a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

FCG RECEPTOR JELÁTVITEL

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc

Jelátvitel

A humán Fcg receptorok

g

N N

C C

a

C

N N

a

C

a

C

g

N N

C C

a

C

N

a

C N

a

C

FcgRI FcgRIIA FcgRIIC FcgRIIIA FcgRIIIB FcgRIIB

nagy kis-közepes kis-közepes kis-közepes kis-közepes kis-közepes FcgRIIA^131H

FcgRIIA^131R FcgRIIIA^158V

FcgRIIIA^158F

FcgRIIB^232I FcgRIIB^232T

Humán

Affinitás Allélok

GPI

Aktiváló Fc Receptorok Gátló Fc Receptor

ITIM ITAM

Egér Fcg receptorok típusai

ITAM

g

N N

C C

a

C N

kis-közepes

g

N N

C C

a

C N

kis-közepes

a

C

kis-közepes

FcgRII FcgRIV FcgRIIB

FcgRI

g

N N

C C

a

C N

nagy

ITIM

Egér

Affinitás

Aktiváló Fc Receptorok Gátló Fc Receptor

ITAM-ok szerepe

• Az ITAM egy specifikus aminosav szekvencia (YXXL), ami a receptor intracelluláris részén kétszer fordul elő közel egymáshoz

• Ligand kötést követően az ITAM tirozin (Y)

maradékai tirozin kinázok által foszforilálódnak és jelátviteli kaszkádot indítanak el a sejtben

• ITAM található az FcgRIIA és C intracelluláris

farkában és az FcgRI és FcgRIIIA g láncában

Aktiváló Fcg receptor jelátvitel

g

a a g

FcgRIII Immunkomplex

Plazma membrán

Citoplazma

Ca²⁺

LYN ITAM SYK

P P

RAS SOS

PIP₃

PLCg BTK

PIP₂

Ca²⁺

Downstream jelátviteli útvonalak

(ERK, p38, JNK) Sejt aktiváció

ADCC Fagocitózis Citokin

felszabadulás Oxidatív burst

PI3K

RHO PKC

RAC DAG IP₃

Ca²⁺

ER

Fcg jelátvitel lépései

1. ITAM-ok Src kináz-mediálta tirozin foszforilációja

2. Syk család kinázainak SH2 domén-mediálta toborzása az ITAM-okhoz

3. PI-3 kináz aktivációja

4. Adapter molekulák pl. SLP-76 és BLNK toborzása 5. Enzimek, mint a phospholipase Cg és a Tec család

kinázainak toborzása 6. IP3 és DAG képződés

7. Szabad, intracelluláris Ca ²⁺ mobilizáció

Gátló Fcg receptor jelátvitel

Nincs membrán toborzás SHIP

FcgRIIB

P a

BCR

Iga Igb

ITIM LYN

PLCg BTK

RAS SHC DOK

Szimultán keresztkötés

Kalcium áram és proliferáció gátlása

PIP

PIP

Gátló Fcg receptor jelátvitel

a a

ITIM BTK P cABL

JNK Apoptózis FcgRIIB

Immunkomplex

ITIM

• Egy YXXL motívum jelenléte elég a gátló jel aktivációjához a sejtekben, ezeket a motívumokat (I/VXXYXXL)

Immunoreceptor tirozin-alapú gátló motívumoknak (ITIM) nevezzük

• Az FcgRIIB1 és FcgRIIB2 receptorok ITIM szekvenciával rendelkeznek, gátló Fc receptorként működnek: nem

indukálnak fagocitózist, hanem gátolják az antigén indukálta BcR jelet a B- sejtekben, és leállítják a B- sejt aktivációt

• A gátló jelet az SHP-1 és SHIP-foszfatázok szabályozzák

Az Fcg receptor jelátvitel áttekintése

SYK SYK

SHIP

SYK ^P

P

P P

P P

P P P

P

P P

g

a a g

a a

FcgRI FcgRIIB FcgRIIA FcgRIIIA

Ca²⁺

Ca²⁺

ITAM

ITIM

RAS

PLCg

BTK

RAC

DAG

IP₃

Ca²⁺ ER

Aktin polimerizáció

Fagocitózis

Sejt proliferáció

Aktin polimerizáció és remodelling

Citokin felszabadulás ADCC

Degranuláció

Proinflammatorikus válaszok Ko-ligáció az

aktivációs partnerhez

Fagocitózis

VAV PYK2

PI3K PIP₃

SYK

JNK BLNK

PKCa

p38

Src család PTKok

Src család PTKok

Rho család GTPázok

MAPK útvonal IgG Antigén

Kalcium jelátvitel

CaCn

IP3R

citokinek

A sejtek által termelt mediátorok Stimuláló ágensek és szabályozó citokinek

IL-5 IL-3 GM-CSF

IL-5R IL-3R

IL-4 Eozinofil

SCF IgE

FceRI

Bazofil

IL-5 és IL-13

IgG IL-4

KIT

Hízósejt

IL-4R

Hisztamin

TLR

Baktérium és egyéb TLR ligand

Monocita/

makrofág

IL-1, IL-6 és TNF FcgR

fagocitózis fokozása

P SYK P

P P g

a

FcgRIIIA

P P a

FcgRIIA

P P

P P g

a

FcgRI

ITAM IgG

Antigén IgG opszonizált részecske

Src Család PTK-k

PLC2

DAG IP₃ PI3K

Ca²⁺

PKC

Aktin polimerizáció és részecske internalizáció

Src Család PTK-k

Src Család PTK-k

ITAM-ok foszforilációja

fagocitózis fokozása

g

a

FcgR IgG

Patogén

Effektor sejt

Antigén

D2

fokozása

Antitest

Mikróba

Fc receptor

ADCC

Lítikus enzimek Perforin

TNF Granzimek Neutrofil

NK sejt

Eozinofil

Makrofág Antitest Ag-hez és

Fc receptorhoz kötődik

Fc receptor

Target sejt

Sejfelszíni antigén (Ag)