Grade III. rosszul differenciált A ritka szövettani variánsok közül megemlíthető a parietalis sejtes carcinoma, a hepatoid adenocarcinoma, és a Paneth-sejtes carcinoma
3.3. A gyomorrák kezelésének általános elvei
A részletes stádium meghatározó vizsgálatokat követően lényeges a beteg állapotának, teherbíró képességének tisztázása.
Csak azokat a betegeket javasoljuk radikális sebészi beavatkozásra akik az ASA rizikócsoportok (American Society of Anaesthesiologists) közül a 3, vagy ennél alacsonyabba lehet besorolni. A perioperatív morbiditást a műtét előtti dohányzás lényegesen megnöveli. A légúti szövődmények gyakoribbak, ha a légzésfunkciós vizsgálatok paraméterei közül a FEV1 20%-kal csökkent értéket mutat. Lényeges a betegek tápláltsági állapotának felmérése: 20%-nál magasabb testsúlycsökkenés, alacsony szérum albumin szint, 18,5-nél alacsonyabb BMA (Body Mass Index) növeli a perioperatív szövődmények valószínűségét. A gyomorrák miatt végzendő radikális onkológiai beavatkozást thrombózis- és antibiotikus profilaxis mellett, megfelelő pszichés előkészítés és részletes betegfelvilágosítást követően javasolt végezni. A műtétre, ennek radikalitására és a posztoperatív sebészi szövődményekre vonatkozó felvilágosítás mindenkor az operáló sebész feladata.
A gyomorrák kezelése elsődlegesen sebészi. Ha a stádiumfelmérés eredményei szerint a radikális műtét (rezekció és lymphadenectomia) elvégezhető úgy, hogy makroszkópos tumorszövet nem marad vissza, akkor a műtéti beavatkozás a választandó kezelés.
Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül a kiterjedt nyirokcsomó érintettség, környező szövetekre való terjedés (lokális irrezekabilitás) lehetősége, mérlegelendő a neoadjuváns (preoperatív) kemo-radiáció alkalmazása. Ebben az esetben a neoadjuváns kemo-radiációt követően legkevesebb hat héttel ismételt stádiumfelmérő vizsgálat végzése javasolt (MRI, CT, endoszkópos UH) és megfelelő remisszió esetén (tumormegkissebbedés, down-sizing) a radikális sebészi beavatkozás elvégezhető.
3.4. Sugárkezelés
3.4.1. Posztoperatív sugárkezelés / kemo-radiáció
A gyomordaganatok sugárkezelésének indikációja jelentősen megváltozott az utóbbi években. Az INT-0116 vizsgálat (MacDonald protokol) szerint a sikeresen rezekált gyomor carcinomas beteg túlélését az adjuváns kemo-radiáció szignifkánsan javítja. A vizsgálat eredménye alapján az adjuváns kemo-radiáció az Egyesült Államokban standard kezeléssé vált, míg Európában, bár széles körben alkalmazzák, fenntartásokkal fogadják az INT-0116 eredményét, mert a randomizált betegek nagy része szuboptimális sebészi ellátásban részesült. A vita jelenlegi állása szerint D0-D1 komplett rezekció után (R0), T3-4 N0, illetve nyirokcsomó pozitív esetekben adjuváns kemo-radiáció javasolt. A sugárkezelés céltérfogata a gyomor műtéti terület és az érintett nyirokcsomó régiók. Dózisa 45 Gy, napi 1,8 Gy frakciókkal, opponáló mezőkből, egyéni takarások kialakításával, nagyenergiájú fotonnal, lineáris gyorsítóval. Különösen ügyelni kell a vesék sugárter- helésére. A három-dimenziós konformális sugárkezelés csak gyomortumorok sugárkezelésében nagy gyakorlattal rendelkező centrumban javasolt. A beteg az 5FU-leukovorin kemoterápiás kezelést a sugárkezelést megelőzően 28 nappal
2376 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 9. szám kezdi, majd a sugárterápia első négy és utolsó három napján kapja. D2, R0 rezekció esetén az adjuváns kezelés egyénileg mérlegelendő.
3.4.2. Preoperativ sugárkezelés/kemo-radiáció
A bíztató eredmények ellenére jelenleg nincs fázis III tanulmány, mely a preoperativ sugárkezelést/kemo-radiációt támogatná, ezért alkalmazása rutin ellátás során nem javasolt.
