A psoriasis kezelésében alkalmazott szisztémás készítmények

Az acitretin (Neotigason) orálisan alkalmazható retinoid, az etretinate nevű prodrug aktív metabolitja. A retinoidok antipsoriatikus hatásukat elsősorban az epithelsejtek proliferációjának, differenciálódásának és a keratinizációjának befolyásolása, másodsorban az immunválasz, illetve a gyulladásos folyamatok (pl. az arachidonsav kaszkád) szabályozása révén fejtik ki. Monoterápiaként az acitretin elsősorban generalizált pustulosus psoriasisban jó hatásfokú, krónikus plakk típusú illetve guttált pikkelysömörben inkább fenntartó kezelésként vagy kombinációs terápia részeként használjuk. Generalizált pustulosus psoriasisban a pustulosus tünetek 25-50 mg napi dózis mellett már 10 nap alatt eltűnnek, ezt követően

megkísérelhető a dózis mérséklése. Plakk típusú tünetek esetén általában 25 mg napi dózis mellett a psoriasisos pikkelyek néhány nap alatt elvékonyodnak. A fototerápia hatékonyságát az acitretin együttes alkalmazása drámaian fokozza, a retinoid kezelést ilyenkor a fototerápia előtt 2 héttel vagy azzal egyidőben indítjuk. A retinoid kezelés leggyakoribb mellékhatásai:

cheilitis, hámlás, alopecia, bőrszárazság, rhinitis, köröm dystrophia, orrvérzés, dermatitis és szemszárazság. A mellékhatások reverzibilisek, és általában a dózis csökkentésével, illetve a bőr és a nyálkahártyák nedvesen tartásával jól kontrollálhatóak. Az acitrecin teratogén hatású, ezért alkalmazása tilos terhesek illetve olyan nőbetegek esetén, akik a kezelés befejezését követő 3 éven belül teherbe kívánnak esni, vagy nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszert a kezelés alatt és az azt követő 3 év során.

A metothrexat (MTX) a legrégebben alkalmazott szisztémás antipsoriatikum. Gátolja az RNS és DNS szintézishez szükséges timidilát és purin nukleotidok termelését, ami végső soron a sejtoszlás leállását eredményezi. Az MTX hatékonysága psoriasisban részben a hámsejtekre gyakorolt antiproliferatív hatással, részben a T-sejtek osztódására és aktiválódására kifejtett gátló effektussal magyarázható. Monoterápiában is kiválóan alkalmas a tünetmentesség elérésére és annak hosszú távú fenntartására, illetve jól használható a psoriasis komplikált formáiban, például arthritis psoriaticában vagy pustulosus psoriasisban is. A methotrexatot általában intermittálóan, heti egyszeri 10-20 mg (maximum 30 mg) dózisban alkalmazzuk. A terápia rövidtávon csontvelő depressziót, hányingert, nyálkahártya fekélyeket okozhat, míg a kezelés legfontosabb hosszú távú mellékhatása a májfibrózis, illetve az ennek talaján kialakuló hepatocelluláris karcinóma lehet.

A cyclosporin az egyik leghatékonyabb orális antipsoriatikum. Hatása a T-sejtek gátlásán alapul. A molekula nagy mérete miatt nem penetrál a hámon keresztül, ezért csak szisztémás formában alkalmazható. A cyclosporin az intracellulárisan elhelyezkedő calcineurin inhibitoraként a T-sejt aktivációhoz nélkülözhetetlen citokinek termelődését és felszabadulását gátolja. A T-sejtek gátlása révén a cyclosporin gyorsan és igen hatékonyan csökkenti a pikkelysömörös bőrtüneteket. Klinikai alkalmazására két megközelítés létezik: naponta alkalmazott 5 mg/tskg dózis, majd fokozatos csökkentés, vagy alacsonyabb, 2,5 mg/tskg körüli induló dózis, amit lépcsőzetes emelés követ a kívánt hatás eléréséig. A kezelés legfontosabb mellékhatásai a vesekárosodás és a vérnyomás emelkedés lehetnek.

