Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

SEJTCIKLUS ÉS

RÁKTERÁPIÁK, P53

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Balajthy Zoltám

Molekuláris Terápiák – 12. előadás

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A 12 és 13 . fejezet célja, hogy megismerjük a sejtciklus és a sejthalál egyes lépéseit, szabályzásait, szabályozatlan sejtosztódás kialakulásának létrejöttét, a rákterápiás beavatkozás lehetőségeit.

A 12. fejezet témakörei

12.1. A sejtciklus bemutatása

Konstitutív és indukálható CDK inhibitorok 12.2. Mitogén szignál kaszkád

Késői G fázis transzkripciós eseményei

Retinoblasztóma génszupresszió mechanizmusa

12.3. Az M fázis biokémiai eseményei

12.4. Rákot okozó gének a mitótikus szignalizációban Protoonkogének és onkogének

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

12.5. A tirozin kináz receptorok (TKR)

Ligand független receptor onkoproteinek 12.6. Terápiás célpontok

monoklonális antitestekés specifikus inhibitorok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Checkpoints controll A sejtciklus alapvető szakaszai

látható. A G1 fázis vastagított része jelzi azokat az aktivitásokat, amelyek az S fázis előkészítői, és már az előző ciklus alatt, a G2 és M fázis eseményei idején

elindultak. Ehhez hasonlóan,

a mitózisra (G2) már az S fázisban is megkezdődnek az előkészületek.

A jobb oldalon a G1-ből a G0-ba való kilépés és visszalépés látható.

A belépési szakasz kritikus részei:

C (kompetencia), V (belépési szakasz cége) és R (restrikciós pont, a

progresszió vége).

12.1. A sejtciklus vázlatos bemutatása I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

G1 S G2 M G1

INTERPHASE MITHOSIS KINESIS^CYTO-

Methaphase Anaphase cyclin D

CDK

cyclin E CDK

START

cyclin A CDK

cyclin B

CDK APC

G2/M

START G2/M

Metaphase - Anaphase

G0 P27

CDK: ciklin dependens kinázok , APC: anafázist támogató komplex, P27: ciklin dependens kináz inhibítorok,

A sejtciklus vázlatos bemutatása II. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

sejtosztódási ciklus: CDC,

ciklin dependens protein kináz: CDK

ciklin dependens protein kináz inhibitor: CDI

, CDK1

CKIs

DNS sérülés,

„éhezés”,

faktorok hiánya DNS-sérülés

indukált

konstitutív CKI konstitutív

CKI

, és ellenőrző pontok a „S”, „G2” és „M”

stabil pontokban

APC

Konstitutív és indukálható CDK inhibitorok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

MEK

ERK

Fos P P

Raf

P P P

P

P P Shc

SOS

GRB2

Receptor tirozin kináz

L

ERK

P P RAS

GDP

RAS GTP

GDP

célfehérje

Aktive Inaktive

GAP

GTP

Bejövő szignál

Bejövő szignál

Kimenő szignál

SOS: guanin nukleotid cserélő faktor GAP: GTPáz aktiváló fehérjék

ERK: extracelluláris szignál-regulált kináz1

RAF, MEK, ERK: protein kináz foszforilációs kaszkád FOS: transzkripciós faktor

12.2. Mitogén szignál kaszkád

SH3 SH3

L

savval és farnezilálással

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

CDK inhibitor

CDK inhibitor CDK inhibitor

Dihidrofolát reduktáz Timidin kináz

Timidilát szintáz DNS polimeráz

E2F: eukarióta transzkripciós faktor EGF: epitélsejt növekedési faktor CDK: ciklin dependens protein kináz Rb: retinoblasztoma fehérje

D1, A, E: Ciklin D1, A és E

DNS replikációs gépezet elindul

DNS replikációs gépezet elindul

S fázis start

pozitív erősítés

transzkripció leállítás

Késői G fázis transzkripciós eseményei TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Retinoblasztóma génszupresszió mechanizmusa

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

12.3. Az M fázis biokémiai eseményei TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

12.4. Rákot okozó gének a mitótikus szignalizációban TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Protoonkogének és onkogének

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A protoonkogének onkogénné aktiválódásának lehetséges biokémiai mechanizmusai:

- promoter beilleszkedés - enhancer beilleszkedés

- kromoszómális transzlokáció - gén amplifikáció

- pontmutáció vagy deléció

Az itt leírt öt mechanizmus közül az első négy onkogén termékének a megnövekedését jelenti transzkripciójának fokozódása miatt; a fehérje szerkezetében nincs semmiféle változás. Ez azt jelenti, hogy egy

onkogén mennyiségének kóros fokozódása elégséges lehet egy sejt malignussá tételéhez. Az ötödik mechanizmus, a pontmutáció, vagy deléció, a fehérje szerkezetének megváltozását jelenti, miközben annak mennyisége nem nő. Ebből az következik, hogy a malignitás felé

billentheti a sejtproliferáció kényes szabályozási folyamatait

kulcshelyzetben működő regulációs fehérje szerkezeti abnormalitása.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

EGFR

TGF-a EGF

IGF-1R

P P

P P IGF-1 IGF-2

PDGFR

PDGF

VEGF-A VEGF-B

VEGFR

HER2

None

EGFR/HER2

P P

P P

Receptor heterodimerizáció és aktiváció

A tirozin kináz receptor (TKR) különböző családjai különböző ligandok sokféle csoportját ismerik fel

Transzmembrán lipofil rész

Intracelluláris fehérje tirozin kináz domén

Extracelluláris ligand-kötő domén

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

mAbs

L

X X

Szignál transzdukció

X

L

X X

Szignál transzdukció

X

L Tirozin kináz inhibitor (TKI)

TKI TKI

L L

✝ ✝

Sejthalál Toxin-indukált

sejt halál

L L

RNA interferencia

Protein szintézis

X

Mutáns Neu- és EGF-Receptort célzó terápiás módszerek

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

1, sejtfelszíni receptor szignalizációjának blokkolása

2, TKR tirozin kináz aktivitásának gátlása

3, protein foszfokináz kaszkád gátlása

4, növekedés-gátlási útvonalak aktiválása (Rb), vagy a p53 funkció helyreállítása

5, angiogenezis gátlása 6, metasztázis gátlása

1

2

3

TKI

Ma már a klasszikus tumor eltávolítási módszerek mellett, mint a sebészet, sugár, és kemoterápia, a rákos sejtek eltávolítására új molekuláris terápia célpontok ismertek.

4 12.6. Terápiás célpontok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

EGFR onkoproteinek és mitogénaktiválta kinázok szignalizáció gátlása monoklonális antitestekkel és specifikus inhibitorokkal

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011