Definíciók és jelentőség

A tudományos irodalomban egészen 2002-ig kellett várni annak a kimondására és összefoglalására, hogy a gyógyszerek mellékhatásaink egy része megérthető a hatóanyagok farmakológiai hatásából („specifikus”), egy másik része („nem-specifikus”) azonban nem. Arthur Barsky és munkatársai egy 3 hónapos longitudinális vizsgálatban 31 reumatoid artritiszes beteget kértek meg a szomatikus stílus indikátorainak tartott kérdőívek (Whiteley-index, SSAS, Testi Abszorpció Kérdőív) kitöltésére, egy szomatizációs hajlamot felmérő diagnosztikai interjún való részvételre és a tünetek súlyosságának értékelésére, majd a második felmérés során az utóbbi mellett az észlelt gyógyszermellékhatások értékelésére is (Barsky és mtsai., 1999). Az észlelt tünetek súlyosságával mind a négy mért jellemző (egészségszorongás, szomatoszenzoros amplifikáció, testi abszorpció, szomatizációs hajlam) kapcsolatban maradt a betegség objektív súlyosságának kontrollálását követően is. Három hónappal később a tünetek változását már csak az egészségszorongás jelezte előre, az észlelt mellékhatások súlyosságának viszont mind a szomatoszenzoros amplifikációs pontszám, mind a szomatizációs hajlam szignifikáns prediktora volt. Ez tekinthető az egyik első olyan empirikus vizsgálatnak, ami megpróbálta a nem-specifikus gyógyszermellékhatások mögött meghúzódó egyéni jellemzőket is kimutatni. Valószínűleg nem függetlenül ezektől az eredményektől, Barsky és munkatársai 2002-ben egy nagy hatású cikket publikáltak, amiben a nem-specifikus mellékhatásokat a nocebo-jelenséggel kapcsolták össze (Barsky, Saintfort, Rogers, & Borus, 2002).

Már a placebo-kontrollált hatásvizsgálatok hajnalán rácsodálkoztak a kutatók arra, hogy a placebót kapó résztvevők is sokféle mellékhatást tapasztalnak (D. M. Green, 1962, 1964; Greiner és

12 Ez az alfejezet az alábbi két elméleti összefoglaló alapján készült:

- Köteles, F., & Bárdos, G. (2009). Nil nocere? A nocebo-jelenség. Magyar Pszichológiai Szemle, 64(4), 697–727.

- Köteles, F. (2013). A nocebo-jelenség. In A placebo-válasz (pp. 259–281). Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.

mtsai., 1950; Wolf & Pinsky, 1954), s a jelenség saját nevet is kapott (Kennedy, 1961; Kissel &

Barrucand, 1964): ez lett a nocebo, ami a latin nocere, vagyis ártani igéből vezethető le. A nocebo-hatás tehát eredetileg a placebo-csoportok által jelentett (vagyis nem farmakológiai alapú) mellékhatásokra utalt, s az 1960-as években már összefoglaló is született a témában (Pogge, 1963).

Klinikai vizsgálatok adatainak összegzésével az derült ki, hogy körülbelül a betegek egynegyede tapasztalt legalább egyféle mellékhatást a placebo-csoportokban – ezt az adatot a későbbi vizsgálatok nagyságrendileg megerősítették (Rosenzweig, Brohier, & Zipfel, 1993). Még érdekesebbé tette a jelenséget az megfigyelés, miszerint a mellékhatások dózisfüggőek (placebo-csoportokról van szó!) (Honigfeld, 1964; Rosenzweig és mtsai., 1993), és tünetek egy része nagyon hasonlít az éppen vizsgált gyógyszer által okozott mellékhatásokhoz (Amanzio, Corazzini, Vase, &

Benedetti, 2009; D. M. Green, 1964; Mitsikostas, Mantonakis, & Chalarakis, 2011; Mora és mtsai., 2011; Reuter, Sanchez del Rio, Carpay, Boes, & Silberstein, 2003). Az 1950-es és 1960-as években számos publikáció született a témában (Abramson, Jarvik, Kaufman, és mtsai., 1955; Abramson, Jarvik, Levine, Kaufman, & Hirsch, 1955; Beecher, 1955; Glaser, 1953; Glaser & Whittow, 1953;

