Majdnem minden gyógynövény gyógyászati célú alkalmazása a humán kipróbálással kezdődött, ami gyakran sok évszázados, nagy betegszámon történő népies használatot, a tradicionális orvoslásban való alkalmazást, majd a gyakorló orvos általi alkalmazást (tehát humán hatásossági és biztonságossági „vizsgálatot”) jelent. Ez alól csak az a kisszámú gyógynövény kivétel, amelyeket először kémiai, vagy farmakológiai módszerekkel vizsgáltak, és csak azután kezdtek a terápiában alkalmazni, főleg hatóanyagaik formájában (pl. Galanthus nivalis (hóvirág) – galantamin, Catharanthus roseus (rózsameténg) – vinblasztin, Taxus baccata (közönséges tiszafa) – taxol).
A tradicionális alkalmazásból a modern fitoterápiába bekerült növények gyógyszerré válásának története élesen szemben áll a szintetikus gyógyszermolekulák fejlesztésének általános sorrendjével, amely rendszerint a molekula szintézisével kezdődik (valamilyen előzetes elképzelés, feltételezés, vagy rokon szerkezetű anyagokon nyert farmakológiai adatok alapján). Ezt a kísérletes preklinikai farmakológiai (hatásmechanizmus, farma-kokinetika, toxikológiai) vizsgálatok követik, és csak a kedvező adatok birtokában indulhat meg az anyag többfázisú humán kipróbálása. A gyógyszerré válás folyamata jelenleg átlagosan 10–
15 évet vesz igénybe és rendkívül költséges, több százmillió euróba kerül. Az elmúlt évtizedek átlagadatai alapján mintegy 10 000 elkészített molekulából sikerül egyet piacképes gyógyszerré fejleszteni, a sikerhányados tehát nagyon szerény.
A hatásosság igazolásának lényegét a klinikai vizsgálatok jelentik. Ezek tervezésénél fontos pontosan meghatározni, milyen betegeken vizsgálják a hatásosságot: milyen betegségben szenvednek milyen neműek, hány évesek, milyen egyéb betegségeik vannak – hogy csak pár fontosabb dolgot említsünk. Ha ez elmarad, nehéz utólag megmondani, pontosan kinél is igazán hatásos a kezelés. Azért is fontos, hogy homogén és jól definiált legyen a vizsgálatba bevont betegek köre, mert a kezelési csoportokra osztásnál ez az egyik garancia arra, hogy az egyes csoportokba nagyjából hasonló betegek kerülnek.
Randomizálás
A klinikai vizsgálatokban a betegeket több csoportra osztják, hiszen a vizsgálat célja az, hogy egy kezelést összehasonlítsanak egy másikkal. Az összehasonlítás akkor megbízható, ha a különböző csoportokba nagyjából hasonló jellemzőjű betegek tartoznak. Annak érdekében, hogy a vizsgálat szervezői ne manipulálhassanak a betegek elosztásánál, randomizációt végeznek: véletlen módon sorolják be a betegeket a különböző csoportokba. Ha a
Szegedi Tudományegyetem Cím: 6720 Szeged, Dugonics tér 13.
www.u-szeged.hu www.szechenyi2020.hu
randomizáció elmarad, sokféle hibára és visszaélésre nyílhat lehetőség. Hogy csak egyet említsünk, ha egy csoportba nagyon beteg emberek kerülnek, körükben nagy lehet a halálozás a másik csoporthoz képest, így a kezelés kevésbé hatásosnak tűnhet. A modern vizsgálatokat ezért (ha lehetséges) mindig randomizációval végzik.
