Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
WNT JELÁTVITEL
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
Wnt molekulák felfedezése
Wnt gének:
• Wingless (szárny nélküli) gén a Drosophila melanogaster- ben
• Int gén egérben
• 24 került felfedezésre
• 19 jelenik meg emlősben
• 10 receptor gén – Frizzled receptorok
Wnt család fehérjéi
19 szekretált glikoprotein, melyek a fejlődés különböző folyamatait szabályozzák:
• A sejt sorsának a meghatározása
• Sejt proliferáció
• Sejt polaritás és sejtmigráció
• Daganat fajták
• Öregedés folyamatai
Frizzled (Fz) család receptorok
• 7-TM receptorok; egy aktív Wnt-Fz receptor komplex
összeszerelődéshez ko-receptorok jelenléte is szükséges, mint a low-density lipoprotein-related protein 5 és 6
(LRP5/6)
• Kanonikus útvonal aktivátorai: Wnt1, Wnt3, Wnt3a, Wnt7a, Wnt7b, Wnt8
• Nem-kanonikus útvonal aktivátorai: Wnt5a, Wnt4, Wnt11
Kanonikus útvonal
• Fejlődő timocitákban és a tímusz epitéliumban írták le
• A Wnt-Fz-LRP6 komplex jelátvitele a Dishevelled (Dvl) 3 doménjének foszforilációját eredményezi, amely egy citoszolikus jelátvivő molekula
• A Dvl aktivációja a végül a GSK-3 foszforilációját és ennek következtében gátlását eredményezi
• A GSK-3 gátlása a -katenin stabilizációját és következményes citoszolikus akkumulációját okozza, amely aztán transzlokálódik a sejtmagba
• -katenin aktív transzkripciós faktor komplexet képez a T-sejt faktor
(LEF1, TCF1, TCF3, TCF4) családdal és a transzkripciós iniciátor p300- al
• A transzkriciós komplex sikeres összeállása különböző target gének aktivációját okozza, mint a cyclin-D1, c-myc, c-jun , Fra-1 VEGFR, stb.
Nem-kanonikus útvonal
• -katenintől független
• Elágazik a következő 2 útvonal felé:
1. Poláris sejt polaritás (PCP) vagy c-Jun-N
terminális kináz (JNK) / Activating Protein (AP1) dependens útvonal
2. Ca2+ vagy Protein kináz C (PKC)/Kalmodulin
kináz (CaMKII)/Nuclear Factor of Activating T-
cells (NFAT) dependens útvonal
Wnt jelátviteli útvonalak
Kanonikus útvonal Wnt/Ca2+
Citoszkeletális újraszerveződés
„Planar” sejt polaritás
Gén transzkripció Sejtmag
PKC PLC
NFAT Ca2+
Kalcineurin
Rac RhoA
JNK G -fehérjék?
CaMKII
P NFAT Citoplazma
Plazma membrán
DIX PDZ DEP
Daam1
ROCK
Prickle LRP5/6
-katenin
DIX PDZ DEP
Axin GSK3b
APC
-TrCP
-katenin LEF/
TCF
-katenin
Dsh Dsh
Wnt
Frizzled
Axin
Wnt5a
Frizzled
Wnt11
Frizzled
Stbm
Nincs Wnt jel
?
?
Kanonikus Wnt útvonal
Sejtmag
Wnt8
Citoplazma Plazma membrán LRP5/6
Frizzled
-katenin
Axin DIX PDZ DEP
TCF3
Dsh Dkk1
Krm
Anterior gének
-katenin a sejt adhézióban
Sejtmag
-katenin LEF/
TCF
Transzkripció
Citoplazma
Plazma membrán
-katenin Axin
GSK3b
APC
-katenin degradáció Wnt
Frizzled
Nincs Wnt jel Dsh
-katenin
P
P
a-katenin
Kadherin
-katenin -katenin
Kadherin
a-katenin
a-katenin
Kadherin
-katenin
a-katenin
Kadherin
-katenin
Adherens junkció
+ Wnt jel
Alzheimer betegség I.
