az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
B-SEJT RECEPTOR JELÁTVITEL
az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
B- sejt fejlődés
• A hemopoézis egy nagy fokban szabályozott soklépéses folyamat, amely során pluripotens őssejtek intermedier progenitorokká, majd érett sejtekké differenciálódnak
• Ezeket a folyamatokat transzkripciós faktorok és jelátviteli útvonalak szabályozzák
• A limfoid progenitorok kialakulása c-Kit, Flt3 és IL-
7R függő
A korai limfopoézis az alábbiaktól függ:
• PU1: fontos a mieloid és limfoid progenitorok képződésében
• IKAROS: a limfoid progenitorok fejlődését szabályozza
• Bcl11a: cink ujj transzkripciós faktor, hiányában a fejlődés a CLP stádiumban gátlódik
• E2A: hélix-hurok-hélix fehérje, B- sejtek sorsát határozza meg, B- sejt specifikus géneket kapcsol be
• EBF: korai B- sejt faktor, B- sejtek sorsát határozza meg, B-sejt specifikus géneket kapcsol be
• Pax5: hiányában a sejtek fejlődése a pro-B stádiumban
blokkolódik, önmegújulás, széles fejlődési potenciál, Pax5 gátolja
a non-B géneket
A B- limfoid elköteleződés specifikus, döntő eseményei
LMPP: limfoid primed multipotens progenitor CLP: közös limfoid progenitor
BCP: B-sejt irányba elkötelezett progenitor LMPP
Limfoid priming
E2A/IKAROS/PU1
RAG1/2, TdT, IgH, IL-7Rα, Notch-1, Ebf1
BCP
B-sejt irányú elköteleződés
EBF1/PAX5
λ5, VpreB1, mb1, B29, OcaB, Pax5 CLP
B-sejt irányú priming
E2A/EBF1
CD19, Tcf4, Aiolos, Irf4, Irf8, CD55
A korai limfopoézis elköteleződési irányainak genetikai szabályozása
Alacsony PU.1 szint → IL7Ra expresszió → Limfoid irányok (IL7Ra+)
PU.1 low
Mieloid prog.
HSC CLP
Pro-T
Pro-B Pre-
NK Pre-
DC
Ikaros
EA2 EBF Pax5
Id2
Id2
Notch PU.1 high
IL-7Ra+
IL-7Ra-
Korai B- sejt fejlődés a csontvelőben
A korai B- limfopoézis sematikus diagramja, ami az egymást követő
differenciálódási állapotokat valamint az IgH (nehéz lánc) és IgL (könnyű lánc) gének átrendeződését mutatja.
PU.1
Ikaros c-Kit
Fit3
Bcl11a Il-7R
E2A EBF
Pax5 Foxp1
(DH► JH) DH► JH DH► JH VH ► DHJH Pre-BCR+ VL ► JL BCR+
Mieloid
Eritroid T NK
HSC CLP Pre-
pro-B
ELP Pro-B Nagy
pre-B
Kis pre-B
Éretlen B
Az Ig gén átrendeződése
• DH–JH átrendeződés a korai limfocita progenitorban (ELP) már kis mértékben elkezdődik és a CLP és pre-pro-B-sejt (CLP2-nek is
nevezett) állapotokban fejeződik be.
• VH–DJH rekombináció a pro-B-sejtekben zajlik, és a sikeres
átrendeződés Igm protein expresszióját eredményezi a pre-BCR részeként a nagy pre-B-sejtekben.
• Az IgL lókusz átrendeződése a kis pre-B sejtekben BCR (m nehéz láncból és k vagy l könnyű láncból áll) expressziót eredményez az éretlen B- sejteken (Imm. B).
• A fejlődés különböző stádiumokban történő blokkolódását a PU.1, Ikaros, Bcl11a, E2A, EBF, Pax5 and Foxp1 transzkripciós faktorok defektusa vagy a c-Kit, Flt3 vagy IL-7R jelátvitel zavara okozza.
• E2A- és EBF-deficiens progenitorok a csontvelőben pre-pro-B-sejtekhez hasonlítanak, de nem ment végbe az Ig átrendeződésük.