Kontrollok
Egy gyógyszer hatásosságát összehasonlíthatják egy másik, már ismert hatású gyógyszerrel – ezek az aktív kontrollos vizsgálatok. Ha egy új gyógyszer jobb, mint egy már forgalomban lévő, az kétségkívül előrelépés. Van olyan vizsgálat is, amelyben ugyanolyan kinézetű, de hatóanyagot nem tartalmazó készítményhez hasonlítják a szert, ezek a placebokontrollos vizsgálatok. Ilyenkor nem a semmihez hasonlítanak, hiszen a placebokezelésnek is van némi hatása ahhoz képest, mintha semmit nem kapna a beteg. Ennek oka, mechanizmusa nem teljesen feltárt, az azonban biztos, hogy a placebokezelés is képes némi gyógyhatást előidézni, igaz, egy valódi gyógyszernek ennél hatásosabbnak kell lennie.
Olyan is előfordul, hogy egy vizsgálatban az egyik csoport placebót, a másik rendes kezelést kap egy ideig, majd félidőben „cserélnek”. Ezek a keresztezett vizsgálatok, amelyek előnye, hogy a placebohatást és a gyógyszer hatását mindkét csoporton megfigyelhetik.
Maszkolás
Ha a beteg és az orvos tudja, milyen kezelést alkalmaznak, azaz a vizsgálat nyílt, az eredmények torzulhatnak. Ennek oka lehet például, hogy ha a beteg tudja, hogy csak placebót (hatóanyag nélküli) készítményt kap, a gyógyulásba vetett hit híján a placebohatás jóval mérsékeltebb.
Vagy ellenkezőleg, ha az orvos tudja, hogy egy olyan beteget figyel meg, aki forradalmian új szert kap, öntudatlanul is pozitívabbnak értékeli a javulást. Ezek kiküszöbölésére találták ki a vak vizsgálatokat. Egyszeres vak egy vizsgálat, ha a vizsgáló személyzet ismeri az alkalmazott kezelést, a beteg előtt azonban ez rejtve marad. Még ennél is megbízhatóbbak a kettős vak maszkolású vizsgálatok, amelyek során sem az orvos, sem a beteg nem tudja, milyen kezelésben részesül.
Még megbízhatóbb egy vizsgálat, ha multicentrikus. Az ilyen vizsgálatokat azonos vizsgálati terv szerint, de egynél több helyszínen, egynél több vizsgáló végzi. Ez azért jó, mert a helyi adottságokból, „szokásokból” adódó torzítások csökkenthetőek.
Szegedi Tudományegyetem Cím: 6720 Szeged, Dugonics tér 13.
www.u-szeged.hu www.szechenyi2020.hu
A fentiek alapján a hatásosság legerősebb bizonyítéka, ha multicentrikus, randomizált (véletlen besorolásos), kontrollos, kettős vak vizsgálatban egy szer egy etalonnak számító szernél hatásosabb (vagy legalább ugyanolyan hatású). Ehhez képest a nyílt vizsgálatok megbízhatósága, bizonyító ereje nagyon alacsony. Még kevésbé számítanak bizonyítéknak az esetleírások, amelyekben egy vagy néhány betegeken tett (spontán) megfigyeléseket írják le.
A klinikai vizsgálatok ereje ugyanis függ a betegszámtól: sok betegen sokkal megbízhatóban megítélhető a hatás, mint néhányon. Ugyanígy a vizsgálat időtartama is lényeges: egy hosszabb vizsgálat során nyert eredmények általában értékesebbek.
A gyógynövények esetében a korszerű gyógyszerré fejlesztés, a terápiás érték kielégítő bizonyítása egyéb nehézségekbe is ütközhet. Ezek egy részét – bizonytalan, változó minőségű kiindulási nyersanyag, nehezen standardizálható gyártási és minősítési technológia, ismeretlen, többkomponensű hatóanyag – már említettük. Ezekhez társul az, hogy a népies, vagy tradicionális orvoslásban kialakult felhasználás sokszor nehezen értelmezhető a mai farmakológiai fogalmak szerint (pl. vesére, gyomorra, vértisztítóként, frissítőként, erősítőként, női bajokra való alkalmazás). Egyes esetekben nehézséget jelenthet a tradicionális alkalmazási módozat (pl. az összezúzott drogot borogatásként használjuk, beleszúrjuk az állatok fülébe).
