a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

BEVEZETÉS 2.

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

Plazma membrán

Sejmag Receptor

Citoplazma

Jel

Chaperone fehérje Extracelluláris tér

Intracelluláris tér

Intracelluláris receptor jelátvitel

Intracelluláris receptorokhoz kötődő ligandok

Kortizol O

HO OH

C O

CH₂OH

Retinsav CH₃

CH₃ CH₃ CH₃

H₃C O

OH C

O OH HO C

I I

I I

O CH₂ CH

NH₂

Tiroxin

Szteroidreceptor szupercsalád

DNS-kötő domén (≈68 aminosav)

Ligand-kötő domén (≈225-285 aminosav)

553 Ösztrogén receptor

946 Progeszteron receptor

777 Glükokortikoid receptor

408 Tiroid hormon receptor

432 Retinolsav receptor

COOH

NH2 Általános elsődleges szerkezet

Variábilis régió (≈100-500 aminosav) Aminosav

egyezés 0% 42-94% 15-57%

1

1

1

1

1

Glükokortikoid receptor foszforiláció

GR foszforilációs helyek:

• Thr171 – Glükogén szintáz kináz-3 (GSK-3)

• Ser 224 és232 – Ciklin-dependens kinázok (CDK)

• Ser246 – JNK

• Thr547 – p38 - MAPK → GCR gátlás

1 2 3 4

5

Thr 171

Thr 547 Ser

224 Ser 232

Ser 246

Genomikus és nem-genomikus GC hormon hatások

Lassú Közepes Gyors

Transzmembrán ionáram Foszforilációs események

Kálciumszint változások

Plazma membrán

Citoplazma

Glükokortikoid

mGR

cGR Specifikus cGR

függő hatások

Specifikus mGR

függő hatások Nem-specifikus GC hatások

GRE TF

nGRE pGRE

Transzrepreszió Transzaktiváció

Genomikus GC hatások Nem-genomikus GC hatások

IL-2 IkB

STAT

NFkB TCR

MAPK

A hormonokat szerkezetük alapján három csoportba osztjuk

• Peptidek: A legtöbb hormon ebbe a csoportba tartozik, a hormonokat a hipotalamusz, a hipofízis elülső és hátsó

lebenye, a hasnyálmirigy és a mellékpajzsmirigy szekretálja

• Aminok: Aminosavak- tirozin - származékai, a pajzsmirigy és a mellékvese velő szekretálja. A mellékvese velő hormonjait katekolaminoknak nevezzük.

• Szteroidok: Neutrális lipidek, koleszterol származékok, petefészek és a here szekretálja. A szteroidok és a tiroid hormonok lipidoldékonyak (lipofilek).

Primer hormon-szekretáló mirigyek

• Hipofízis: elülső lebenye GH-t szekretál, ami egy a fehérje szintézist és növekedést serkentő protein

• Hipotalamusz

• Tobozmirigy: melatonint szekretál, ami egy módosult

aminosav, a hipotalamuszban termelődik, az alvási ciklust irányítja

További hormon-szekretáló mirigyek

• Nemi szervek (gonádok):

– Petefészek: androgének és progeszteronok – Here: androgének

• Mellékvese:

– A mellékvese velő epinefrint, norepinefrint szekretál, ezek a módosult

aminosavak a „fight-or-flight” mechanizmusban játszanak szerepet, növelik a szívfrekvenciát, vért juttatnak az izmokba, növelik a vércukorszintet

– A mellékvese kéreg glükokortikoidokat (kortizol)-szeteroidok -szekretál. Az izmokra, az immunrendszerre és egyéb szervekre hatva közvetíti a stressz választ, csökkenti a glükóz metabolizmust, növeli fehérjék és zsírok

metabolizmusát, csökkenti a gyulladást és az immunválaszt.

• Pajzsmirigy: kalcitonint (peptid) szekretál, ami a csontokra hat, stimulálja a csontképzést és csökkenti a vér kalcium szintjét; a mellékpajzsmirigy

parathormont termel, amely növeli a vér kalciumszintjét

• Hasnyálmirigy: inzulin, glukagon

További kémiai messengerek

• Citokinek

• Interferonok: proteinek, amik akkor termelődnek, ha a sejteket vírusfertőzés éri. A szomszédos sejtek antivirális

fehérjetermelését serkentik. Ha egyszer aktiválódik, a fehérjék elpusztítják a vírust.

• Prosztaglandinok zsírsavak, amik sokszor úgy viselkednek, mint a hormonok. Testünk legtöbb sejtje termeli őket és a szomszédos sejtekre hatnak.

• Feromonok: olyan kémiai jelek, amelyek inkább szervezetek, mint sejtek között közvetítenek jeleket. Az állatok feromonokat

használnak a territóriumok kijelölésére, leendő társaik

figyelmének felkeltésére és a kommunikációra. A feromonok

szerepét a humán szexuális vonzódásban még nem bizonyították.

A citokinek általános jellemzői

• Alacsony molekulasúlyú (10-40 kDa) glikoproteinek

• Izolált sejtek szekretálják őket génaktiváció eredményeként

• Sejt-sejt interakciót közvetítenek:

– Információ küldés

– Az immunválasz szabályozása

• Hatásmechanizmus jellemzői:

– Tranziens génaktivációt követően termelődnek – Receptoron keresztül idéznek elő jelátvitelt

– Nagy affinitás

– Pikomoláris koncentráció

• Általában helyileg hatnak

Környezeti stimulusok mint jelforrások

• Mikrobiális termékek: virális nukleotidok, bakteriális

lipopoliszaharidok TLR-t stimulálnak, a fehérje antigének T- és B-sejt receptort stimulálnak

• Fizikai stimulus: a fényt érzékelő sejtek a szem retinájában találhatók, a szaganyagok az orr epitéliumának szagló

receptoraihoz kötődnek, a keserű és édes ízek az ízérző receptorokat stimulálják az ízlelő bimbókban

Toll-like receptorok (TLRok)

• Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel.

• Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein- Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa”

megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Das ist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”

TLR fajtái

MyD88 TRIF

TLR3 TLR7

TLR2

PKA TAK1 PKR

p38 JNK

MKK lkB

p50 p65 MyD88

LPS

TLR4

MyD88 MD2 LBP

kettősszálú RNS

TBK1 IKKe

MDA-5 RIG-1

IPS1 TLR9

JAK2

mTOR PI3K CD14