a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

ENZIM-KÖTÖTT RECEPTOROK

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc

Jelátvitel

receptorok

• Receptor tirozin kinázok (RTK)

– pl. PDGF, inzulin, EGF, VEGF és FGF receptorok

• Receptor tirozin foszfatázok

– pl. CD45 [klaszter determináns-45] fehérje T-sejteken és makrofágokon

• Receptor guanilát ciklázok

– pl. natriuretikus peptid receptorok

• Receptor szerin/treonin kinázok – pl. aktivin és TGF-b receptorok

• Tirozin-kináz asszociált receptorok: receptorok, amik olyan

fehérjékkel asszociálnak, melyeknek tirozin kináz aktivitásuk van

(citokin receptorok)

Receptor osztályok I.

Osztály Példák Szerkezeti jellemzők

I EGF receptor, NEU/HER2, HER3 Cisztein-gazdag szekvenciák

II Inzulin receptor, IGF-1 receptor Cisztein-gazdag szekvenciák; diszulfid kötött heterotetramerek jellemzik

III PDGF receptorok, c-Kit 5 immunglobulin-szerű domént tartalmaz; van kináz inzert IV FGF receptorok 3 immunglobulin-szerű domént és kináz inzertet is tartalmaz,

valamint savas domént V Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor

(VEGF) receptor 7 immunglobulin-szerű domént és kináz inszertet tartalmaz

VI Hepatocita növekedési faktor (HGR) és scatter faktor (SF) receptorok

Heterodimer, mint a II osztályú receptorok, kivéve, hogy az egyik protein alegység teljesen extracelluláris. A HGF receptor egy proto-onkogén,amit MET onkogénként fedeztek fel

VII Neurotrofin receptor család (TRKA, TRKB, TRKC) és NGF receptor

Nincs vagy kevés cisztein-gazdag domén; NGFR-nek leucinban

gazdag doménje van

Receptor osztályok II.

Ligand Receptorok Ligand csapdák Járulékos receptorok Smads

TGF-b TbR-II

TbR-I ALK5

Latencia-asszociált polypeptid (LAP) Dekorin

a₂-makroglobulin Betaglikán Smad2

Smad3 Smad4

Inhibin ActR-IIB

ALK4 Betaglikán Smad2

Smad3 Smad4

Activin ActR-IIB

ALK4 Follistatin Smad2

Smad3 Smad4 Nodal

GDF1 Vg1

ActR-IIB ALK4 ALK7

DAN

Cerberus Cripto Smad2

Smad3 Smad4

BMP2 BMP4 BMP7

BMPR-II ALK3 ALK6

DAN Cerberus Chordin/SOG Follistatin Noggin

Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

BMP4 GDF5

ActR-IIB ALK3 ALK6

Chordin/SOG Follistatin Noggin

Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

BMP7 ActR-IIB

ALK2

Chordin/SOG Follistatin

Noggin

Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

MIS

AMHR-II ALK2 ALK3 ALK6

Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

TGF-b TbR-II

ALK1 Endoglin

Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

Bevezetés

“ Komplett ” receptor tirozin kinázok “ Inkomplett ” receptor

Citoplazmatikus nem-receptor

tirozin kináz Adapter

Jel Jel

RTK családok

• 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK

• Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok

• Osztályok:

I EGFR család (ErbB) X LTK család II Inzulin rec. család XI TIE család III PDGF család XII ROR család IV FGF család XIII DDR család V VEGF család XIV RET család VI HGF család (c-Met) XV KLG család VII Trk család XVI RYK család VIII Eph család XVII MuSK család

IX AXL család

Receptor tirozin kináz család

VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFRa

PDGFRb CSF1R Kit Kit2

Ryk Torso

EGFR ErbB2 ErbB3 ErbB4

Met Ron Sea

TrkA TrkB TrkC INSR

IGF1R IRR

Axl Mer Sky

Eph Eck Eek Erk Elk Ehk1 Ehk2 Sek Hek Hek11 Cek-9 Myk-1 Myk-2

Ros FGFR1

FGFR2 FGFR3 FGFR4

Tie Tie2

DDR Ret Ror1 Torpedo

Ror2 Ltk Alk

Fibronektin III Leucin-gazdag Cisztein gazdag

Savas-box Kináz

IG-szerű

EGF-szerű Kadherin

VIII-faktor-szerű

Glicine-gazdag Kringle C1r-szerű

RTK aktiváció fő lépései

1. Ligand-kötés 2. Dimerizáció

3. Autofoszforiláció

4. Jelátviteli komplex (adapter fehérjék,

kinázok stb.)

dimerizáció

Plazma membrán

Citoplazma

Juxtamembrán régió Aktivációs és katalitikus hurok (szubsztrát hozzáférése gátolt) C-terminális régió Aktivációs és katalitikus hurok (szubsztrát számára hozzáférhető)

