a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

(1)

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

(2)

MÁSODLAGOS MESSENGEREK

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

(3)

Másodlagos messengerek

• Hidrofil molekulák: cAMP, cGMP, IP₃, Ca²⁺

• Hidrofób molekulák(lipidek): diacilglicerol (DAG), foszfatidilinozitolok

• Gázok: NO,CO, (H₂S)

(4)

Az intracelluláris jelátvitel általános sémája

Másodlagos messengerek intracelluláris folyamatokat

aktiválnak

G-fehérje aktiválódik és effektorokat hoz létre

Effektorok másodlagos messengerek szintézisét

stimulálják Agonista aktiválja a

membrán-kötött receptort

(5)

A másodlagos messengerek felfedezése - cAMP

• E. W. Sutherland

• Adrenalin hatásait a májban a ciklikus-AMP mediálja

• 1971. Élettani és Orvosi Nobel-díj

(6)

cAMP szintézise

O

OH OH

ATP cAMP

AMP

H H H CH₂

NH₂

N N N

N O

O O

O P

O O

O P

O O O

P

Adenilát cikláz

PP_i

O

OH OH H H H CH₂

NH₂ N N N

N O

O O

P H H

cAMP foszfodiészteráz

H₂O H

O

OH OH H H H CH₂

NH₂

N N N

N O

H O

O P

O

(7)

cAMP aktiválja a protein kináz A-t

Inaktív PKA Aktivált PKA

R R

C C cAMP

cAMP cAMP

cAMP R

R

C C

C C R

R cAMP cAMP

cAMP cAMP

Regulátoros alegység

Katalitikus alegység

(8)

PKA célmolekulái

• Enzimek

• Szerkezeti fehérjék

• Transzkripciós faktorok: CREB

• CREB: a dimer forma cAMP-válasz elemekhez kötődik (CRE)

CREB

CRE

(9)

Foszfolipáz C (PLC)

Hormon

Receptor Plazma membrán

Citoplazma

IP₃ megnyitja a a²⁺- csatornát

Simaizom endoplazmatikus retikulum lumene

IP₃R

DAG PKC

Ca²⁺

IP₃ IP₃

GTP

b g a G-fehérje

PIP₂

GTP

a PLC

(10)

IP3 receptor útvonal

Hormon

Receptor

Plazma membrán

Citoplazma

IP₃R DAG

GTP

a PLC

PIP₂

IP₃ IP₃

Ca²⁺

Simaizom endoplazmatikus retikulum lumene

Ca²⁺

Pumpa Pumpa Ca²⁺

csatorna

+ -

GTP

b g a G-fehérje

Ca²⁺

(11)

Gázok, mint másodlagos messengerek? NO!

• “Endotéliumból származó relaxációs faktor”

(EDRF): mediátor(ok), amiket az endotél sejtek termelnek és vazodilatációt okoznak

• 1980-as évek: NO!! [Nature 1983 Nov 10- 16;306(5939):174-6.]

• 1992: NO: “az év molekulája” (Science); “Nitrogén- monoxid Társaság” megalapítása

• 1998: Élettani és Orvosi Nobel-díj – F. Murad, R.F.

Furchgott, L. Ignarro, S. Moncada

• ~3000 cikk/év a NO-ról!

(12)

NO szintézise

NO szintáz (NOS):

1. eNOS: endotél

2. iNOS: indukálható (pl. makrofágok) 3. nNOS: neuronális

2 fő domén:

1. N-terminális oxigenáz (Heme-tiolát fehérjék)

2. C-terminális reduktáz (~NADPH-citokróm P450 reduktáz) 3. Linker: kalmodulin-kötő szekvencia

L-Arg

H₂N+ NH₂ NH

NH+ ₃ H O O

–

NADPH + O₂ NADP⁺ + H₂O

R NOHLA

1/2 NADPH + O₂ 1/2 NADP⁺ + H₂O N

NH₂ NH

NH+ ₃ H O O

– HO

L-Citrulline

H₂N + NO

NH

NH+ ₃ H O O

– O

(13)

NO-cGMP útvonal

Érlumen

Endotélsejt Simaizom sejt

Acetilkolin

Nyírófeszültség

Bradikinin

L-arginin

L-citrullin

NO^• NO^•

GTP

cGMP

eNos GC Ca²⁺↑

Értágulat

Vérlemezke aggregáció ↓ Simaizom növekedés ↓

Neutrofil adhézió ↓ NO^•inaktiváció

Oxidatív stressz

ONOO^- .OH M

B2

(14)

cGMP

(15)

Protein kináz G

• cGMP aktivált szerin/treonin protein kináz

• Az ér simaizom sejtjei, trombociták, szívizom

sejtek, fibroblasztok, vese sejtek, leukociták és az idegrendszer sejtjei expresszálják

• Szabályozza a simaizom relaxációt, a trombocita képződést, a spermium metabolizmusát, a

sejtosztódást és a nukleinsav szintézist

(16)

NO funkciói

• Vaszkuláris hatások: vazodilatáció

– Nitroglicerin: koronária betegségek kezelése (Angina pectoris)

– Viagra: erekció

• Szív: kontraktilitás és szívfrekvencia ↓

• Immunrendszer: a makrofágok a baktériumok elpusztítására NO-ot termelnek, DE súlyos szisztémás fertőzés (szepszis) esetén ez generalizált vazodilatációhoz és SOKKhoz

(szeptikus sokk) vezethet