3.4.3. Palliatív/definitív sugárkezelés/kemo-radiáció
Irresecabilis tumor esetén az egyedül adott sugárkezelés a beteg túlélését nem javítja. Randomizált vizsgálatok alapján a párhuzamos kemo-radiáció a túlélést, ha szerény mértékben is, de javítja. Ezen felül a betegek mintegy 10%-ban teljes, vagy jelentős remisszió várható, mely kuratív rezekció végzését teszi lehetővé. A sugárterápia dózisa 45-50,4 Gy napi 1,8 Gy frakciókkal, a gyomor és az érintett nyirokcsomó régiók területére, nagyenergiájú fotonnal, lineáris gyorsítóval. A beteg párhuzamosan sugárérzékenyítő dózisú 5FU kezelést kap. A kezelés csak jó általános állapotú betegeknél alkalmazható.
Rossz általános állapotú betegek esetében fájdalomcsillapító, dekompressziós sugárkezelés adható, rövid hypofrakcionált sugárkezelés formájában.
Evidenicák
Posztoperatív kemoradiáció:: evidencia szintje II, erős evidencia Preoperatív kemoradiáció: evidenice szintje III., közepes evidenica 3.5. Chemoterápiás lehetőségek
A gyomorrák elsődleges kezelése sebészi, csak előrehaladott formák ellátásában merül fel a kemoterápia lehetősége, célkitűzése palliatív.
3.5.1. Kezelési sémák 3.5.1.1. ECF séma
az egyik leggyakrabban használt séma
Epirubicin 50 mg/m2 1, 21 nap
Cisplatin 60 mg/m2 1, 21 nap
5-Fluorouracil 200 mg/m2 1-147 nap
3.5.1.2. FAM séma
5FU 600 mg/m² 1., 8., 29. nap iv.
ADM 30 mg/m² 1., 29. nap iv.
Mitomycin-C 10 mg/m² 1. nap iv., 56. nap iv A kezeléseket 28 naponta ismételjük.
3.5.1.3. ELF séma
Cardialis panaszok esetén (ritmuszavar angina pectoris, myocardialis infarctus) ajánlott.
Etoposid 120 mg/m² 1., 2., 3. nap iv Leucovorin 30 mg/m² 1., 2., 3. nap iv
5FU 500 mg/m² 1., 2., 3. nap iv
A kúrákat 28 naponta ismételjük PD-ig.
3.5.1.4. Áttétes gyomorrák kezelésében használt kemoterápiás kombinációk
Kombinációk Dózis Válasz
FAMTX
Methotrexate 1500 mg/m2 1. nap 58%, 12% CR
Leucovorin 15 mg/m2 po. 6×8
Fluorouracil 1500 mg/m2 1. nap Doxorubicin 30 mg/m2 15. nap
ELF Leucovorin 300 mg/m2 1-3 nap 48%, 12% CR
Etoposide 120 mg/m2 1-3 nap Fluorouracil 500 mg/m2 1-3 nap
9. szám EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 2377
Kombinációk Dózis Válasz
EAP
Etoposide 120 mg/m2 4-6 nap 70%, 21% CR loc.
Doxorubicin 20 mg/m2 1,7 nap 51%, 15% CR
Cisplatin 40 mg/m2 2,8 nap MLP-F
Methotrexate 100-150 mg/m2 1 nap 82%, 33% CR
Leucovorin 200 mg/m2 6h×12
Fluorouracil-infúzió 1000 mg/m2 24h 4 nap Fluorouracil-bolus 600 mg/m2 1 nap
Cisplatin 100 mg/m2 1 nap
A lokalisan előrehaladott, illetve áttétes gyomorrák kezelésében alkalmazott újabb gyógyszeres kombinációk jobb eredményt mutattak a korábban alkalmazott sémáknál:
Cisplatin + irinotecan response rate (RR) 48%
Cisplatin + docetaxel response rate (RR) 56%
Cisplatin + paclitaxel + etoposide response rate (RR) 100%
Carboplatin + paclitaxel response rate (RR) 36%
Paclitaxel + Fluorouracil response rate (RR) 65%
Paclitaxel + cisplatin + fluorouracil response rate (RR) 51%
Gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) kezelésében a Glivec tbl. új terápiás lehetőség:
napi 400 mg (ezen adag napi 600 ill. 800 mg dózisig emelhető) dózisban.
3.5.2. Adjuváns kemoterápia
A sebészeti kezelés az egyedüli kurativ lehetőség a gyomorrák kezelésében. Azonban a túlélési adatokat figyelembe véve megállapítható, hogy egyedül a sebészi kezelés suboptimalis. Az 5 éves túlélési arányok amerikai adatokat tekintve a következők: stádium Ib, II, IIIa, és IIIb gyomorrák esetében: 58%, 34%, 20% és 8%.
