a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

G-FEHÉRJE KAPCSOLT RECEPTOROK

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc

Jelátvitel

Nevezéktan

• G-proteinhez kapcsolt receptor (GPCR)

• Hét-transzmembrán domén receptor

• 7-TM receptor

• Heptahelikális receptor

• Szerpentin receptor

• G-protein-linked receptor (GPLR)

7-transzmembrán (7-TM) receptorok

Ligand-kötés

Ga C-terminális farok egyéb Ga felszínek Hélix 8 (Gbg-kötés)

Ga-kötés

Interakciós felület

IL1 IL2 IL3

EL1 EL2 EL3

Extracelluláris hurkok (EL1-3)

Intracelluláris hurkok (IL1-3)

N

C

GRK foszforiláció (Deszenzitizáció) PKC foszforiláció (Deszenzitizáció)

PKC foszforiláció (Deszenzitizáció) Palmitiláció

(Lipid raft lokalizáció) N-Glikoziláció

(Receptor ”folding, trafficking”)

E/DRY motívum (Receptor aktivitás és protein-protein interakció)

Plazma membrán

TM 1

TM 2

TM 3

TM 4

TM 5

TM 6

TM 7

Transzmembrán hélix (TM1-7)

TM

4

GPCR

A 7-TM receptorok szerkezete

Oldalnézet

Intracelluláris nézet

TM 1

TM 4

TM 5 TM

6 TM

7

IL 1

IL2

IL3 EL1

EL2 EL 3

N

C ^TM ₂

TM 3

Intracelluláris hurkok

Extracelluláris hurkok

TM 1

TM 2

TM

3 TM

4 TM

5 TM

6 TM

7

IL1

IL3

EL1 EL2

EL3 N

C

Ga-kötő felület Nem-kovalens

kötés

IL2

TM 1

TM

2 TM

4 IL1

IL2

IL3

EL1

EL2 N EL3

C

TM 7

TM 6

TM 3

TM 5 Ga

TM 1

TM 5 TM TM 6

7

N

C

TM 4 TM

2 Gα

TM 3

A Ga Ga C-terminális farka

Agonista

Aktív GPCR

Inaktív GPCR

GPCR altípusok

• A osztály (1) – Rodopszin-szerű

• B osztály (2) – Szekretin receptor család

• C osztály (3) – Metabotróp glutamát/feromok

• D osztály (4) – Fungal mating feromon receptorok

• E osztály (5) – Ciklikus AMP receptorok

• F osztály (6) – Frizzeled/Smoothened

7-TM receptorok (G-fehérje kapcsolt receptorok, GPCR)

GDP b g a

b g GTP

a GTP

b g a

GDP b g a

Plazma membrán

Citoplazma

GDP GTP G-fehérje kapcsolt receptor

(GPCR)

Jel molekula

Inaktív G-fehérje

Aktivált G-fehérje alegység

GTP b g a

G-fehérjék

GDP β g a

β g

GTP Gia

G-fehérje kapcsolt receptor (GPCR)

Foszfolipázok Ion csatornák

Rho-t aktivál

Ion csatorna PI3K Foszfolipázok Adenilát ciklázok Receptor kinázok GTP

Gsa

GTP Gqa

GTP G_12/13a GTP

a

Ca²⁺

PLC

PIP₂ DAG

IP₃ cAMP

Adenilát cikláz ATP

cAMP Adenilát

cikláz ATP

Plazma membrán

Citoplazma

G-fehérje heterotrimer

Katekolamin hormon szintézis

CO ₂ ^–

+ H ₃ N

OH Tirozin

Tirozin hidroxiláz

CO ₂ ^–

+ H ₃ N

OH Dihidroxi

fenilalanin (L-DOPA)

OH DOPA

dekarboxiláz

Dopamin

+ H ₃ N

OH OH

Dopamin β-hidroxiláz

Dopamin

+ H ₃ N

OH

HO OH Fenetanolamin

N-metiltranszferáz

Epinefrin N

OH OH HO

H ₂ ⁺

H ₃ C

Epinefrin és analógjai

HO HO

OH

CH₃ H N

Epinefrin (adrenalin)