Gyakori tapasztalat, hogy a népies alkalmazásban sokfelé és régóta jó hatásúnak tartott gyógynövény farmakológiai vizsgálata nem igazolja a kedvező tapasztalatot. Ilyenkor nagyon nehéz eldönteni azt, hogy az alapmegfigyelés téves, vagy a kísérleti, bizonyítási módszer nem megfelelő. A bizonyítás sikertelenségének sokféle oka lehet: a hatóanyag bomlékony, nem oldódik a kísérleti közegben, koncentrációja alacsony, az alkalmazott dózis nem megfelelő, a kísérleti modell nem alkalmas a hatás igazolására. Több gyógynövény esetében a kezdeti si-kertelenség ellenére sikerült újabb alapkoncepció és kísérleti technika segítségével igazolni a kedvező terápiás értéket (pl. Prunus africana), sok drog esetében azonban ez még a mai napig várat magára.
Az utóbbi évtizedek tapasztalatai alapján tudjuk azt, hogy a régóta tartó népies, vagy orvosi alkalmazás sem jelent teljes gyógyszerbiztonságot. Több, évszázadok óta alkalmazott gyógynövényről bebizonyosodott, hogy tartós fogyasztásuk súlyos szervi vagy genetikai károsodást okozhat. Ezek alkalmazását Európában betiltották (pl. Piper methysticum), vagy jelentősen, csak bizonyos alkalmazási módokra korlátozták (pl. a Symphytum officinale csak külsőleg és bizonyos megkötésekkel alkalmazható).
A fentiekből érthető, hogy a tapasztalati alapon alkalmazott gyógynövények korszerű, bizonyítottan hatásos és biztonságos gyógyszerré fejlesztése lényegében véve ugyanolyan fázisokon keresztül halad előre, mint minden más gyógyszeré, de az egyes fázisok sorrendje
Szegedi Tudományegyetem Cím: 6720 Szeged, Dugonics tér 13.
www.u-szeged.hu www.szechenyi2020.hu
és relatív jelentősége nem teljesen azonos. Bár nagyon fontos ebben a kiindulási alap, a kedvező, évszázados humán tapasztalat, ez önmagában nem mentesít a korszerű eszközökkel való ellenőrzéstől, bizonyítástól. Több évtizedes tapasztalat szerint ennek a folyamatnak a kockázata kisebb, mint egy teljesen új, szintetikus vagy természetes molekula gyógyszerré fejlesztéséé, de szintén költséges, és szintén hosszú időt vehet igénybe. Szemben a tiszta, egységes molekulákkal, a gyógynövények esetén a folyamat kritikus pontjait a megfelelő farmakológiai értelmezés, a hatásosság és ártalmatlanság humán bizonyítása jelenti.
Tekintettel a már rendelkezésre álló humán tapasztalati anyagra, az ártalmatlanság igazolása viszonylag egyszerűbb (de nem engedhető el), ugyanakkor a hatásosság és a hatóanyagok tudományos igényű bizonyítása hosszú és költséges lehet.
Adekvát kísérleti és klinikai ellenőrzési rendszerekben a gyógynövények hatása, hatásossága és relatív ártalmatlansága ugyanolyan pontossággal igazolható és reprodukálható, mint bámely gyógyszeré. Az is kiderült, hogy mind farmakológiai, mind klinikai értelemben a szakszerűen előállított növényi koncentrátumok hatásossága nem marad el az azonos terápiás célra alkalmazott más (referencia) gyógyszereké mögött, az esetek többségében a kockázatok (toxicitás, mellékhatásprofil, interakciók gyakorisága és intenzitása) kedvezőbbek a referen-ciaként alkalmazott tiszta (szintetikus vagy természetes) hatóanyagokat tartalmazó szereknél.