Transzkripciós faktorok expressziójának
mintázata a B- sejt elköteleződésben és érésben
Progenitor CMLP, CLP
B-sejt irányú elköteleződés
Csontvelő
PreB–éretlen B Perifériás érés Centrum
Germinativum Plazma sejt
PU.1 E2A EBF Ikaros Pax5 LEF-1 NF-kB Aiolos Bcl-6 Blimp-1 XBP-1
Immunreceptor Tirozin-alapú Aktivációs Motívumok
Aktivációs receptorok Immunreceptor Tirozin-alapú
Aktivációs Motívum (ITAM):
D/E-x2- YxxL/I-x6-9Yx2L/I
Gátló receptorok
Immunreceptor Tirozin-alapú Inhibiciós Motívum (ITIM):
L/V/S-YxxL/V
AKTIVÁCIÓ
ITAM ITAM
GÁTLÁS
ITAM ITIM
Akut antigén jelátvitel
LYN LYN SYK SYK
BCR
P P
P P
Iga Igb
P P
P P
PLCg2 BTK
BLNK VAV GRB2 SOS RAS ERK
DAG PKC
IP3 Ca2+
Antigén
PIP3 PIP2
PI3K
Transzkripciós faktorok Proliferáció, aktiváció és antitest szekréció
SYK P P BCR
ITAM
PLCg2
PI3K Iga Igβ
PIP3 PIP2
BTK BLNK
GRB2
AKT1
RAS
RAF DAG
MEK
ERK PKCβ
CARMA1 MALTI BCL10
p50 p65 IKKa
IKKg IKKβ
TRAF3
NIK
p100 RELB IP3
Ca2+
p52 RELB NFAT
NF-kB1 Citoplazma
Sejtmag
Kanonikus NF-kB1 út
Nem- kanonikus NF-kB1 út
REL P100 Anti-apoptotikus fehérjék
mint BCL-XL és MCL1 LYN
Plazma membrán
TRAF3 TRAF2 BAFFR CD19
NF-kB2
BcR jelátvitel ko-stimulációs útjai
Hosszú távú BcR stimuláció
LYN LYN SYK SYK
BCR
P P
P P
Iga Igb
P P
P P
PLCg2 BTK
BLNK VAV GRB2 SOS RAS ERK
DAG PKC
IP3 Ca2+
SHIP1 DOK
Migráció
Túlélés
CXCR4 BAFFR
? PI(3,4)P2
PI(3,4,5)P3 PI(4,5)P2
PI3K
Transzkripciós faktorok Proliferáció, aktiváció és antitest szekréció
A pozitív (CR2) és negatív (FcgRIIb) B-sejt szabályozó modell
C3d
P P P
antigén
Lyn a b a
Syk Syk
b Lyn
P P P P
P CD19 CD81
CD21(CR2)
Lyn
Vav P
P
P
P
PI3-K PI3-K
PIP3
BCR
Gab1 PIP3 Ras/MAPK
Lipid raftok: szfingolipid- és koleszterol-gazdag membrán mikrodomének a plazma membrán külső részében
BCR BCR
LYN LYN
CD45
Iga/b CD22
ITIM ITAM
BCR
P P
P P
BCR
P P
P P
LYN LYN
CD45
Iga/b CD22
SYK SYK
Jelátvitel Internalizáció
Antigén célzás Receptor downreguláció Lipid raft
Antigén kötés
A lipid raftok szerepe a B-sejt
aktivációban
Lipid raftok
• A plazma membrán főként szfingolipidekből,
(glicerol)foszfolipidekből és koleszterolból épül fel.
• A szfingolipidek abban különböznek a legtöbb foszfolipidtől, hogy hosszú, nagy mértékben telített acil láncuk van, ami lehetővé teszi, hogy szorosan beépüljenek a kettős rétegbe, gél fázist alkossanak, ami csak kis mértékű oldal irányú
mozgást vagy diffúziót tesz lehetővé.
• A szfingolipidek gél fázisához koleszterol asszociálódik, ami kondenzálja a szfingolipideket azzal, hogy elfoglalja az acil láncok közötti helyet.
• Koleszterol tartalmú szfingolipid mikrodomének sokkal
folyékonyabbak, mint a gél fázis.
BcR jelátvitel
BCR
Iga Igb
Antigén
RapL Riam
Rap
Dok-1 ezrin
Bam32 clathrin
Cbl
Bam32
BLNK GRB2 LAB
Dok-3 Shc GRB2
TSC2
lkB Lyn
c-RAF
MEK1/2
Erk1/2
Erk1/2
PKC
TAK1
IKK
CaMK
Akt
GSK-3
mTOR
P70 S6K
Akt Btk
P13K p110
SOS
Ras GRP
Ras GAP
CaM Nck BLNK
PRK2 VAV
Rac/
cdc42 Rho
Rac
Ras
RhoA SHIP1
SHIP2 SHIP2
PTEN Gab BCAP
p85
Rheb IP3
DAG
Pl(4,5)P2
DAG
PLCg2
CARMA1 Bcl 10 MALT1
lkB
NF-kB NFAT
NF-kB
FoXO MEKK
PKC
PIR-B SHIP2
Citoszkeletális újraszerveződés és integrin aktiváció
Proteoszómális degradáció
Fehérje szintézis
Glükóz felvétel Glikolízis
ATP képződés Lipid raft
aggregáció BCR
Internalizáció
CD22
CD19
CD40
FcgRIIB1
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ER Intracelluláris
Ca2+-raktár STIM1
Transzkripció Növekedés gátlása,
apoptózis Ca2+
Kalcineurin Bam32
MKK3/4/6
p38
p38
MKK4/7
JNK1/2
JNK
NFAT Ets-1
Oct-2 Bfl-1
ATF-2 Bcl-6 Egr-1 Elk-1 Bcl-xL
CREB Jun
CD19 CD19
Transzkripció Citoplazma
Sejtmag
CD19 CRAC-csatorna
PIP3
Lyn Syk
CD45
PIP3
FcgRIIB1
SHIP1
IP3R
