Az ioncsatornák olyan membránfehérjék, amelyek a különböző élettani szempontból fontos szervetlen ionoknak a sejtmembránon való átjutását szabályoz-ható módon biztosítják. Ezek az ioncsatornák sokszor rendkívül szelektívek, például a kalciumcsatorna nagyobb valószínűséggel engedi át a kalciumiont, mint a nátrium- vagy a káliumiont, még úgy is, hogy a monovalens ionból sokkal több van. Az ion-csatornák viselkedésének befolyásolása révén működő gyógyszerek az orvostudo-mányban alkalmazott gyógykészítmények nagy százalékát teszik ki. Természetes anyagok (íz-, illatanyagok) sokasága is különböző ioncsatornákon fejti ki hatását.
Laboratóriumok százaiban rutinszerűen mérik ezeknek a kis gépezeteknek a tulaj-donságait. A szimulációs módszerek és a számítógépek fejlődésével az ioncsatornák elméleti vizsgálata is rohamos fejlődésnek indult az utóbbi 15 évben.
Egy olyan kutatócsoport munkájába kapcsolódtam be, amely elektrolitok in-homogén rendszereit vizsgálta nagykanonikus sokaságú Monte Carlo szimulációk alkalmazásával. Ezen belül én az L-típusú kalciumcsatorna szelektivitási mechaniz-musával foglalkoztam. Ez egy élettanilag rendkívül fontos ioncsatorna, amely az izomsejtek külső membránjában helyezkedik el, és az izom összehúzódását paran-csoló elektromos ingerület hatására kalciumot bocsát a sejtbe. (Az ioncsatornák je-lentőségéről és osztályozásáról a 4.1 fejezetben olvasható egy összefoglaló.)
Ennek az ioncsatornának az úgynevezett szelektív szűrője egy erősen negatí-van töltött tartomány, ami miatt ez a csatorna a nagyobb töltésű ionokat preferálja a kisebb töltésűvel szemben. Erre az ioncsatornára számos elektrofiziológiai kísérleti munka áll rendelkezésre az irodalomban, ahol általában azt vizsgálták, hogy mikép-pen változik a csatornán átfolyó áram, ha a tömbfázisban változtatjuk az egymással versengő kationok koncentrációit. (Az L-típusú kalciumcsatornára vonatkozó kísérle-tekről a 4.2 fejezetben olvasható egy összefoglaló.)
Az ioncsatorna, a membrán, amiben elhelyezkedik, valamint az ezt a rend-szert körülvevő tömbfázis (a sejten belüli illetve sejten kívüli térrész) egy inhomogén elektrolitikus rendszert képez. Egyensúlyban a hőmérsékleten, a nyomáson és a ké-miai potenciálon kívül bármely fizikai mennyiség lehet helyfüggő (a rendszer inho-mogén). Inhomogén rendszerekben általában a rendszer inhomogén tartománya – azaz ahol valamilyen fal vagy külső kényszer a fizikai állapotjelzők inhomogenitását
okozza – egyensúlyban van egy homogén tömbfázissal, azaz ugyanolyan hőmérsék-lettel, nyomással és kémiai potenciállal bír. Jelen esetben a membrán és maga a fe-hérje (az ioncsatorna) az inhomogenitást okozó tényezők. Nem egyensúlyi esetben a külső tér és/vagy a koncentráció gradiens szintén inhomogenitást okoz.
Általában a rendszer inhomogén részének tulajdonságai, ezen tartomány szer-kezete függ a homogén fázis összetételétől. Például sokszor az a kérdés, hogy az in-homogén rendszer melyik összetevőből mennyit adszorbeál (abszorbeál) a tömbfázis összetételének függvényében. Az ioncsatornák szelektivitásának vizsgálatánál is ez a kérdés: egy adott összetételű elektrolitból melyik kationt engedi át a kalciumcsator-na? Mi ennek a szelektivitásnak a mechanizmusa? Ennek a kérdésnek a megválaszo-lására az a kutatócsoport, amelyhez csatlakoztam, egy egyszerű modellt állított fel a kalciumcsatorna szűrőjére (lásd 4.4 fejezet), és ezt a modellt Monte Carlo szimuláci-ós módszerrel (lásd 2. fejezet) vizsgálták (lásd 4.3 fejezet). Munkájuk során bebizo-nyosodott, hogy erre a célra a legalkalmasabb a nagykanonikus sokaság. Ezen nincs különösebb csodálkoznivaló, mivel közismert hogy a nagykanonikus sokaság külö-nösen alkalmas inhomogén rendszerek vizsgálatára. Ennek az az oka, hogy a homo-gén tömbfázis egyenértékű egy virtuális tömbfázissal, amit a hőmérséklet és a kom-ponensek kémiai potenciáljainak rögzítésével egyértelműen definiálhatunk. Az ezen tömbfázissal való egyensúlyt speciális részecskebehelyezési illetve –kivételi lépé-sekkel biztosítjuk. Emiatt a homogén tömbfázis közvetlen szimulálására nincs is szükség, vagy csak annak egy kis tartományát kell csak közvetlenül belefoglalnunk a szimulációs cellába.
