a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TIROZIN KINÁZ-KÖTÖTT RECEPTOROK 1.

CITOKIN/KEMOKIN JELÁTVITEL

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc

Jelátvitel

Citokinek csoportjai

Szerkezeti:

1.4 a-hélix köteg család

• IL-2 alosztály

• IFN alosztály

• IL-10 alosztály 2.IL-1 család

3.IL-17 család

Funkcionális:

1.Hemopoetikus

EPO, TPO, G-CSF, GM- CSF, SCF stb.

2.Limfocita

differenciáció/aktiváció Th1: IL-2, TNF, IFNg

Th2: IL-4,5,13; IL-17, IL-23 3. Gyulladásos

IL-1, IL-6, TNFa

Citokin receptorok

Interferon-a, -b, -g receptorok, IL-10 receptor

Tumor nekrózis faktor (TNF) receptorok I és II, CD40, Fas (Apo1, CD95), CD30, CD27, ideg növekedési faktor receptor

CCR1-10, CXCR1-5, XCR1, CX3CR1

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 és IL-15 közös CD132 vagy

láncuk van (közös gamma lánc). Il-2 receptornak egy harmadik lánca is van, egy nagy affinitású alegység IL-2Ra (CD25)

Eritropoetin, növekedési hormon és IL-13

IL-3, IL-5 és GM-CSF receptor, közös CD131 vagy b

láncuk van (közös béta lánc)

I osztályú citokin receptor (hemopoietin receptor) család

II osztályú citokin receptor

TNF-receptor család

Kemokin receptor család

a b

A több láncból álló citokin receptorok jellemzői

gp130 LIF/OSM

IL-6

gp130

IL-11

gp130

CNTF

CNTFR

gp130 GM-CSFRa

GM-CSF

b

IL-3R IL-3

b

IL-5R IL-5

b

IL-2Ra

IL-2Rb IL-2

g

IL-2Rb IL-15Ra

IL-15

g

IL-7R IL-7

g

IL-9R IL-9

g

IL-4R IL-4

g GM-CSF receptor alcsoport

(közös b alegység) Il-6 receptor alcsoport (közös gp130 alegység)

Il-2 receptor alcsoport (közösg alegység)

A citokin jelátvitel

A citokin receptorok legalább két láncból állnak,

amelyek citoplazmatikus deménje Janus kinázokhoz

(JAK) kötődik.

JAK JAK

Transzkripciós faktorok (STATok) kötődnek a foszforilálódott receptorhoz

és az aktiválódott JAKok foszforilálják őket.

A foszforilálódott STATok dimereket képeznek, a sejtmagba transzlokálódnak

és új gének transzkripcióját indítják el.

JAK JAK

P P

P P JAK

JAK

P P

JAK JAK

Citokin kötés hatására a a receptorok dimerizálódnak, összekapcsolják a citoplazmatikus

JAKokat, amelyek egymást aktiválják és foszforilálják a receptort.

JAK JAK

P P

P P

P P

P P

P P

STAT STAT

A JAK és STAT fehérjék szerkezete

FERM "SH

" yKI KI

JH7 JH6 JH5 JH4 JH3 JH2 JH1

0 200 400 600 800 1000 1200

NH

Coiled coil DBD Lk SH

Y TAD

P

0 200 400 600 800

JAK szerkezete

STAT szerkezete

JAK I.

FERM "SH

" yKI KI

JH7 JH6 JH5 JH4 JH3 JH2 JH1

0 200 400 600 800 1000 1200

Kináz Pszeudokináz

FERM domén:

band 4.1, ezrin, radixin és moesin

JH= Janus homológia domén

Citokin receptorok prolin- gazdag membrán-

proximális része

JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2

Y1038/Y1039 Y1007/Y1008 Y980/Y981 Y1054/Y1055

Aktivációs Y maradék:

JAK II.

JAK 1 IFN-I/II, IL-2,-4,-6,-10 JAK2 IFN-II, IL-3,-5, GM-CSF JAK3 IL-2g,-4,-7,-9,-15,-21

TYK2 IFN-I, IL-6,-10,-12,-23

STAT I.

