A pikkelysömör immunpatogenezise

A pikkelysömör patogenezise komplex folyamat, melynek során genetikailag predisponált egyénekben különféle iniciáló hatásokra sejtek és citokinek dinamikus interakciójának eredményeként a bőr immun-homeosztázisa felbomlik.

2.5.1. A pikkelysömörös bőr immunhisztológiai jellegzetességei

A pikkelysömörös plakk mikroszkópos vizsgálata mind az epidermisben mind a dermis felső részében kifejezett, csaknem valamennyi sejttípust érintő rendellenességeket tár fel. A szövettani eltérések közül a legjellegzetesebb az epidermális keratinocyták hyperproliferációja és hyperkeratosisa következtében kialakuó epidermális megvastagodás (acanthosis), a T-sejtek és egyéb immunológiailag aktív T-sejtek infiltrációja, illetve a dermális erek megnyúlása, kanyargóssá válása.(97) Az alapi keratinocyták mitotikus aktivitása pikkelysömörben 50-szeresére fokozódik, ami azt eredményezi, hogy a hámsejtek a normális 28-30 nap helyett mindössze 3-5 nap alatt elérik a szaruréteget. A lerövidült érési idő kóros differenciálódással párosul, ami szövettanilag a stratum granulosum hiányaként, valamint parakeratosis (magot tartalmazó sejtek a szarurétegben) formájában jelentkezik. Az oedemás dermis megnyúlt papilláinak csúcsáig érő kapillárisok mérete és száma is nagyobb, ami részben dilatáció, részben újér-képződés következménye. Mind a dermisben, mind az epidermisben kevert jellegű, lymphocytákból, macrophagokból és neutrophilekből álló beszűrődés észlelhető.

Jellegzetesek az úgynevezett Munro-féle mikroabscessusok: neutrophil granulocyták gyülemei az epidermisben, a szaruréteg alatt.

A pikkelysömörös bőrben immunhisztológiai vizsgálattal számos protein fokozott vagy csökkent kifejeződése figyelhető meg. A keratinocyták által termelt fehérjék egy része a sejtek fokozott osztódási állapotában játszhat szerepet (pl. keratin 6 – keratin 16 heterodimer, hő sokk fehérjék), míg mások az antigén-felismerésben vagy a fehérvérsejtekkel való kapcsolat

biztosításában lehetnek fontosak (MHC II, ICAM-1). A pikkelysömörös dermis kanyargós ereinek falában az endothelsejtek fokozott ICAM-1, E-szelektin, érsejt adhéziós molekula (VCAM - vascular cell adhesion molecule)-1 és MHC II expressziója egyfelől jelzi a sejtek aktivált állapotát, másrészről biztosítja a fehérvérsejtek és más immunológiailag aktív sejtek kilépését az érpályából a bőrbe (98). A psoriasisos plakk gyulladásos sejtjeinek többsége kután leukocyta antigént (CLA - cutaneous leukocyte antigen) expresszáló, azaz a bőrbe kivándorolni képes CD3+ T-lymphocyta. A CD3+ populáción belül a CD4+ és CD8+ sejtek aránya átlagosan 1:2 (99). Míg a CD8+ lymphocyták csaknem kizárólag az epidermisben helyezkednek el, a CD4+ T-sejtek egyenletesen oszlanak el a dermisben és az epidermisben (100). A fehérvérsejtek többsége memória sejt, és aktivált állapotban van, amit kostimulátor molekulák (pl. CD2), adhéziós molekulák (pl. LFA [lymphocyte function-associated antigen/limfocita funkció asszociált antigén]-1), citokin receptorok (pl. IL-2 receptor) fokozott kifejeződése is jelez. A psoriasisos plakkban a T-sejtek mellett jelentős számú neutrophil granulocyta, hízósejt és aktivált dendritikus sejt is található.(101, 102)

2.5.2. A veleszületett immunrendszer szerepe a tünetek iniciációjában

Bár a psoriasisos bőrtünetek kialakulásának pontos mechanizmusa nem ismert, a kezdeti fázisban külső provokáló tényezőknek is nagy jelentősége van. A provokáló tényezők között fizikai trauma, fertőzések, és gyógyszerek is szerepelhetnek. Ezek a behatások feltehetően a veleszületett immunrendszer aktiválásán keresztül vezetnek a pikkelysömörös tünetek kialakulásához az arra fogékony egyénekben. Fizikai sérülés hatására például az LL37 nevű antimikrobiális peptid szabadul fel a keratinocitákból. Az LL37 a sérülések alkalmával ugyancsak felszabaduló saját vagy patogén eredetű DNS-sel komplexet képez, mely a plazmacitoid dendritikus sejteket (pDC) a Toll-like receptor (TLR)9-en keresztül aktiválja.(103, 104) Az aktivált pDC-k által termelt citokinek pedig a myeloid dendritikus sejtek közvetítésével már a T-sejt-mediált immunválasz irányába terelik az gyulladásos reakciót. A veleszületett immunrendszer aktiválódása során termelődő citokinek közül legfontosabb a TNFα és az IL-1α. Míg az IL-1α funkciója pikkelysömörben nem tisztázott, a TNFα egyértelműen a psoriasis patogenezisének egyik központi szereplője. A TNFα szintje emelkedett mind psoriasisos bőrben, mind az arthritis psoriaticás betegek synovialis folyadékában.(105) A TNFα hatásai szerteágazóak, és maga is képes számos más citokin (pl. IL-1, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, γ-interferon [IFN]) indukálására. A TNFα forrása psoriasisban pontosan nem ismert, de valószínűnek látszik, hogy számos sejt (keratinocyták, T-sejtek, neutrophilek, monociták, macrophágok, NK-T(természetes ölő T)-sejtek és a CD11c+ dendritikus sejtek) is termelhetik.

