az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK
az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc
Jelátvitel
Transzkripciós faktorok (TFok) csoportjai szerkezetük alapján
• Hélix-hurok-hélix pl. MyoD, c-Myc
• Leucin cipzár pl. AP-1, CREB
• Cink-koordinálta DNS-kötő domének pl. Cink ujjak:
szteroidok nukleáris receptorai, tiroid hormon; GATA faktor
• Hélix-turn-hélix pl. Homeobox; Forkhead/szárnyas hélix
• Béta scaffold faktorok, melyek a DNS kisebb
görbületéhez kapcsolódnak pl. NFkB. NFAT, STAT, p53
• Egyéb
A transzkripciós faktorok csoportjai szerkezetük alapján
C C
H H
C C
H H
DNS kötés
Cink-ujj transzkripciós faktorok
Transzaktiváció Transzaktiváció
Zn Zn
Bázikus hélix-hurok-hélix
Hélix Hélix
Hélix Hélix
DNS-kötő domén DNS-kötő
domén
Hurok Hurok
H
2N NH
2Bázikus leucin
cipzár
A transzkripciós faktorok funkcionális doménjei
Ligand
A/B C D E F
N-terminális domén Hinge régió C-terminális domén
DNS-kötő domén (DBD) Ligand-kötő domén (LBD)
Dimerizáció
Transzaktiváció
Nukleáris receptor családok
GR GR
Szteroid Recetorok
Glükokortikoid Mineralokortikoid Progeszteron Androgén GR
MR PR AR
Dimer „Orphan”- Árva Receptorok
RXR COUP HNF-4 TR2 TLX GCNF
9-cisz RA
RXR RXR
Monomer „Orphan” - Árva Receptorok
NGFI-B SF-1 Rev-erb ROR ERR
RXR T3R
RAR VDR PPARa PPARg EcR FXR CAR LXR PXR/SXR
RXR Heterodimerek
Tiroid hormon All-transz RA 1,2,5-(OH)2-VD Zsírsavak 15d-Δ12,14-PGJ Ekdizon Epesav Androsztán Oxiszterol Xenobiotikumok
RXR R
A szteroid receptorok hatásmechanizmusai
HSP GR GR
GR
HSP
GR
HRE
Ko-aktivátor polimeráz RNS GR
GR
Ko-aktivátor
polimeráz RNS
Ko-aktivátor polimeráz RNS RXR R
HRE
Ko-aktivátor
polimeráz RNS
Ko-aktivátor polimeráz RNS
HRE RXR RXR Ko-represszor
Hormon
Sejtmag Plazma membrán
Citoplazma
Ko-represszor RXR R
HRE
Transzkripció Transzkripció Transzkripció
TF-ok funkcionális csoportjai
• Általános transzkripciós faktorok: állandóan aktívak, minden sejtben mindig megtalálhatóak,TATA
boxhoz kötődnek, preiniciációs komplexet alkotnak pl. TFIIA-H.
• Specifikus transzkripciós faktorok/upstream
transzkripciós faktorok, bizonyos esetben aktívak:
– Fejlődés során (sejtspecifikus) pl. GATA, MyoD, Hox, Winged hélix
– Jeltől függően aktiválódó faktorok
Jel-függő TFok
• Extracelluláris ligand (pl. nukleáris receptorok)
• Intracelluláris ligand (pl. SREBP, p53)
• Sejtmembrán receptor-függő
• Rezidens nukleáris (pl. CREB, AP-1, Mef-2)
• Látens citoplazmatikus (pl. STAT, NFAT, NFkB,
Notch)
Transzkripciós faktorok a T-sejt aktiváció indukálta citokin termelésben
TCR
a b g
d e e z z
CD28
Plazma membrán
Kalcium áram, NFAT aktiváció
MAPK aktiváció, AP1 kialakulás GRB2
SOS
RAS
RAS GRP1
DAG
GTP
NFAT FOS JUN IL-12
Sejtmag
ZAP70
AP1 CD3
STAT szerkezete
NH
2Coiled coil DBD Lk SH
2Y TAD
P
0 200 400 600 800
A transzkripció szabályozása
Transzkripció szabályozás
Transzkripciós faktorok, kromatin állapota,
kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb.
Poszt-transzkripciós szabályozás
MikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció, RNS-kötő fehérjék stb.
miRNS-ek
mRNS-ek
TF TF
A szabályozás mechanizmusai
• A transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz számos ko-regulátorral lépnek
kapcsolatba(specifikus transzkripciós faktorok)
• Az aktivátorok enhancer elemekhez körődnek
• A represszorok a DNS csendesítő elemeihez
kötődnek, a TATA boxtól upstream helyzetben
Növekedési faktor indukálta transzkripciós faktorok és biológiai hatásaik
Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia Metasztázis Érújdonképződés
SOS
GRB2 Ras Rac CDC42 Rho
MEK1/2
Erk Raf ERK útvonal
MKK4/7
JNK MEKK JNK útvonal
MKK3/6
p38 Tak P38 útvonal
Akt
mTor
PI3K
HER2
Néhány fontos transzkripciós faktor
Család Reprezentatív transzkripciós
faktorok Funkciók
Homeodomén
Hox Hoxa-1, Hoxb-2, etc. Tengely kialakulása
POU Pit-1, Unc-86, Oct-2 Hipofízis fejlődés, idegrendszeri fejlődés
LIM Lim-1, Forkhead Fej fejlődés
Pax Pax1, 2, 3, etc. Idegi specifikáció; szem fejlődés
Bázikus hélix-hurok-hélix
(bHLH) MyoD, achaete, daughterless Ideg és izom specifikáció; Drosophila nemének
meghatározása
Bátikus leucin cipzár (bZip) C/EBP, AP1 Máj fejlődés; zsír sejt specifikáció Zink ujj
Standard WT1, Krüppel, Engrailed Vese, gonád és makrofág
fejlődés, Drosophila segmentáció Nukleáris hormon receptorok Glükokortikoid receptor, ösztrogén receptor,
tesztoszteron receptor, retinolsav receptor Másodlagos nem meghatározás ; craniofaciális fejlődés, végtag fejlődés
Sry-Sox Sry, SoxD, Sox2 DNS görbület; emlős elsődleges nem meghatározás;
ektoderma differenciáció