NH

Coiled coil DBD Lk SH

Y TAD

P

0 200 400 600 800

DNS-kötés

Transzkripció aktiváció Linker

Receptor-toborzás és dimerizáció Regulátorok kötése

Dimerizáció

DNS-kötés

Nukleáris transzport

Humán STATok

Név Chr (Hu) MW (kDa) Funkció Upstream

STAT1 2q32.2 91 IFN-g/IL-12 tengely(Th1

diff.) Y

EGFR, FGFR3/4,

JAK1/2, Lck, KIT, TYK2

STAT2 12q13.3 113 Y

JAK1 S

PKCd, CamKIIg,

Riboszómális fehérje S6 kináz alfa 5

STAT3 17q21.31 Th17

Y

FGFR3/4, Hck, JAK1/2, cSrc, EphA3

S

ERK1/2, PKCd, MAPK8, Riboszómális fehérje S6 kináz alfa 5

STAT4 2q32.2-q32.3 Th1 S

MAPK14, MAP2K6

STAT5A 17q11.2 Y

JAK2, Btk

STAT5B 17q11.2 Y

cSrc

Y

EGFR

STAT6 12q13 IL-4 (Th2 diff.) JAK1/2/3

STAT II.

STAT1 IFN-I/II Gyulladás

STAT2 IFN-I

STAT3 IL-6 és IL-10 családok, IL-21, IL-27

STAT4 IL-12,-23 Th1, Th17

STAT5A és B IL-3,-5, GM-CSF

STAT6 IL-4,-13 Th2, allergia

JAK/STAT jelátvitel szabályozása

• Foszfatázok

SHP-1/2, CD45 – JAK

SHP-2, PTP1B, TC-PTP, PTP-BL – STAT

• Nukleáris export/import

NES (nukleáris export szekvencia)

NLS (nukleáris lokalizációs szekvencia)

• SOCS (suppressors of cytokine signaling, citokin jelátvitel gátlói)

pl. PIAS=Protein Inhibitor of Activated STATs

• Szerin-foszforiláció, acetiláció, a TAD o-glikozilációja

JAK gátlók

Kezelés:

• Policitémia vera, trombocitémia,

• Mieloid metaplázia, mielofibrózis

• Pszoriázis

• RA Példák:

• Lestaurtinib

• Tofacitinib

• Ruxolitinib

Kemokinek

• 90-130 aminosavból álló polipeptidek Funkcióik:

• Különböző leukociták kemotaxisa

– A normál leukocita forgalom szabályozása – Sejtek toborzása a gyulladás helyére

• Sejt adhézió fokozása

• Effektor leukociták aktivációja

• Gyulladásos reakció kialakítása

• Normál limfoid szövet fejlődése

receptorokon keresztül

Kemokin receptor

Ca²⁺ -csatorna

G-fehérje

cAMP Adenilát

cikláz

Adhézió

Kemotaxis

?

Differenciáció, proliferáció Ras

?

Aktin polimerizáció PLCb2

DAG IP₃

Ca²⁺

PKC

Citoszkeletális újraszerveződés

? GDP

b g a

GTP

a g

b

Kemokin jelátviteli útvonalak

Kemokin receptor

Ca²⁺ csatorna

Génexpresszió és apoptózis Kemokinek

Ca²⁺

Ca²⁺

RAS

DAG

JNK p38

Ras útvonal β g

GRB2

NF-B c-Jun

c-Fos STAT5

PKC Ca²⁺

PYK2 Crk CAS

GTP a

Elk-1 MAPK útvonal PTK

Sejt aktiváció PLA2

Rho útvonal

Rho

SRF Internalizáció

Degradáció Újrahasznosítás

GRK

β-Arrestin

PLCβ

PKCβ PLCg

PI3K

Akt/PKB pathway

Akt/

PKB PDK

NF-B

Elk-1 Elk-1

Plazma membrán

Citoplazma

Sejtmag

PIP₂

IP₃ GDP

β g a JAK2