Gowdey, Hamilton, & Philip, 1967; Reidenberg & Lowenthal, 1968; Schindel, 1962; Wolf, 1959;

Wolf & Pinsky, 1954), s kiderült az is, hogy a jelenség nemcsak betegeken, hanem egészséges kísérleti résztvevőkön is megfigyelhető. A jelentett placebo-mellékhatások között a leggyakoribbnak a fejfájás, az álmosság és a fáradtság bizonyult (Köteles & Bárdos, 2009b) – rendszerint tehát nem igazán veszélyes panaszokról volt szó, bár esettanulmány formájában publikálásra kerültek súlyosabb reakciókról szóló beszámolók is (Olshansky, 2007; Reeves, Ladner, Hart, & Burke, 2007; Wolf & Pinsky, 1954). Érdekes módon az utóbbi időben ismét sok olyan empirikus eredmény lát napvilágot, ami a klinikai gyógyszervizsgálatok placebo-csoportjai által jelentett mellékhatásokra fókuszál, a nocebo-jelenség iránti érdeklődés egyre erősödik (Amanzio és mtsai., 2009; Antonaci, Chimento, Diener, Sances, & Bono, 2007; Colloca & Miller, 2011a;

Mitsikostas, 2012; Mitsikostas, Chalarakis, Mantonakis, Delicha, & Sfikakis, 2012; Mitsikostas, Mantonakis, & Chalarakis, 2014; Mora és mtsai., 2011; Papadopoulos & Mitsikostas, 2012).

Visszatérve a történeti szálra, a nocebo-jelenség az 1980-as években került ismét a szakmai érdeklődés középpontjába, ám ezúttal már más értelmezésben és kontextusban. Hahn a kulturális antropológusok által számos kultúrában leírt, rendszerint megbetegedéssel vagy akár halállal is járó, megátkozás-típusú esetek összefoglaló neveként javasolta a nocebo-hatást (Hahn, 1985, 1997, 1999), ami ebben az értelmezésben a negatív elvárások által kiváltott negatív testi-lelki következményeket jelentette, vagyis itt – a puszta leíráson túl - már a hatás mechanizmusával kapcsolatban is születtek feltételezések. Mivel a nocebo-válasz kiváltásához jól megalapozott és elfogadott hitrendszerre van szükség, Hahn frappáns interpretációja szerint a nocebo nem más, mint a „kultúra mellékhatása”. Az ebben az értelemben vett nocebo-reakció tudománytörténetileg

leghíresebb esete a Walter Cannon által eredetileg az 1940-es években leírt (Cannon, 1942, 1957) vudu-halál volt. Ennek valóságosságát (lehetőségét) sokáig vitatta szakma, ma viszont az a konszenzus, hogy a jelenség túl jól dokumentált ahhoz, hogy létezésében kételkedni lehetne, s számos modern magyarázat született a pszichofiziológiai mechanizmust illetően is (Lester, 2009;

Samuels, 2007; Sternberg, 2002).

Visszatérve a fejezet elején említett munkára, Barsky és munkatársai 2002-ben azt vetették fel, hogy mivel a mindennapi klinikai gyakorlatban csak a kimenetel érhető tetten, az elvárások nem igazán, érdemes lenne a placebóra adott minden negatív reakciót a nocebo kategóriájába sorolni.