Tiramin HCL HO

NH₂ .HCL

OH

CH₃ H N

Efedrin szulfát CH₃

2

.H₂SO₄

Pszeudoefedrin HCL OH

CH₃ H N CH₃

.HCL

Dexamfetamin szulfát NH₂ CH₃

2

.H₂SO₄

Amfetamin szulfát NH₂ CH₃

2

.H₂SO₄

Feniletanolamin szulfát NH₂ OH

2

.H₂SO₄

Izoprenalin HCL N OH

.HCL HO H

HO

CH₃ CH₃

Orciprenalin szulfát N

OH H

HO

OH

CH₃

CH₃ .H₂SO₄

2

.H₂SO₄

2

Salbutamol szulfát N OH H

HO CH₃

CH₃ HO

CH₃

.H₂SO₄

Terbutalin szulfát 2

N OH H

CH₃ CHCH_{3 3} HO

OH

cAMP-PKA útvonal

PO₄-függő csatorna Gα-függő

csatorna

cAMP-függő csatorna

Receptor

Inaktív PKA Aktívált

PKA GTP

b g a

Adenylyl cyclase

R R

C C cAMP cAMP cAMP

cAMP R

R C C

C C R

cAMP cAMP

cAMP R cAMP

CRE CREB

cAMP Response Element

Gén expresszió P

CREB P CREB ATP cAMP

GTP a

Sejmag P cAMP

GTP a

P

ADP ATP

Epinefrin primer hatásai májsejtekben

Acetilkolin

Stressz szignál „fight or flight”

Protein Kináz A

Glükóz-6- Foszfatáz

Pyr Kináz Fruktóz-2,6-

biszfoszfatáz

Piruvát PEP Fruktóz-1,6-

bisP Fruktóz-6-P Fruktóz-2,6-

biszP

Fruktóz-1,6-

biszfoszfatáz PFK-1

Glükóz-6-P Glükóz

Glükóz-1-P Glikogén

Glikogén Foszforiláz

Glikogén Szintáz

P

P

P

Foszforiláz Kináz A

P P

cAMP ATP

Adenilát Cikláz

GDP b g a_s

Epinefrin Receptor

Májsejt belseje

Glukagon jelátvitel

Hasnyálmirigy Alacsony vér glükóz szint

Protein Kináz A

Glükóz-6-Foszfatáz

Pyr Kináz Fruktóz-2,6-

biszfoszfatáz

Pituvát PEP Fruktóz-1,6-

bisP Fruktóz-6-P Fruktóz-2,6-

biszP

Fruktóz-1,6-

biszfoszfatáz PFK-1

Glükóz-6-P Glükóz

Glükóz-1-P Glikogén

Glikogén Foszforiláz Glikogén Szintáz

P

P

P P

cAMP ATP

Adenilát Cikláz ^GDP b g a_s

Glukagon (Epinefrin)

Receptor

Máj sejt belseje

Szerotonin receptor

Szerotonin receptor → G-protein → adenil cikláz →

ATP → cAMP →PKA → cAMP Response Element

(CRE) → Génexpresszió

Szerotonin receptorok típusai

Család Mechanizmus Eredmény

5-HT1 Intracelluláris cAMP szint csökkentése Inhibitoros 5-HT2 Intracelluláris IP3 és DAG csökkentése Excitatorikus

5-HT3 Plazmamembrán depolarizáció Excitatorikus

5-HT4 Intracelluláris cAMP szint növelése Excitatorikus

5-HT5 Intracelluláris cAMP szint csökkentése Inhibitoros 5-HT6 Növekvő intracelluláris cAMP szint Excitatorikus

5-HT7 Intracelluláris cAMP szint növelése Excitatorikus

Receptor deszenzitizáció

GRK

ATP ADP

Arrestin

P P P P P

P

G-fehérje kapcsolt receptor kináz

Aktív receptor Deszenzitizált receptor