Az sem tisztázott, hogy mi vezet a kóros mértékű TNFα termeléshez, de ennek egyik lehetséges magyarázatául szolgálhat a TNFα gén promóter régiójának -238 pozíciójánál lévő polimorfizmus (106). Bár gyulladáskeltő hatásai alapján a TNFα-ról régóta feltételezték

részvételét a pikkelysömör kialakulásában, a hipotézis legmeggyőzőbb bizonyítékát a TNFα hatásait gátló gyógyszerek kiemelkedő antipsoriatikus hatékonysága szolgáltatta.

2.5.3. A T-sejtek szerepe a plakk fenntartásában

A pikkelysömört – bár kialakulásában számos tényező fontos szerepet játszik – elsődlegesen a T-sejtek és a keratinociták által közvetített betegségnek tekintjük. A T-sejtek központi jelentőségére utal a betegség szoros associációja a HLA-Cw6 alléllal, valamint a GWAS eredmények erős kapcsolata a Th17 útvonal citokinjeivel. Feltehető, hogy a provokáló faktorok által aktiválódott myeloid DC-k a nyirokcsomóba vándorolnak, citokineket bocsátanak ki, melyek aktiválják a T-sejteket. A T-sejtek jelentőségének egyik legfontosabb bizonyítéka a lymphocyta-specifikus cyclosporin antipsoriatikus hatásának felfedezése volt (107). A psoriasisos CD4+ T-sejtek elsősorban Th17 (pl. IL-17, IL-22) és Th1 citokineket (pl. IFNγ) termelnek, a Th2 citokinek (pl. IL-4, IL-10) expressziója jelentősen csökkent. Bár a T-sejtek fokozott aktiválódásának és proliferációjának oka nem ismert, T-sejt receptor variabilitási vizsgálatok alapján elképzelhető, hogy valódi antigén-specifikus aktivációról van szó. (108) Lehetséges psoriasis antigénként számos fehérje (pl. az úgynevezett stratum corneum antigén és humán papilloma vírus 5 antigén) szóba került, ezek patogenetikai szerepét azonban nem sikerült igazolni. Ugyanakkor a gyakran észlelt T-sejt poliklonalitást a bakteriális szuperantigének okozta aktiváció magyarázhatja. A pikkelysömörös T-sejtek kóros aktivációjának egy újabb lehetséges magyarázata a CD4+CD25+ szabályozó T-sejtek (Treg) hibás működése. (99) Az immunológiai válasz normális lecsengésének károsodása hozzájárulhat a psoriasisban észlelt kóros T-sejt aktiváció önfenntartóvá válásához. A közelmúltban írták le egy új immunsejt-típus, a limfoid vonalból származó, de antigén-specifikus receptorokat nem hordozó, IL-17 és IL-22 termelésére képes ILC (innate lymphoid cell/veleszületett limfoid sejt)3 sejtek szerepét a pikkelysömör patogenezisében.(109-111) 2.5.4. A hám barrier és a bőr funkcionális károsodásának jelentősége

Bár a fenti kísérletek a T-sejtek központi szerepét támasztják alá, kétségtelen, hogy azok csak megfelelő, „psoriasisra hajlamosító” környezetben képesek a tünetek kialakítására.

Pikkelysömörben az osztódási folyamatban részt vevő keratinocyta-őssejt populáció nagyobb, mint normál bőrben. (112) Bata-Csörgő és munkatársai igazolták, hogy a psoriasisos T-sejtekből felszabaduló Th1 citokinek megfelelő kombinációja fokozza a pikkelysömörös hámsejtek osztódását. (113) A tünetmentes psoriasisos bőr keratinocytái tehát „aktivált”

állapotban vannak, amiért a proliferáló hámsejtek fokozott extra domain A+ fibronektin termelése lehet felelős. (114) A keratinocyták ugyanakkor számos proinflammatorikus citokint és kemokint (IL-8, growth-regulated oncogene-α, S100A7/ A8/A9 proteinek) termelnek, melyek neutrophil granulocytákat, T-sejteket aktiválhatnak vagy irányíthatnak a bőrbe, így kialakul egy önfenntartó gyulladásos kör a pikkelysömörös bőrben. A közelmúltban több genetikai és

funkcionális vizsgálat igazolta, hogy a hám barrier funkciójának kialakításában részt vevő fehérjék közül az LCE család több tagja is szerepet játszik a psoriasis patogenezisében.(115, 116)

2.5.5. A pikkelysömör patogenezisének kompex modellje

Mindezen ismeretek alapján a pikkelysömör patogenezisét jelenleg komplex folyamatnak tartjuk, melynek első lépése feltehetőleg a bőr veleszületett immunrendszerének túlméretezett lokális reakciója egy ismeretlen ingerrel szemben. A keratinocyták, granulocyták, NK-T-sejtek és dendritikus sejtek által elindított reakcióba később kapcsolódnak be a citokinek és kemokinek hatására odavándorló (főként Th17-es típusú) T-sejtek, melyek maguk is jelentős citokin (TNFα, IFNγ, IL-1α) -forrássá válnak. A psoriasisos hámsejtek fokozott proliferációval és kóros differenciálódással reagálnak a felszabaduló citokinekre, és kialakul a jellegzetes hyperkeratotikus pikkelysömörös plakk. A tünetek krónikussá válását az immunreakciók lecsengéséért felelős Treg sejtek nem megfelelő működése, vagy a kiváltó ok folyamatos jelenléte magyarázhatja.