Kemoterápia
Az eredmények ellentmondásosak Néhány vizsgálati eredmény azonban pozitív volt (nyirokcsomó pozitív, ázsiai betegekben).
A legtöbb kemoterápiás szer monoterápia formájában adva előrehaladott gyomorrákos betegekben 15-20%-os válaszolási arányt mutat. A leggyakrabban használt szer az 5-fluorouracyl. Kezeletlen betegekben a válaszolási arány10-20% .
Kombinált kemoterápia, epirubicin, cisplatin, 5-FU(ECF), jobb válaszolási arányt és átlagos túlélést mutatott, mint a korábban használt kombinációk (FAMTX- FU, doxorubicin, methotrexate) . Újabb szerek: oxaliplatin, irinotecan, taxan és platina és kombinációik ígéretesek. Növekvő az érdeklődés a célzott biológiai terápia iránt (VEGF-EGFR inhibitorok), ezek helye és értéke tisztázandó.
Adjuváns kemoterápia: a gyomorrák sebészi resectioja után a kiújulásra magas kockázatú betegeket kezeltek kombinált kemoterápiával. Az átlagos túlélésben 20-28%-os előnyt jelentett a kemoterápia.
Adjuváns kemoradioterápia
A resekábilis gyomorrákok esetében egyik leggyakoribb esemény a lokális recidiva. Second-look laparotomia során a betegek 87%-ánál lokális relapsust észleltek. A relapsus főleg a tumorágyban jelentkezett, de az anastomosisnál és a nyirokcsomókban is megfigyelték. Ezért a postoperativ radioterápia hatékonyságát vizsgálták több tanulmányban.
A British Stomach Cancer Group 298 beteget randomizált: radioterápia vs. observatio. Túlélési előny nem jelentkezett az adjuváns radioterápiánál, de a lokális relapsus kevesebb volt mint a kontrol karon.
A kombinált radio és kemoterápia hatékonyságát vizsgálta az Intergroup 0116 tanulmány Mc Donald vezetésével.
A vizsgálatba 558 Ib-IV stádiumu beteget randomizáltak: radiokemoterápia vs. observatio. A postoperativ radiokemoterápia során egy széria FU (425 mg/m2/nap) + leucovorin (20 mg/m2/nap) terápiában részesültek 1-5 napig. A radioterápiával párhuzamosan az első és 5. héten ismét FU+leucovorin terápiát kaptak, majd a radioterápiát követően 2 ciklus FU+ leukovorin kezelés következett. Grade 3 és 4 toxicitás 41% ill. 32%-ban jeletkezett. Az átlagos túlélés 36 hónap volt a kemoradioterápiás csoportban, míg a csak sebészeti kezelésben részesülteknél 27 hónap. A 3 éves túlélési arány 50% volt a kombinált kezelést kapott betegeknél, míg a csak sebészeti ellátásban részesülteknél 41% volt.
Az átlagos követési idő 7.4 év volt. A betegségmentes túlélés ill. az átlagos túlélés szignifikánsan jobb volt a kombinált kezelésben részesülteknél. A kombinált kezelés a lokális relapsus csökkentésében jelentős volt,míg a távoli áttételek kivédésében kevésbé volt hatékony.
2378 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 9. szám A jó eredmények ellenére számos kritika érte a vizsgálatot, főleg az inadequat sebészi beavatkozás miatt. A betegek több mint felénél (54%) D0 dissectio történt, de kevesebb mint 7 nyirokcsomót távolítottak el. A betegek 10%-ánál történt D2 dissectio (kiterjesztett lymphadenectomia). Azonban nincs meggyőző bizonyíték, hogy a D2 dissectio túlélési előnyt jelentene, mint a kevésbé radicalis resectio. A kiterjesztett nyirokcsomó dissectio nem módosította szignifikánsan a post- operatív kemo-és radioterápia hatékonyságát.
Az Intergroup 0116 vizsgálat igazolta, hogy a postoperatív kemo-radioterápiával túlélési előny biztosítható.
3.5.3. Neoadjuváns kemoterápia
A British Adjuvant Gastric Cancer Infusional Chemotherapy (MAGIC) vizsgálatba 503 beteget randomizáltak csak sebészi kezelés ill. 3 ciklus ECF sebészi kezelés előtt és után. Median követési idő 3 év volt. Az átlagos túlélés kombinált kezelés esetén 24 hónap, míg a csak sebészi kezelést kapott betegeknél 20 hónap volt. Az 5 éves túlélési arány 36% ill. 23% volt.
