Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
JELÁTVITEL A
VELESZÜLETETT
IMMUNRENDSZERBEN PRR JELÁTVITEL
az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
mintázatok (PAMP-ok)
Azokat a mikrobiális molekulákat, amelyeket a
mintázatfelismerő receptorok (PRR) ismernek fel, patogén- asszociált molekuláris mintázatnak (PAMP) nevezzük. Ezek:
• Bakteriális szénhidrátok (pl. LPS, mannóz)
• Nukleinsavak (pl. bakteriális vagy virális DNS vagy RNS)
• Bakteriális peptidek (flagellin, ax21)
• Peptidoglikánok
• Lipoteicholsav (Gram pozitív baktériumok)
• N-formylmethionin, lipoproteinek gombák glikánjai
• Endogén stressz szignálokat DAMP-nak (danger-associated molecular patterns) hívjuk, pl. húgysav
Endocitotikus PRR-ok
• Mannóz receptorok a fagocita sejteken található C-típusú lektinek, amelyek mannózban gazdag glikánokat ismernek fel: elsősorban olyan mikrobiális glikoproteineket és
glikolipideket, amelyekben mannóz vagy fruktóz a terminális cukormolekula
• Scavenger receptorok bakteriális sejtfal komponenseket kötnek (LPS, peptidoglikánok és teicholsav), illetve
stresszelt, fertőzött vagy sérült sejteket. Scavenger receptor:
CD36, CD68 és SRB-1
• Opszonin receptorokkal fagocita sejtek mikrobákat kötnek meg
• N-formil Met receptorok N-formil metionint kötnek, amely a bakteriális fehérjék első aminosava
Jelátvivő PRR-ok
• Sejtfelszíni/Extracelluláris Toll-like receptorok (TLR): TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, és TLR6
• Endoszómák /fagolizoszómák felszínén található TLR:
TLR3, TLR7, TLR8, és TLR9
• A citoplazmában található jelátvivő PRR-ek: NOD1 és 2, CARD-tartalmú fehérjék
Jelátvivő PRR-ok az endoszómák /fagolizoszómák membránjában
• TLR-3, 7 és 8 : egy vagy kétszálú virális RNS-t köt
• TLR-9: nem-metilált citozin-guanin dinukleotid szekvenciákat köt (CpG DNA)
• A legtöbb TLR, amely virális komponenseket köt,
interferonok szintézisét indítja el, amely blokkolja a vírus replikációt a fertőzött gazdasejtben
Toll-like receptorok (TLRok)
• Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel.
• Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein- Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa”
megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Das ist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”
Toll-like receptorok-mintázat felismerés
Peptidoglikán (G+) Lipoprotein
Lipoarabinomannán (Mycobaktérium) LPS (Leptospira)
LPS (Porphyromonas) GPI (Trypanosoma cruzi)
Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS Flagellin
Nem-metilált CpG DNS
TLR2
TLR1 TLR2 TLR6 TLR3 TLR5 TLR9
Lipoteikolsav (G+) RVS F fehérje
LPS (G-)
TLR4 CD14 MD-2
A TLR3 lópatkó alakú szerkezete
TLR3 belső szerkezete (hurkok, nyilak,
hélixek), valamint a hozzáépülő cukrok (gömbök).
GNU Free Documentation License
TLR fajtái
MyD88 TRIF
TLR3 TLR7
TLR2
PKA TAK1 PKR
p38 JNK
MKK lkB
p50 p65 MyD88
LPS
TLR4
MyD88 MD2 LBP
kettősszálú RNS
TBK1 IKKe
MDA-5 RIG-1
IPS1 TLR9
JAK2
mTOR PI3K CD14
TLR jelátvitel
Adapter molekulákon keresztül történik a jelátvitel, amely a veleszületett immunválaszt aktiválja:
• Myeloid differenciálódási faktor 88 (MyD88)
• Toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR) domén tartalmú adapter protein (TIRAP)
• TIRdomén tartalmú interferon(IFN) stimuláló adapter (TRIF)
• TRIF-hez kapcsolt adapter molekula (TRAM)
TLR jelátvitel
TAB2
TLR4 MD2
LBP
TRAF6
TRIF TBK1 IRAK1
IRAK4 RIP
PI3K
Akt ERK1/2 MEK1/2
p38 MKK3/6 MAP3Ks
JNK MKK4/7
AP-1 TAK1
TRAP TRAM
IRF3
IRF3 IKKs
IkB NFkB
NFkB
MyD88
IKKe CD14
Sejtmag Citoplazma Plazma membrán
faktorok
• Nukleáris faktor kappa B (NFkB)
• Aktivátor protein 1 (AP-1)
• Interferon reguláló faktorok (IRFs)
melyek antibakteriális és antivirális választ indítanak el.
Toll-like receptor gátlók
MyD88 TRIF
TLR3 TLR7
TLR2
PKA
SP600125 SB203580
U0126 PD98059 H-89
Celastrol Bay11-7082 2-Aminopurin PepinhTRIF PepinhMYD
TAK1 PKR
p38 JNK
MKKok lkB
p50 p65 MyD88
Polymixin B
CLI095 LPS
TLR4
MyD88 MD2 LBP
Kettős szálú RNS
BX795 TBK1
IKKe
MDA-5 RIG-1
IPS1 TLR9
Chloroquine
JAK2
Wortmannin
Rapamycin LY294002
AG490
mTOR PI3K CD14
OxPAPC
Gyulladásos citokinek
• Interleukin-1 (IL-1)
• Interleukin-6 (IL-6)
• Tumor nekrózis faktor-alpha (TNF-a)
• Interleukin-12 (IL-12)
• Chemokinek, pl. interleukin-8 (IL-8), MCP-1, és RANTES
Opszoninok
• Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C-reaktiv protein (CRP)
• C3b C4b komplement faktorok
• Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és SP-D
• IgG antitest molekula
Szekretált PRRok
• Komplement receptorok
• Kollektinek
• Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP
• Lipid traszferázok
• Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs)
• LRR, XA21D
• Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz kötő lektin (MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb
mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni
cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nem- glikozilált fehérjéket is
Komplement receptorok
CR1 CR2 CR3 CR4
CR2 CR3 CR4 CRIg
SIGNR1 C3aR C5aR C1qR CD46 CD55 CD59
C3aR
C5aR C1qRP Antigén felismerés
és felvétel
Patogén felismerés és/vagy tisztítás
TH1/TH2 elköteleződés modulációja Antigén felismerés és felvétel
Citokin moduláció és APC érés
CR1 Gátolja a sejt proliferációt Expresszió <15%
Ismeretlen Expresszió <5%
Citokin moduláció
Expresszió aktiváció hatására T-sejt vándorlás
Upreguláció aktiváció hatására
Citokin moduláció
CD46 CD55 CD59
Aktiváció/proliferáció citokin moduláció és irány elköteleződés
APC T sejt
like receptor jelátvitel
TLR
CR3 C5aR
C3b
gC1qR C1q
CD46 iC3b
C5
Baktériumok Vírusok
Erk1/2 PI3K
TLR4-indukálta IL-12, amit poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak
Sejtmag
IL-12p35
IL-12/IL-23p40 IL-23p19
IL-27p28 IRF-1,
IRF-8
C5a