Ugyanakkor azt is hangsúlyoznunk kell, hogy az a tézis is téves, miszerint minden gyógynövény a priori ártalmatlan. Tudjuk, hogy a legtoxikusabb anyagok, a legerősebb mérgek jelentős része természet-eredetű és a természetben nagyon sok mérgező alacsonyabbrendű vagy fejlettebb élőlény él, amelyek között sok növényt találunk. Ezek egy része fontos gyógynövény volt, vagy még ma is az, amelyeket az emberek is fogyasztottak, fogyasztanak, gyógyítási célra is alkalmaznak, mérgező hatásuk tudatában vagy a nélkül. Azt is megállapíthatjuk, hogy az elmúlt időszak célzott vizsgálatai sok ártalmas mellékhatásra fényt derítettek, ezeket ma már a gyógynövény-feldolgozásban és -alkalmazásban kötelező jelleggel figyelembe veszik. Ennek ellenére ma is történnek visszaélések, amelyek egy része az elmúlt időszakban is komolyabb számú és súlyosságú ártalmakhoz vezetett, amelyek nagy médiavisszhangot kaptak. Ez ered-ményezi azt a laikus, szakmailag megalapozatlan nézetet, miszerint a gyógynövények általá-ban ártalmasak. Ez ugyanolyan tévhit, mint az, hogy a gyógynövények minden esetben hasznosak.
Természetes dolog, hogy a készítményekben koncentráltabb formában forgalomba kerülő gyógynövények széleskörű alkalmazása során ritkán olyan mellékhatásokat, vagy egyidejűleg fogyasztott más gyógyszerekkel fellépő interakciókat is észlelnek, amelyekre korábban nem derült fény (pl. Hypericum perforatum). A gyógynövény-alapú gyógyszerek elvileg ebben a tekintetben sem különböznek a többi gyógyszertől, de az ilyen interakciók gyakorisága
Szegedi Tudományegyetem Cím: 6720 Szeged, Dugonics tér 13.
www.u-szeged.hu www.szechenyi2020.hu
viszonylag csekély, intenzitásuk csak ritkán okoz alkalmazási nehézségeket és jellemzően nem indokolja a kezelés felfüggesztését. A súlyos mellékhatásokat okozó vagy nem biztonságos gyógynövények terápiás alkalmazását a hatóságok korlátozzák vagy tiltják.
Tudományos indíttatású és ipari célú vizsgálatok több gyógynövény esetében igazolták azt is, hogy nem általános érvényű az a sokszor hangoztatott sematikus állítás, miszerint maga a gyógynövény/drog minden esetben előnyösebb a tisztított készítményeknél és a tiszta hatóanyagoknál, mert a drogban jelenlévő sokféle „hatóanyag” mindig kedvező interakcióban hat, egymás hatását előnyösen befolyásolja. Néhány konkrét gyógynövény esetében ez valóban igazolható volt (pl. Salix sp.), de a tartalomanyagok kedvezőtlen interakcióira is vannak példák (pl. Catharanthus roseus, Rauwolfia serpentina, Claviceps purpurea, Digitalis sp.). Utóbbi esetekben mindig a tiszta, kémiailag egységes hatóanyag bizonyult a terápiában előnyösebbnek (specifikusabb, egységesebb hatásprofil) és a mellékhatások szempontjából biztonságosabbnak.
A terápiás hatás reprodukálhatósága tekintetében a gyógynövény-alapú készítmények leginkább a biológiai eredetű egyéb gyógyszerekkel (enzim- és más fehérjekészítmények) mutatnak sok hasonlóságot. Ismeretes, hogy ezek a készítmények (pl. sztreptokináz-készítmények) sem standardizálhatók ugyanolyan precizitással és ugyanolyan analitikai és technológiai eszközökkel, mint a kis móltömegű gyógyszer-hatóanyagokat tartalmazó készítmények.