)
• Enzim-kötött receptorok: pl. inzulin receptor, T-sejt receptor
• Integrinek
• Toll-like receptorok
Ionok
Jelátviteli molekula
Citoplazma
Plazma membrán
Ligand-függő ion csatornák
GDP b g a
GTP b g a
b g
Enzim Enzim Enzim
GTP a Jelátviteli molekula
G-fehérje Aktivált G-fehérje Aktivált enzim
7-transzmembrán receptorok
A neurotranszmisszió mechanizmusa
• A szinaptikus vezikulák neurotranszmittereket (NT)
tartalmaznak és szabadítanak fel. Felszabadítás során a vezikulák membránja fuzionál a külső sejtmembránnal.
• A neurotranszmitter molekulák a átjutnak a szinaptikus résen és a posztszinaptikus neuronok receptoraihoz kötődnek, amik ligand-függő ioncsatornák és G-fehérje kapcsolt receptorok lehetnek.
• A G-fehérje kapcsolt receptorok a preszinaptikus neuronok axon végződésén módosítják a feszültség-függő
ioncsatornák funkcióját és modulálják a neurotranszmitter felszabadulását.
• Neurotranszmitter transzporterek távolítják el a
neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből, amiket ezt követően újból felvehetnek a vezikulák.
Preszinaptikus neuron (axon végződés)
Posztszinaptikus neuron
Neurotranszmitter molekula
NT transzporter
Szinaptikus vezikula
Feszültség-függő nátrium csatorna
GPCR (moduláló)
Ligand-függő ioncsatorna (direkt serkentés
vagy gátlás) +
+
Neurotranszmisszió
Enzim
Jelátviteli molekula
Aktivált enzim
Jelátviteli molekula dimerje
Inaktív katalitikus
domén
Aktív katalitikus domén