A psoriasis immunológiájában központi szerepet játszó TNFα neutralizálásán alapul az etanercept (Enbrel), az infliximab (Remicade) és az adalimumab (Humira) hatása. Az etanercept a humán TNF-receptor két láncából és az emberi immunglobulin (Ig)G Fc doménjéből géntechnológiai úton előállított fúziós protein, míg az infliximab és az adalimumab monoklonális anti-TNFα immunglobulin. Az etanercept adagolása hetente 1x50 mg illetve 2x50 mg szubkután injekcióban, míg az infliximabé 2, 4, majd 8 hetente történik 5 mg/kg

infúzióban. Az adalimumabot kezdeti 80 mg-os telítő dózist követően 2 hetente 40 mg-os szubkután injekció formájában alkalmazzák. Az anti-TNF szerek rendkívül hatékonyan csökkentik a pikkelysömörös tüneteket. Tizenkét-tizennégy hetes kezelést követően a betegek 60-80%-nál tapasztalható a bőrtünetek legalább 75%-os javulása (122). Az anti-TNF szerek rendkívül effektívek arthritis psoriaticában, illetve a pikkelysömör komplikált (pl. pustulosus) formáiban is.

Az usztekinumab (Stelara) egy teljesen humán IL-12/IL-23 ellenes monoklonális antitest, ami a két citokin közös p40 nevű alegységéhez kapcsolódik, meggátolva azok receptorhoz kötődését.(123) A gyógyszer a T-sejtek Th17 irányba történő differenciálódását, illetve a Th17 sejtek működését egyaránt gátolja. Az usztekinumab rendkívül hatékonyan csökkenti a psoriasis bőrtüneteit, a kezelés hatására a klinikai vizsgálatokban a betegek mintegy háromnegyede elérte a PASI75 javulást.(124) Az usztekinumab továbbá fej-fej melletti összehasonlító vizsgálatban szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a psoriasis kezelésére, mint a TNF-gátló etanercept.(125) A szer klinikai alkalmazásában rendkívül előnyös a 12 hetente történő szubkután adagolása is.

Az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (European Medicines Agency) a közelmúltban psoriasis kezelésére törzskönyvezte az első IL-17A ellenes antitest hatóanyagú gyógyszereket, a szekukinumabot és az ixekizumabot. A szekukinumab teljes mértékben humán IgG1, az ixekizumab humanizált immunglobulin G4 (IgG4) típusú monoklonális antitestek. A szekukinumab és az ixekizumab szelektíven kötődik az IL-17A-hoz, és semlegesíti annak biológiai hatásait. A törzskönyvezést eredményező klinikai vizsgálatokban a 12. hétre PASI75 javulást elérő betegek aránya mindkét szer esetén elérte a 80%-ot.(126, 127) Fej-fej melletti összehasonlító vizsgálatokban az IL-17 gátlók hatékonyabbnak bizonyultak mind a TNF-inhibitor etanerceptnél, mind az IL-12/IL-23 gátló ustekinumabnál.(128, 129)

Az alefacept (Amevive), az LFA-3 és az IgG Fc részének géntechnológiai fúziójával előállított protein, volt a psoriasis kezelésére elfogadott első biológiai szer. Az alefacept az aktivált T-sejteken lévő CD2 molekulához kapcsolódva gátolja a T-sejtek aktivációját, illetve apoptosist indukálva eltávolítja a keringő memória T-sejteket (valószínűleg ez utóbbi magyarázza az alefacept elhúzódó klinikai hatékonyságát). Hatékonysága psoriasisban elmarad a TNF gátló szerektől. Jelenleg az alefacept az Európai Unióban nem törzskönyvezett a psoriasis kezelésére.

A T-sejt funkciókat gátló antipsoriatikus biológiai szer az efalizumab (Raptiva), egy LFA-1 ellenes monoklonális antitest. Hatása a T-sejtek bőrbe vándorlásában és aktiválódásában alapvető jelentőségű LFA-1 – ICAM-1 interakció gátlásán alapul. Az efalizumab hatékonyan csökkenti a psoriasisos bőrtüneteket: 12 hetes heti 1x1 mg/tskg kezelés után a betegek 22-39%-nál tapasztalták a tünetek kifejezett (legalább 75%-os) javulását (130, 131). Mivel az

efalizumab alkalmazása során súlyos mellékhatások jelentkezését észlelték (néhány esetben progresszív multifokális leukoencephalopathiát), a készítmény alkalmazását a gyógyszerészeti hatóságok felfüggesztették.