Sőt, tovább lehetne tágítani a kört, és a gyógyszerek és hatóanyagok azon hatásait is a nocebo-jelenség részének tekinteni, amelyek nem vezethetők le farmakológiai alapon. Másképpen megfogalmazva: ha azt elfogadjuk, hogy a placebo-reakció minden gyógyító hatás szerves részét képezi (Shapiro & Shapiro, 1997; Thompson, 2005), akkor miért ne lenne ez igaz a nocebo-reakcióra is – a pszichológiai eredetű mellékhatások miért ne adódhatnának hozzá a farmakológiai eredetűekhez, sőt, miért ne léphetne interakcióba a kettő? Nos, ma már tudjuk azt, hogy mindez megtörténhet, az elvárások képesek akár a gyógyszerek hatásának módosítására is (Bingel és mtsai., 2011; Flaten, Simonsen, & Olsen, 1999), emiatt manapság a szakma elfogadja a nocebo-hatás e nagyon tág értelmezését (Bootzin & Bailey, 2005; Rief, Avorn, & Barsky, 2006). Eszerint a különböző humán vizsgálati fázisokban a gyógyszert kapó betegek által jelentett mellékhatások egy része szintén nocebo-eredetű lehet (Colloca, 2012; Drici, Raybaud, De Lunardo, Iacono, &

Gustovic, 1995; Häuser, Hansen, & Enck, 2012; Nestoriuc, Orav, Liang, Horne, & Barsky, 2010), és ugyanez érvényes a gyógyszer engedélyezését és forgalmazását követően összegyűjtött mellékhatásokra is. A gyógyszervizsgálatokból a legtöbben éppen a mellékhatások jelentkezése miatt lépnek ki (Agosti, Quitkin, Stewart, & McGrath, 2002; Häuser és mtsai., 2012; Nickel, 1998;

Rief és mtsai., 2006), ennek gyakorisága csak a placebo-csoportokban 0,6 és 26% közé esik (Häuser és mtsai., 2012; Rief és mtsai., 2006) – ez már egyértelműen rontja az eredmények általánosíthatóságát, így végső soron az adott vizsgálat minőségét is.

Ebben az értelmezésben tehát végső soron az orvos és a gyógyító eljárás okozta (iatrogén) ártalmak egy különleges esetéről van szó (Köteles & Bárdos, 2009b). Mi válthatja ki a nocebo-választ? Mai ismereteink szerint a legfontosabb tényezőnek (1) a korábbi (saját és családi, vagyis obszervációs tanulással elsajátított) rossz tapasztalatok, (2) a potenciális mellékhatásokról való tájékoztatás, valamint (3) a negatív terápiás kontextus (pl. nem megfelelő orvos-beteg kapcsolat) számít (Colloca, 2012).

A nocebo-kutatás a 2000-es években kapott új lendületet, immár elsősorban nem elméleti, hanem nagyon is gyakorlatias okokból (Barsky és mtsai., 2002; Wells & Kaptchuk, 2012). Egyrészt gyakran előfordul az, hogy az észlelt mellékhatások miatt a beteg megszakítja a gyógyszer szedését,

vagy legalábbis csökkenti annak előírt adagolását (non-adherence). Ennek következtében félbeszakad vagy hatásosság tekintetében jelentős csökkenést szenved az előírt gyógyszeres kezelés, így a beteg is rosszul jár. Egy második lehetőség az, hogy a mellékhatások miatt maga az orvos szakítja meg a kezelést. Harmadrészt, az orvos esetleg megpróbálja a pszichológiai eredetű (nocebo-) mellékhatásokat egy újabb gyógyszerrel kezelni, ami fokozott terhelést jelent a beteg szervezetének. És végül ne feledkezzünk meg a pszichológiai oldalról sem: e mellékhatások önmagukban is kisebb vagy nagyobb mértékű kellemetlenséget, akár szenvedést jelentenek. Mindez természetesen nemcsak az egyes betegek, hanem a teljes egészségügyi rendszer vonatkozásában is átgondolandó, hiszen több vonalon (orvosi vizitek számának növekedése, fokozott gyógyszerhasználat, stb.) is költségnövekedést okoz (Wells & Kaptchuk, 2012), és akkor a kiesett munkanapokról még nem is beszéltünk. Thompson felhívja a figyelmet arra is, hogy a nocebo-válasz nem feltétlenül jelent újfajta tüneteket vagy negatív terápiás kimenetelt, hiszen könnyen lehetséges, hogy a farmakológiai és a placebo-hatás együttes mértéke meghaladja a nocebo-reakcióét – ebben az esetben egyszerűen csökken a terápia hatásossága (Thompson, 2005).