a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

JELÁTVITEL A TUMOROKBAN

az Európai Unió új társadalmi kihívásainak

a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár Ferenc

Jelátvitel

Immunológiai szelekció a tumorok

kialakulásában: nincs két egyforma tumor

Iniciáció, proliferáció, diverzifikáció

Mikroevolúció, az immunrezisztencia

szelektálódása

Megmenekülés az immunrendszer elől

„escape”

szabályozatlan proliferáció

Tumor és aktivált T-sejt

Aktivált T-sejt „Immun-escape” Tumor sejt

DF3/MUC1 CD28

CTLA4

B7-1/2

MHC I TCR

Növekedés gátlása

Proliferáció

Sejt halál

RCAS1R

Citokin receptorok

Citokinek

RCAS1

FasL DcR3

Fas FasL

Mi történik, ha a Fas-stimulált sejt rezisztens a sejpusztításra?

Szöveti környezet?

Citokinek?

Fas FasL

Tumorsejt

Immunrendszer sejtjei

TGF-b szerepe a tumor jelátvitelben és a tumor fejlődésében

Tumorsejt

Stróma sejt Látens TGF-b

AktívTGF-b

Proteázok Trombospondin

Integrinek

Tumorsejtre kifejtett hatások

Növekedés gátlása (kezdetben) Invázió(később)

A tumor környezetére kifejtett hatások

Stróma

↑

↑

Endotél sejtek

↑

Immunrendszer sejtjei

↓

↓

↓

↓

Dekorin

TGFBR3

Fas jel

PKC

MAPK FasL

FADD FADD

CAP3 CAP3

c-FLIP

AIF TPA

Halál szubsztrátok

II Típus I Típus

Fas

Kaszpáz-8

Kaszpáz-3

tBid

Kaszpáz-9 Cytc

Cytc Apaf-

1

Bcl-2 Bcl-xL

Kaszpáz-8

APOPTÓZIS DISC

Növekedési faktorok (GFok)

• Alacsony molekulasúlyú szolubilis mediátorok

• Szabályozzák a:

1. Proliferációt 2. Túlélést

3. Metabolizmust

4. Szöveti differenciációt

• Fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában

• Citokinek - növekedési faktorok

RTK család

• 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK

• Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok

• Osztályok:

I EGFR család (ErbB) X LTK család II Inzulin rec. család XI TIE család III PDGF család XII ROR család IV FGF család XIII DDR család V VEGF család XIV RET család VI HGF család (c-Met) XV KLG család VII Trk család XVI RYK család VIII Eph család XVII MuSK család

IX AXL család

Növekedési faktor jelátviteli útvonal

Proliferáció Túlélés Migráció Sejtciklus progresszió Transzkripció

RTK

Ligand

P

P P P P

P P P Dimerizáció

Src

SOS GRB2

Ras

Raf Erk PKC

PLC

STAT JAK

Akt PI3K PDK1

Plazma membrán

Citoplazma

Sejtmag

A különböző növekedési faktor receptorok ugyanazokat a jelátviteli utakat használják

PDGF-C

Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia Metasztázis Érújdonképződés

P

P P P P

P P P

P

P P P P

P P P P

P P P P

P P P P

P P P P

P P P

P

P P P P

P P P P

P P P P

P P P

P

P P P P

P P P

P

P P P P

P P P P

P P P P

P P P

EGFR Her2 Her3 Her4 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR-a PDGFR-b c-kit

EGF TGFa b-cellulin Amfiregulin

HB-EGF

Nem specifikus

ligandok Heregulinok

b-cellulin NRG2

NRG3 VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D PDGF-A

PDGF-B

PDGF-D SCF

SOS

GRB2 Ras Rac CDC42 Rho

MEK1/2

Erk Raf ERK útvonal

MKK4/7

JNK MEKK JNK útvonal

MKK3/6

p38 Tak P38 útvonal

Akt

mTor PI3K

Everolimus Imatinib Trastuzumab Leflunomide Lapatinib Gefitinib Erlotinib Panitumumab Sorafenib

Cetuximab Bevacizumab Vandetanib Sunitinib Enzastaurin Pazopanib Motesanib Midostaurin Temsirolimus Sirolimus

P

P P P P

P P P

HER géncsalád

• HER1/EGFR(1): ligandjai TNFa, EGF stb., kináz aktivitás

• HER2/EGFR2: nincs ismert ligandja, kináz aktivitás

• HER3/EGFR3: ligandjai TNFa, EGF stb., nincs kináz aktivitása

• HER4/EGFR4: ismert ligandok, kináz aktivitás

Jellemző: kooperáció

HER2 genetika és daganat

HER2 mutáció amplifikáció

Emlőrák: DIC EC-delp95 +

Gyomorrák +

Petefészek rák +

Endometrium rák +

Anti-EGFR rezisztencia nem- kissejtes tüdőrákban (NSCLC)

• EGFR rezisztencia mutáció 790M

• K-RAS mutáció

• C-MET amplifikáció

• EGFR negativitás (fehérje?)

Kolorektális rák és EGFR

• EGFR expresszió (mRNS és protein): 75-80%

• Változó intenzitás (1-100% sejt)

• EGFR amplifikáció: 0,6-15%

• 7 kromoszóma poliszómia: 30%

• 7 kromoszóma LOH: 8% (vesztés)

• TK-mutáció: 12% (csak Ázsia)

• EC-LD R497K polimorfizmus

• SP1-216 promoter G/T polimorfizmus

VEGF receptor jelátvitel endotél sejtekben

P

P P P P

P P P

P

P P P P

P P P

VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3

P

P P P P

P P P

VEGF-B VEGF

VEGF-C VEGF-D

SOS GRB2

Ras Raf

MEK TSAd

PLCg

PKC

eNOS Erk Src

Akt

PI3K _Ca²⁺

Kaszpáz-9 Bad

Sejt túlélés Sejt migráció

Angiogenezis Monocita migráció

Nyirokér képződés

Vaszkuláris permeábilitás Sejtosztódás VEGF-E

Anti angiogenetikus szerek kináz gátló profilja

KIT

Angioblaszt FLT3

Angioblaszt VEGFR1

Vérér VEGFR2

Vérér VEGFR3

Nyirokér PDGFR

Pericita FGFR1

Vérér EGFR MET

Gleevec

+ - - - - + - - -

Sunitinib

+++ +++ - +++ - ++ + - -

Sorafenib

++ ++ - ++ ++ ++ + - -

PTK787

+ - ++ ++ + + - - -

AG-137736

+++ - +++ +++ +++ +++ - - -

GW-786034

+ - ++ ++ ++ ++ + - -

ZD6474

- - ++ + - - - + -

ZD2171

+ ++ +

EGF jelátvitel

EGFR

JNK SOS

Ras GRB2

C-Fos Raf

MAPKK

AP1

MAPK PAK1

Nck

GRB2

Gab1

Shp2

WASP Src

Shc

Bad FKHR

CREB

RSK2 p53 Jun

MAPK p38 JNK

Cdc42 /Rac Vav2

EGF

Citoszkeleton Sejtciklus

Apoptózis

STAT1 STAT3

Célgének

ADAM

HB-EGF PTP

Rac H₂O₂

NADPH

szintézis Gab1

PI3K

PIP₃ E₂Ub

Targetek

DOK

Akt PDK1

Cbl

MKK2 MKK4

MEKK MEKK4

Rac FAK

CAS

Paxillin Src

Targetek Ca²⁺

PKC

DAG PLCg IP3

MAPK

Ras GAP +

- -

- -

- +

- +