A progressziomentes túlélés is szignifikánsan jobb volt a kombinált kezelési karon. A neoadjuváns kezelést kapott betegeknél magasabb volt a kurativ resectio (R0) aránya (79% vs. 70%).
További újabb adjuváns vizsgálatok indulnak kemoterápia vs. kemoterápia + bevacizumab alkalmazásával (MAGIC-2 trial) tisztázandó a VEGF inhibitor hatását adjuvánsan alkalmazva gyomorrákban.
3.5.4. Kemoterápia előrehaladott gyomorrákban
Inoperabilis gyomorrákos beteg kezelése palliativ. A klinikai vizsgálatokban az átlagos túlélés 7-10 hónap volt.
Metasztatikus gyomorrákos betegek átlagos túlélése egy másik statisztikai adatsor szerint 4 hónap volt. Kevés betegszámú klinikai vizsgálat szerint a supportiv terápiában részesült betegek átlagos túlélése 3-5 hónap volt, azok akik kemoterápiát kaptak 8-12 hónap volt. Kemoterápiás kezelés esetén a tünetek és az életminőség jobb volt mint a kezeletlen betegekben.
Palliativ kemoterápia alkalmazásánál a betegek klinikai állapotát és tápláltságát is figyelembe kell venni.
A kemoterápiás szereket monoterápia formájában alkalmazva a response rate átlagosan 20%, kivéve az S1-t, mely 40-50%
válaszolási aránnyal rendelkezik. Az 1980-ban közölt adatok szerint a FAM (FU, adriamycin,mitomycon-C) kezeléssel 42%-os volt a response rate előrehaladott gyorrákos betegekben. A dózis növelés ill. különböző FAM-variánsok alkalmazása során az átlagos válaszolási arány 30% volt (26-34%), és a komplet remissio 2%. Az 5-FU alapu kombinációk aktivitását növelni lehetett egyéb cytostatikumok hozzáadásával pl: doxorubicin és methotrexate (FAMTX) és igy a response rate 58% volt, 12%-os komplet remisszioval. Egy EORTC által kivitelezett vizsgálat összehasonlította a FAM és FAMTX kombinációt. A válaszolási arány szignifikánsan nagyobb volt a FAMTX csoportban, mint a FAM kombinációt kapott betegekben (45% vs. 9%). Az átlagos túlélés hosszabb volt a FAMTX csoportban (10.5 hónap vs. 7 hónap).
Vizsgálták az etoposid és cisplatin lehetséges synergista hatását egy fázis II tanulmányban. Előrehaladott gyomorrákos betegeket kezeltek etoposid, adriamycin és cisplatin kombinációjával (EAP). A válaszolási arány 64% volt, 21%-os komplet remisszio mellett. Az átlagos túlélés 8.9 hónap volt.
Olasz kutatók összehasonlították a cisplatin, epirubicin, leukovorin, 5-FU kombináció (PELF) és FAM hatását. Az átlagos válaszolási arány PELF esetében 43%, míg FAM adásakor 15% volt. Összehasonlították a PELF ill. FAMTX hatását és a válaszolási arány 39% ill. 22% volt.
Az ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) és FAMTX hatásának összehasonlítása során a válaszolási arány 46% vs. 21% volt.
Tanulmányozták az irinotecan és cisplatin hatékonyságát is. Az irinotecan 80 mg/m2 1.és 15. napon adva, a cisplatin dózisa 80 mg/m2 az 1. napon. A válaszolási arány 42% volt, azátlagos túlélés 9 hónap volt és 1 komplet remissziót észleltek.
Randomizált fázis III vizsgálatban összehasonlították a docetaxel, cisplatin és 5-FU (DCF) kombinációt a cisplatin, 5-FU kombinációval. A válaszolási arány DCF esetében 39%, míg cisplatin és 5-FU esetéban 23% volt. A progressziomentes túlélés 5.2 vs. 3.7 hónap volt.
Japán kutatók vizsgálták egy új orális fluoropyrimidine származék hatását cisplatinnal kombinálva. Igen magas volt a válaszolási arány: 76%. Azonban a betegszám kicsi volt, és a legtöbb beteg nyirokcsomó metasztázissal rendelkezett.
Számos vizsgálat folyik S1 és egyéb szerek kombinációinak hatékonyságának tanulmányozására.
Annak ellenére, hogy több kombinációval nagyobb mint 60% válaszolási arány érhető el, az átlagos túélés 10-11 hónap maradt.
A cytostatikumok mellett újabb, specifikus támadáspontú szerek /így a bevacizumab, imatinib, gefitinib, cetuximab és erlotinib/ vizsgálata került előtérbe.