A TNFSF15 gén polimorfizmusainak vizsgálata psoriasisban

Mind a psoriasis mind az arthritis psoriatica patogenezisében jól ismert, hogy a gyulladásos citokinek kulcsszerepet töltenek be.(137) A lymphocyták és keratinocyták aktivációjának egyik legfontosabb tényezőjeként ismert TNFα mind a bőrben mind az ízületekben emelkedett mennyiségben van jelen pikkelysömörben.(138) A TNFα-nak a betegség kialakulásában betöltött központi jelentőségét alátámasztja az is, hogy a TNF-inhibitor gyógyszerek kimagaslóan hatékonyak a psoriasis kezelésében.(1) A TNF szupercsaládba tartozó TNFSF15 (más néven TNF szuperfamily ligand [TL1A] vagy vascular endothelial cell growth inhibitor [VEGI]) főként endothél sejtek által kifejezett TNF-szerű faktor.(139, 140) A 251 aminosavból álló, jellegzetes 2. típusú transzmembrán szerkezettel rendelkező TNFSF15 fehérjét a 9q32 kromoszómán található gén kódolja.(141) A 9q32 régióban a mai napig nem azonosítottak PSORS lókuszt. A TNFSF15 gátolja az endothél sejtek és az endothél-progenitor sejtek differenciációját, és stimulálja a T-sejtek aktivációját, Th1 citokin termelését, illetve a dendritikus sejtek érését.(142) A TNFSF15 szerepet játszik a gyulladásos bélbetegség (IBD), az atherosclerosis, a rheumatoid arthritis és krónikus gyulladásos bőrbetegségek kialakulásában.(143-146) A TNFSF15 emelkedett szintjét mutatták ki Crohn betegek bélfal nyálkahártyájában és psoriasisos bőrben.(146, 147) A TNFSF15 gén polimorfizmusai és bizonyos haplotípusai továbbá etnikum-specifikus hajlamosító tényezőként szerepet játszhatnak az IBD kialakulásában.(148) Mivel a fentiek alapján a TNFSF15 számos immunmediált humán betegség patomechanizmusában szerepet játszik, megvizsgáltuk a TNFSF15 gén polimorfizmusai és három haplotípusa illetve a psoriasis és arthritis psoriatica összefüggését.

A vizsgálatba 214 psoriasis vulgarisos és 105 arthritis psoriaticás beteget, illetve 200 egészséges önkéntest vontunk be. Az arthritises betegeket további 5 alcsoportba osztottuk az arthritis fenotípus Moll és Wright klasszifikációja alapján. A vizsgálat egyik résztvevője sem szenvedett gyulladásos bélbetegségben. A vizsgálati populáció részletes demográfiai és klinikai adatait az 1. Táblázat, a vizsgált SNP-k adatait a 4. Táblázat foglalja össze.

Az rs6478109 SNP genotípus eloszlása szignifikánsan eltért a pikkelysömörös és a kontroll populációk között (7. Táblázat): a mutáns allél gyakorisága magasabb volt a csak bőrtünetekkel rendelkező betegek esetén, míg az arthritis psoriatica esetén nem volt

szignifikáns eltérés a kontroll populációhoz viszonyítva. A másik 4 SNP (rs3810936, rs6478108, rs7848647, rs7869487) genotípus eloszlása nem különbözött szignifikánsan a vizsgált psoriasisos és a kontroll populációk között.

A vizsgált személyek (mind a betegek mind a pikkelysömörösök) mintegy fele a korábban már japán, koreai és kaukázusi populációkban közölt haplotípusokat (5. Táblázat) hordozta. (143, 148, 149) A három vizsgált haplotípus eloszlását a pikkelysömörös és a kontroll populációkban a 8. Táblázat foglalja össze. Az A és B haplotípusok eloszlásában nem találtunk szignifikáns különbséget a kontroll és a pikkelysömörös csoportok között. A C haplotípus eloszlása ugyanakkor szignifikánsan eltért a psoriasis vulgaris csoport és a kontrollok között (p=0,0250), míg arthritis psoriatica esetén az eltérés a szignifikancia határán volt (p=0,0524).

Megjegyezzük, hogy a haplotípus alacsony gyakorisága miatt a statisztikai tesztek megbízhatósága viszonylag alacsony volt.