NFT-k kialakulása Apoptózis
NO
Activált mikroglia
DNS károsodás Excitotoxicitás Sejtciklus aktiváció
Abnormális DNS szintézis
AP
p53
Gyors bAP toxicitás Wnt Késleltetett bAP toxicitás
Dkk1 Bax
- +
Alzheimer betegség II.
Késői állapot
↓ Tau foszforiláció GSK3
Wnt
Frizzled
Akt PI3K Dkk1
Krm
↑ Tau foszforiláció GSK3
Wnt
Frizzled
Akt PI3K Dkk1
Krm
Korai állapot
P
GD3 szintáz- ciklin D1
-katenin GSK3
Wnt
Frizzled
Dsh
Sejtmag
-katenin LEF/
TCF
AP
Akt
Növekedés
-katenin GSK3
Wnt
Frizzled
Dsh
Sejtmag -katenin
TCF4 Frat
PP2A
Axin APC
-TrCP
TCF4
Frp
Nkd 1 és 2
Dominánsan negatív Dsh-k Dominánsan negatív Frizzled-ek
ICAT CK-1,2
útban
PKC izoformák a Wnt jelátvitelben
• PKCa
• PKCd
• PKCz
signalling pathways
1. The canonical pathway is the first and best characterized Wnt pathway. Signals are coming through the 7
transmembrane domains of Frizzled-receptors, than Dsh is phosphorylated and signal is transmitted via -catenin to TCF/LEF in the nucleus.
2. Ca-dependent Wnt signaling is transmitted by Frizzleds
and G-proteins and the intracellular signaling molecules are CaMKII and different izotypes of PKCs. Inhibitory signals can use TAK and NLK to get into the nucleus. One of the key targets is NF-AT.
3. Planar cell polarity pathway is Ca dependent and using
JNK as well as PKCs to transduce signals to the AP1
complex.
Wnt jelátvitelnek?
• Gyulladás
• Fibrózis
• Rák
Wnt célgének
Wnt célgének
Kanonikus útvonal
(-katenin/TCF) Ciklin D1, MMP-k, c-myc, Cox-2, c-jun, Fra-1, VEGFR, EGFR
Ca2+ útvonal (NFAT, NFkB)
IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-15, IFN-, GMCSF, TNF-a, ICAM-1
PCP útvonal (AP1)
Ciklin D1, MMP-k, FasL, Bim, Bcl3, FL1, GMCSF
GYULLADÁS
SZÖVET
REGENERÁCIÓ ÉS REMODELLÁLÁS
IL-1, Il-8, IL-6, MMP-k FGF10, TGFb, BMP4, MMP-k
Reumatoid arthritisz
CD34+ csontvelői progenitorsejt infiltráció
Gyulladásos stimulus
Leukocita infiltráció
Emelkedett Wnt5a
IL6, IL8, IL15, metalloproteinázok
Ízületi károsodás
Wnt1 Wnt5a Wnt11 Wnt13
Fz-2 Fz-5 Fz-7
Synoviociták
bekövetkező molekuláris változások
• A Wnt4 főleg a -katenin függő kanonikus útvonalat használja
• A Wnt4 szint csökken a tímusz öregedése alatt
• A Wnt4 receptorai a Frizzled-4 és Frizzled-6
• A Wnt4 receptorok expressziós mintázata változik a tímusz öregedése során
• Öregedés során a receptorok egyensúly a Fz-6 irányába tolódik el, amely negatív jeleket továbbít
• PKCd intracellulárisan modulálja a Wnt4 jeltovábbítást
• A CTGF – a Wnt4 egyik célgénjének - expressziója emelkedik öregedés során
• A CTGF a -katenin függő jeltovábbítási útvonal negatív regulátora
• A CTGF és egyik nemrégiben leírt receptora a Fz-8 egy másodlagos
negatív visszacsatoló mechanizmusban vesz részt a Wnt4 jeltovábbítási rendszerben