P P

P P

P P P

P

P P

ATP ATP

Dimerizáció

Receptor tirozin kinázok autofoszforilációja

p120 Ras-Gap PLCg

Foszfotirozin

Y559 Y581 Y716 Y741 Y751 Y771 Y1009 Y1021

Foszfotirozin

Y992 Y1045 Y1068 Y1086 Y1148 Y1173

PDGFR

P P P

P P

P P

P P

P P P

P P

EGFR

P P P P

P

P P P

P P

Shc SLP76

Abl Cbl PI3K

IRS-1

GRB2 SHP-1 SRC

STAT1 Crk

Nck

A kezdeti jelátviteli komplex tagjai

• Enzimek/transzkripciós faktorok: pl. Src/Syk család kinázok, SHP-1, PLCg, Sos, Vav, RasGAP, STAT1

• Adapterek/szabályozók: pl. Grb2, SLP-76, SOCS1, Nck, Shc, Crk-L, p85

• Adapterek/dokkoló fehérjék: pl. FRS2, IRS1, DOK1

Tirozin kináz receptor közvetítette jel

SRC

PLCg

PKC

PI3K RAS

RAF

MEK MAPK

Plazma membrán

SOS SHC GRB2

RSK FAK

Differenciáció

Transzkripció szabályozás

Differenciáció/Növekedés

Sejtmag

Y Y Y

Y Y Y

Növekedési faktor/Hormon

Receptor PTK

Sejtplazma

Ras-MAPK útvonal

Elk-1

Plazma membrán

Citoplazma RAS

SOS GRB2

Növekedési faktor/Hormon

Receptor PTK

Aktív

RAS _RAF

MEK1

ERK2

fehérje

Guanin nukleotid kicserélő faktor

(GEF) GTP GDP

P P

MEK1

ERK2

ERK2

ERK2

P P

SRE Elk-1

Elk-1

SRF Sejtmag

AP-1

cFos

?

Gén

transzkripció

Parallel MAPK útvonalak

ERK útvonal p38 útvonal JNK útvonal

Mitogének Stressz/Citokinek

Ligandok és aktivátorok

A-raf, B-raf, C-raf MEKK1, DLK, MLK2, ASK, TAK1, TAO, TAO2 MAPKKK

MEK1, MEK2 MEK3, MEK6 MEK4, MEK7

MAPKK

ERK1, ERK2, ERK5 ERK3, ERK4 p38a, b, d JNK1, 2, 3 MAPK

RSK1 RSK2 RSK3 RSK4

MSK1 MSK2

MNK1

MNK2

MK2 MK3

MK5B MK

PDK1

MAPK-aktivált kinázok (MKok)

• RSK (riboszómális S6 kinázok): citoplazmatikus (a

transzláció iniciáló faktorai, apoptózis gépezet, ösztrogén receptor, Sos), a foszforilált forma a sejtmagba

transzlokálódhat (ATF4, c-Fos, SRF)

• MSK (mitogén- és stressz-aktivált kinázok): a sejtmagban (CREB, hiszton H3, HMGN1, ATF1)

• MNK (MAPK-interakciós kináz): transzláció iniciáló komplex

Az útvonal leállítása

• Foszfatázok PTP1B, SHP1/2, DEP1

• A GEF (Sos) foszforilációja csökkenti az adapterhez (Grb2) való affinitást

• A sejtfelszíni receptor eltávolítása

endocitózissal

MAPK/ERK a növekedésben és differenciációban

Ca²⁺

FoxO3 ER

Stat1/1

CREB TIF1A

C-Myc/

N-Myc Pax6

Elk-1 C-Fos

Ets UBF ETV1

HMGN1

ATF1 Hiszton

H3 SRF

TIF1A ETV1

ERa C-Fos Myt1 ATF4

MITF Nur77 Mad1 C/EBPβ

Ran BP3

Erk1/2 MSK1/2

BUB1 p90RSK

P27 KIP1

Erk1 MEK1 PKC

Erk1/2

MNK1/2 MEK1/2

B-Raf c-Raf

c-Raf PKA

PAK

Src PI3K

Fyn FAK

Tpl2/

Cot1

C-TAK1

MPK-1/2 cdc25 MPK-3

PP1/

PP2At

SOS

Bim C3G

SOS

SOS Ras

Rac

Rap1 PLCg

cPLA₂

P14 MP1 IMP

PEA-15 PPARg

Spred

KSR 14-3-3

Shc FRS2

IRS GRB2

Pax CAS Tal

elF4B rpS6

Filamin A IkBa

CRK

TSC2 eEF2

Kináz DAPK

BAD GSK-3

METTL1 nNos

Ca²⁺

GRB2

PYK2

B-Raf

PD98059 U0126

Késői endoszóma

Sejt adhézió Transzláció

kontroll Ion csatornák,

receptorok Heterodimer

Citoszkeletális fehérjék

Sejtciklus progresszió

Sejtmag Citoplazma

Ca²⁺

Ion csatornák RTK-ok

RTK-ok

Integrinek

Spry

cAMP

p90RSK