8. Táblázat – A TNFSF15 haplotípusok eloszlása a psoriasisos és a kontroll csoportokban.

Haplotípus Kontroll

Vizsgálatunk a TNF szupercsaládba tartozó TNFSF15 genetikai variánsainak első felmérése magyarországi populációban. Eredményeink szerint a TNFSF15 gén rs6478109 SNP-je hozzájárul a psoriasisra való hajlamhoz, és ez az asszociáció méginkább egyértelmű, ha az ízületi tünetekkel rendelkező és anélküli pikkelysömörös betegek adatait különállóan vizsgáljuk. A C haplotípus eloszlása esetén szintén szignifikánsan különbözött a kontroll csoport és a psoriasis vulgarisos betegek között: az egészségesek között kismértékben magasabb volt a C haplotípus aránya. Ez arra utal, hogy a C haplotípust hordozása csökkentheti a pikkelysömör kialakulásának veszélyét. A C haplotípusnak a vizsgált populációkban mért viszonylag alacsony gyakorisága miatt a haplotípus tényleges szerepének 7. Táblázat – A TNFSF15 genotípusok eloszlása a kontroll és psoriasisos populációk között.

SNP WT, mindkét allél vad típusú; Het, csak az egyik allél vad típusú; Hom rare, egyik allél sem vad típusú; [N, (%)]

igazolásához több (lehetőség szerint szélesebb etnikai körből származó) beteg vizsgálatára lenne szükség.

Az rs6478109 SNP a TNFSF15 gén promóter régiójában helyezkedik el, 474 nukleotidra a transzkripciós start helytől. In silico analízis alapján (http://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html) az SNP-t tartalmazó régióhoz elméletileg 5 transzkripciós faktor (GATA-1, GATA-2, GATA-3, Jk2 és c/EBPb) kapcsolódhat. Ez felveti, hogy az rs6478109 SNP befolyásolhatja a TNFSF15 gén expresszióját, így hozzájárulhat bizonyos immunmediált betegségek patogeneziséhez.

A TNFSF15 gén közös pont lehet az IBD és a pikkelysömör patogenezisében. A főként limfocitákból, monocitákból és dendritikus sejtekből származó TNFSF15 a DR3-mal (death domain receptor 3 – halál domén receptor 3) kapcsolódva komplexet képez.(141, 147) A TNFSF15/DR3 rendszer aktiválódása szerepet játszhat krónikus gyulladásos betegségek, pl.

az IBD, RA vagy psoriasis patogenezisében.(143, 145, 146) A TNFSF15/DR3 komplex expressziója fokozott mind mRNS mind fehérje szinten a pikkelysömörös bőrben.(146) A TNFSF15/DR3 komplex a Th1 és Th17 válaszok felerősítése révén járulhat hozzá a pikkelysömörös gyulladás kialakulásához.(150, 151) Yamazaki és munkatársai a közelmúltban számoltak be a TNFSF15 gén variánsai és az IBD közötti kapcsolatról: a gén 5 SNP-je és egyes IBD fenotípusok asszociációját igazolták Japánból és az Egyesült Királyságból származó betegekben.(152) Az öt polimorf SNP-ből 2 betegség-asszociált haplotípust képezetek: a „magas rizikójú” A haplotípust és az „alacsony rizikójú” B haplotípust.

Picornell és munkatársai ugyanakkor nem tudták megerősíteni a fenti asszociációt zsidó populációban.(148) A B haplotípust ugyanakkor protektívnek találták Crohn betegséggel szemben a nem zsidó betegek csoportjában.(148) Egy további vizsgálatban a „magas rizikójú”

A haplotípus asszociációját Crohn betegséggel megerősítették kóreai populációban.(149) Ezek az adatok arra utalnak, hogy a TNFSF15 gén variánsai az immunmediált kórképek kialakításához etnikum-specifikus módon járulnak hozzá.

A pikkelysömör előfordulását magasabbnak találták az IBD-s betegek között.(153, 154) Ennek a klinikai megfigyelésnek a hátterében több genetikai tényező is állhat. Sáfrány és munkatársai a közelmúltban számoltak be az IL-23 receptor gén SNP-inek colitis ulcerosával és psoriasissal való asszociációjáról magyar betegekben.(155) Az IL-12B-t ugyancsak mind a psoriasis mind az IBD esetén hajlamosító génnek találták.(86)

Összefoglalva, eredményeink és a korábbi vizsgálatok alapján a TNFSF15 gén variánsai hozzájárulhatnak a psoriasis patogeneziséhez. Az eredményeink másrészt ráirányítják a figyelmet arra is, hogy mennyire fontos a betegek tünetek szerinti stratifikálása. Végül, az eredményeink további bizonyítékot szolgáltatnak az immun szabályozásban részt vevő gének szerepéről, illetve az etnikai szempontok fontosságáról gyulladásos betegségekben.