A nagykanonikus sokaságnak azonban az a hátránya, hogy ismernünk kell azokat a kémiai potenciálokat, amelyek egy adott összetételű rendszert állítanak elő.
A kísérleti munkák során is mindig a koncentrációkat állítják be, és nem a kémiai potenciálokat. Felmerül tehát az igény egy olyan módszer iránt, amellyel előírt kon-centrációkhoz meg tudjuk határozni a kémiai potenciálokat. Kanonikus sokaságon a Widom-féle tesztrészecske módszer [1] használatos erre a célra, de pont abban a koncentráció-tartományban, ami minket a kalciumcsatornák miatt érdekel, a használ-hatósága korlátozott. Ez az a tartomány, ahol például egy 100 mM-os NaCl mellett
M-os nagyságrendű koncentrációban van jelen egy másik komponens, jelesül a CaCl2. Az ilyen összetételű elegyeknél a sűrűség-fluktuációk korrekt kezelése elen-gedhetetlen. Ennek szimulálására a kanonikus sokaság a részecskeszámok rögzített volta miatt kevésbé alkalmas, mivel a sokkal kisebb mennyiségben jelen lévő
kom-ponensből is elegendőnek kell lenni, ami túl nagy szimulációs rendszer használatá-hoz vezet. A nagykanonikus sokaság – ahol a részecskeszámok fluktuálnak – viszont nem szenved ettől a hátránytól. Ezért azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy a kémiai potenciálok meghatározására szolgáló eljárás alapja a nagykanonikus sokaság le-gyen. Ezt csak iteratív módon érhetjük el, azaz ismételt szimulációkat végzünk, és az iteráció során a kémiai potenciálokat valamilyen algoritmus szerint változtatjuk, egé-szen addig, amíg a nagykanonikus szimuláció a kívánt koncentrációkat nem szolgál-tatja. Azt, hogy ez a cél valós igényt elégít ki, mi sem bizonyít jobban, minthogy velünk párhuzamosan S. Lamperski [2] is ugyanezt a célt tűzte ki maga elé. Az eljá-rás lelke az az algoritmus, amelynek segítségével egy következő iterációban használt kémiai potenciálokat az előző iteráció eredményeiből kiszámítjuk.
Munkánk során két ilyen algoritmust is javasoltunk (lásd 3.2 és 3.3 fejezetek), míg Lamperski egy harmadik, a mieinktől eltérő algoritmust dolgozott ki (lásd 3.1 fejezet). A dolgozatban egy összehasonlító analízisét adjuk ezen algoritmusok-nak, felhasználjuk Lamperski ötletét (mely szerint a végeredményt az iterációkban használt kémiai potenciálok átlagaként kapjuk meg) az eljárásunk hatékonyabbá téte-lére, és egy korrekciós energiatagot vezetünk be, amelynek segítségével nemcsak a közepes ionaktivitási tényezőt (azaz a só kémiai potenciálját), hanem az egyes indi-viduális ionok aktivitási tényezőit (kémiai potenciáljait) is pontosan meghatározhat-juk.
A dolgozat második felében az ezzel a módszerrel számolt kémiai potenciá-lokat használom arra, hogy az L-típusú kalciumcsatorna egy egyszerű modelljének további tulajdonságait tanulmányozzam. Egyrészt megvizsgálom, hogy a szelektív szűrő alakjának megváltoztatása milyen hatással van monovalens és divalens (konk-rétan Na+ és Ca2+) ionok versenyére (lásd 4.8 fejezet), majd kísérleti eredményektől motiválva megvizsgálom, hogy mi történik, ha a rendszerben nemcsak kettő-, hanem háromfajta ion versenyez egymással, azaz a monovalens és a divalens ion mellett egy trivalens ion is jelen van (lásd 4.9 fejezet).